Novothirteen (Catridecacog): sicurezza e modo d’azione
Novothirteen (Catridecacog) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Profilassi a lungo termine delle emoragie in pazienti con deficit congenito della subunità A del fattore
XIII. Trattamento di episodi emorragici intercorrenti durante la profilassi regolare. NovoThirteen può essere usato in pazienti di tutte le età.
Novothirteen: come funziona?
Ma come funziona Novothirteen? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Novothirteen
Categoria farmacoterapeutica: Antiemorragici, fattore della coagulazione del sangue, codice ATC: B02BD11.
Meccanismo d’azione
Nel plasma, il fattore XIII circola come eterotetramero [A2B2] composto da 2 subunità A del fattore XIII e 2 subunità B del fattore XIII, tenute insieme da forti interazioni non covalenti. La subunità B del fattore XIII agisce come molecola di trasporto per la subunità A del fattore XIII nel circolo sanguigno ed è presente in eccesso nel plasma. Quando la subunità A del fattore XIII è legata alla subunità B del fattore XIII [A2B2], l’emivita della subunità A del fattore XIII [A2] è prolungata. Il fattore XIII è un proenzima (pro-transglutaminasi) che viene attivato dalla trombina in presenza di Ca2+. L’attività enzimatica risiede nella subunità A del fattore XIII. Dopo l’attivazione, la subunità A del fattore XIII si dissocia dalla subunità B del fattore XIII, esponendo quindi il sito attivo della subunità A del fattore XIII. La transglutaminasi attiva reticola la fibrina e le altre proteine determinando una maggiore forza e resistenza meccanica alla fibrinolisi del coagulo di fibrina e contribuisce ad aumentare l’adesione delle piastrine e del coagulo al tessuto lesionato.
NovoThirteen è un ricombinante del fattore XIII subunità A prodotto in cellule di lievito (Saccharomyces cerevisiae) da tecnologia di DNA ricombinante. E’ strutturalmente identico alla subunità A [A2] del fattore XIII umano. NovoThirteen (subunità A) si lega alla subunità B libera del fattore XIII umano formando un eterotetramero [rA2B2] con un’emivita simile alla molecola endogena [A2B2].
Effetti farmacodinamici
Attualmente non sono presenti marker in grado di valutare quantitativamente la farmacodinamica in vivo del fattore XIII. I risultati dei test standard di coagulazione sono normali così come la qualità del coagulo interessato. Un test di solubilità del coagulo viene ampiamente utilizzato come indicatore del deficit del fattore XIII, ma si tratta di un test qualitativo e, quando viene eseguito correttamente, è positivo solo se l’attività del fattore XIII nel campione è prossima allo zero.
NovoThirteen ha mostrato le stesse proprietà farmacologiche nel plasma del fattore XIII endogeno. Efficacia clinica e sicurezza
Uno studio cardine prospettico in aperto a braccio singolo di fase 3 (F13CD-1725) condotto su 41 pazienti affetti da deficit della subunità A del fattore XIII è stato realizzato per analizzare l’efficacia emostatica del fattore XIII ricombinante nei pazienti con deficit congenito del fattore XIII in termini di tasso di episodi emorragici che richiedono il trattamento con un prodotto contenente il fattore XIII.
Lo schema della dose usato è stato di 35 UI/kg/mese (ogni 28 giorni ± 2 giorni).
Cinque episodi emorragici con esigenza di trattamento con un prodotto contenente il fattore XIII sono stati osservati in quattro pazienti durante il trattamento con rFXIII nello studio.
Il tasso medio determinato di emorragie che richiedono trattamento è 0,138 per anno-persona. Nell’analisi dell’endpoint primario relativa al periodo di riferimento, il tasso corretto per età (numero per anno-persona) delle emorragie che richiedono trattamento durante il periodo di trattamento con rFXIII era 0,048/anno (95% IC: 0,009 – 0,250; stima basata sul modello corrispondente all’età media della popolazione in studio di 26,4 anni per 41 pazienti).
Nello studio clinico F13CD-1725 estensione dello studio F13CD-3720, il tasso corretto per età delle emorragie che richiedono trattamento con un prodotto contenente il fattore FXIII è stato stimato di 0,021 emorragie per anno-persona [95% di IC:0,0062 – 0,073] (stima basata sul modello corrispondente all’età media della popolazione in studio di 31 anni).
I tassi grezzi di emorragie, non aggiustati per età, nei due studi clinici, F13CD-1725 e F13CD-3720, sono stati rispettivamente di 0,138 e 0,043, corrispondente ad un totale di 13 emorragie su 223 anni- persona e a un tasso aggregato di 0,058.
Per studiare la sicurezza a lungo termine di rFXIII è stato condotto uno studio di sicurezza post- autorizzativo NN1841-3868 della durata di 6 anni su 30 pazienti con deficit della subunità A del Fattore XIII. Non sono stati identificati problemi di sicurezza. Cinque episodi emorragici traumatici in quattro pazienti sono stati trattati con rFXIII durante la profilassi.
Il tasso medio di episodi emorragici che richiedono trattamento con FXIII è stato di 0,066 sanguinamenti per paziente all’anno (IC al 95%: 0,029 – 0,150).
Interventi chirurgici minori
Sei pazienti hanno avuto un totale di 9 interventi chirurgici minori durante lo studio di sicurezza post- autorizzativo NN1841-3868. Sette dei 9 casi di chirurgia minore si sono verificati 0-3 giorni dopo l’ultima dose profilattica di rFXIII e rFXIII è stato somministrato nel postoperatorio in 1 caso. Negli ultimi 2 dei 9 casi, l’ultima dose profilattica è stata somministrata 12-15 giorni prima dell’intervento chirurgico e una dose singola aggiuntiva di rFXIII rispettivamente di 23,2 UI/kg e 21,4 UI/kg è stata somministrata prima dell’intervento. In 8 dei 9 casi la risposta emostatica è stata segnalata come buona o eccellente. Il risultato non è stato riportato per l’ultimo caso.
Nello studio F13CD-3720, studio di estensione allo studio pivotale di fase 3 F13CD-1725, 12 interventi chirurgici minori sono stati eseguiti in 9 pazienti. Tutti gli interventi chirurgici hanno avuto luogo entro 1-21 giorni dall’ultima dose profilattica di rFXIII. Non sono state somministrate dosi aggiuntive. Il risultato in tutti e 12 i casi è stato favorevole.
Popolazione pediatrica
L’analisi dei dati dei pazienti in età pediatrica coinvolti negli studi clinici non ha evidenziato nessuna differenza nella risposta al trattamento secondo l’età.
Ventuno bambini di età compresa tra 6 e 18 anni e sei bambini di età inferiore a 6 anni sono stati trattati con NovoThirteen per un totale di 986 esposizioni.
Bambini oltre i 6 anni sono stati osservati nello studio di fase 3 (F13CD-1725) e l’estensione dello studio (F13CD-3720) per valutare la sicurezza della terapia sostitutiva mensile di NovoThirteen.
6 pazienti al di sotto di 6 anni sono stati osservati in uno studio di fase 3b di farmacocinetica a dose singola (F13CD-3760) e successivamente sono stati inclusi nello studio di follow-up a lungo termine (F13CD-3835) per valutare la sicurezza e l‘efficacia della terapia sostitutiva mensile di NovoThirteen. Nessun episodio di sanguinamento che ha richiesto un trattamento è stato rilevato nei pazienti al di sotto dei 6 anni durante 17 anni di follow-up cumulativi, per un totale di 214 dosi.
La dose consigliata di 35 UI/kg ha mostrato essere idonea nel fornire copertura emostatica in questa giovane popolazione.
Nello studio di sicurezza post-autorizzativo NN1841-3868, sono stati arruolati 13 bambini di età inferiore a 18 anni. Nel complesso, non sono state osservate differenze nella risposta al trattamento o nel profilo di sicurezza nella popolazione pediatrica rispetto alla popolazione adulta.
Novothirteen: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Novothirteen, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Novothirteen
La farmacocinetica (PK) allo stato stazionario di NovoThirteen è stata valutata in pazienti con deficit congenito della subunità A del Fattore XIII dopo somministrazione di 35 UI/kg di NovoThirteen e.v. ogni 4 settimane. I parametri di PK si basano sull’attività del FXIII misurata dal dosaggio Berichrom. I parametri di PK sono riepilogati nella tabella seguente.
|
Parametri di PK allo stato stazionario Media geometrica (intervallo) |
Studio F13CD-3720 |
|---|---|
| Numero di soggetti | 23 |
| Età (anni) |
30,7 (7-58) |
| Genere | 5F+18M |
| Cmax (UI/ml) |
0,87 (0,57-1,24) |
| C28days (UI/ml) |
0,16 (0,03-0,32) |
| AUC0-inf (UI*h/ml) |
318,1 (223,1-515,1) |
| CL (ml/h/kg) |
0,15 (0,10-0,21) |
| Vss (ml/kg) |
70,8 (44,0-150,3) |
| t½ (giorni) |
13,7 (10,1-24,6) |
| MRT (h) |
478 (344-1028) |
Cmax: massima concentrazione plasmatica
C28days: concentrazione plasmatica 28 giorni dopo la somministrazione
AUC0-inf : area sotto la curva concentrazione-tempo dal tempo di somministrazione a infinito CL: clearance
Vss: volume apparente di distribuzione t½ : emivita di eliminazione terminale MRT: tempo medio di permanenza.
Popolazione pediatrica
La PK a dose singola di NovoThirteen è stata studiata in 6 bambini di età inferiore ai 6 anni con deficit congenito della subunità A del Fattore XIII dopo una singola dose e.v. di 35 UI/kg. I parametri di PK sono presentati nella tabella sottostante.
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Parametri di PK a dose singola Media geometrica (intervallo) |
Studio F13CD-3760 Pazienti pediatrici |
|---|
| Numero di soggetti | 6 |
|---|---|
| Età (anni) |
2,7 (1-4) |
| Genere | 3F+3M |
| Cmax (UI/ml) |
0,67 (0,49-0,91) |
| C30days (UI/ml) |
0,21 (0,05)# |
| AUC0-inf (UI*h/ml) |
355,1 (285,3-425,6) |
| CL (ml/h/kg) |
0,15 (0,13-0,17) |
| Vss (ml/kg) |
85,7 (49,3-143,0) |
| t½ (giorni) |
15,0 (9,8-24,8) |
| MRT (h) |
575 (383-871) |
# Media (DS)
Cmax: concentrazione plasmatica massima
C30days: concentrazione plasmatica 30 giorni dopo la somministrazione
AUC0-inf : area sotto la curva concentrazione-tempo dal tempo di somministrazione a infinito CL: clearance
Vss: volume apparente di distribuzione t½ : emivita di eliminazione terminale MRT: tempo medio di permanenza.
Novothirteen: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Novothirteen agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Novothirteen è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Novothirteen: dati sulla sicurezza
I dati non clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi di farmacologia di sicurezza e tossicità a dose ripetuta. Tutte le evidenze nel programma di sicurezza pre-clinico sono state associate agli effetti farmacologici eccessivi attesi (trombosi generale, necrosi ischemica e infine mortalità) di rFXIII e del fattore FXIII ricombinante attivato non proteoliticamente a livelli di dose superiori (>48 volte) alla massima dose clinica consigliata di 35 UI/kg.
Un potenziale effetto sinergico dovuto al trattamento combinato con rFXIII e rFVIIa in un modello avanzato cardiovascolare nella scimmia cynomolgus ha portato ad un’esagerata farmacologia (trombosi e morte) ad un dosaggio più basso rispetto alla somministrazione dei singoli composti.
Non sono stati condotti sugli animali studi di tossicità sulla riproduzione o sullo sviluppo. Non sono stati osservati effetti sugli organi riproduttivi negli studi di tossicità a dose ripetuta.
Il potenziale di genotossicità o cancerogenicità non è stato studiato poiché il fattore XIII ricombinante è una proteina endogena.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Novothirteen: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Novothirteen
Novothirteen: interazioni
Non sono disponibili dati clinici sull’interazione tra NovoThirteen e altri medicinali.
Sulla base dello studio pre-clinico (vedere paragrafo 5.3) si consiglia di non combinare NovoThirteen ed il fattore VII attivato ricombinante (rFVIIa).
Novothirteen: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Novothirteen: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
NovoThirteen non altera la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco