Nplate (Romiplostim): sicurezza e modo d’azione
Nplate (Romiplostim) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Nplate è indicato in pazienti adulti affetti da porpora trombocitopenica autoimmune (idiopatica) (PTI) cronica che sono refrattari ad altri trattamenti (ad es. corticosteroidi, immunoglobuline) (vedere paragrafì 4.2 e 5.1).
Nplate: come funziona?
Ma come funziona Nplate? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Nplate
Categoria farmacoterapeutica: antiemorragici, altri sistemi emostatici Codice ATC: B02BX04 Meccanismo d’azione
Romiplostim è una proteina di fusione Fc-peptide (peptibody) che agisce come segnale ed attiva la via trascrizionale intracellulare attraverso il recettore per la TPO, conosciuto anche come cMpl, aumentando la produzione di piastrine. La molecola del peptibody comprende un dominio Fc dell’immunoglobulina umana IgG1, con ciascuna subunità a catena singola legata in modo covalente al C-terminale con una catena peptidica contenente 2 domini di legame per il recettore della TPO.
Romiplostim non ha sequenze aminoacidiche omologhe con quelle della TPO endogena. Negli studi pre-clinici e clinici gli anticorpi anti-romiplostim non hanno reagito in modo crociato con la TPO endogena.
Efficacia e sicurezza clinica
La sicurezza e l’efficacia di romiplostim sono state valutate sino a 3 anni di trattamento continuativo. Negli studi clinici, il trattamento con romiplostim ha prodotto un aumento della conta piastrinica dose-dipendente. Il tempo per raggiungere l’effetto massimo sulla conta piastrinica è stato di circa 10-14 giorni, indipendentemente dalla dose. Dopo una singola dose sottocutanea di 1-10 mcg/kg di
romiplostim in pazienti con PTI, il picco della conta piastrinica è stato da 1,3 a 14,9 volte superiore al valore basale della conta piastrinica nell’arco di 2-3 settimane, con una risposta variabile fra i pazienti. Le conte piastriniche dei pazienti con PTI che hanno ricevuto 6 dosi settimanali di 1 o 3 mcg/kg di romiplostim sono risultate nel range di 50-450 x 109/L per la maggior parte dei pazienti. Dei
271 pazienti che hanno ricevuto romiplostim negli studi clinici sulla PTI, 55 (20%) avevano un’età pari o superiore a 65 anni e 27 (10%) avevano 75 anni o più. Negli studi controllati verso placebo non sono state osservate differenze tra pazienti anziani e giovani in termini di efficacia e tollerabilità globali.
Risultati degli studi pivotal controllati verso placebo
La sicurezza e l’efficacia del romiplostim sono state valutate in due studi controllati verso placebo, in doppio cieco, in pazienti adulti con PTI che avevano completato almeno un trattamento prima di iniziare lo studio e che erano rappresentativi dell’intero spettro di tale casistica con PTI.
Lo studio S1 (212) ha valutato pazienti non splenectomizzati che avevano avuto una risposta inadeguata o erano intolleranti a terapie precedenti. La diagnosi di PTI era stata posta circa 2 anni prima dell’ingresso nello studio. I pazienti avevano ricevuto una mediana di 3 trattamenti (range da
1 a 7) per la PTI prima di entrare nello studio. I trattamenti precedenti comprendevano corticosteroidi (90% di tutti i pazienti), immunoglobuline (76%), rituximab (29%), terapie citotossiche (21%), danazolo (11%) ed azatioprina (5%). All’ingresso nello studio i pazienti avevano una conta piastrinica mediana di 19 x 109/L.
Lo studio S2 (105) ha valutato pazienti splenectomizzati che continuavano a presentare trombocitopenia. In questi pazienti la diagnosi di PTI era stata posta circa 8 anni prima dell’ingresso nello studio. Oltre alla splenectomia, i pazienti avevano una mediana di 6 trattamenti (range da 3 a 10) per la PTI prima di entrare nello studio. I trattamenti precedenti hanno compreso corticosteroidi
(98% di tutti i pazienti), immunoglobuline (97%), rituximab (71%), danazolo (37%), terapie citotossiche (68%) e azatioprina (24%). I pazienti presentavano una conta piastrinica mediana di 14 x 109/L all’inizio dello studio.
Entrambi gli studi avevano un disegno simile. I pazienti (? 18 anni) sono stati randomizzati in blocchi con rapporto 2:1 e sono stati trattati con una dose iniziale di 1 mcg/kg di romiplostim oppure con placebo. I pazienti hanno ricevuto una singola iniezione sottocutanea alla settimana per 24 settimane. Le dosi sono state aggiustate in modo da mantenere conte piastriniche comprese fra 50 e 200 x 109/L. In entrambi gli studi l’efficacia è stata determinata sulla base della percentuale di pazienti che hanno raggiunto una risposta piastrinica duratura. La dose settimanale mediana è stata di 3 mcg/kg nei pazienti splenectomizzati e di 2 mcg/kg in quelli non splenectomizzati.
In entrambi gli studi, la percentuale di pazienti trattati con romiplostim che ha raggiunto una risposta piastrinica duratura è stata significativamente più elevata di quella rilevata nei pazienti trattati con placebo. Negli studi controllati verso placebo, dopo le prime 4 settimane di studio, romiplostim ha mantenuto conte piastriniche ? 50 x 109/L nel 50% sino al 70% dei pazienti, nell’arco dei 6 mesi di trattamento. Nel gruppo placebo, dallo 0% al 7% dei pazienti ha raggiunto una risposta piastrinica nel corso dei 6 mesi di trattamento. Nella tabella sottostante sono riassunti i principali obiettivi di efficacia.
Sintesi dei principali risultati di efficacia degli studi controllati verso placebo
|
Studio 1 pazienti non splenectomizzati |
Studio 2 pazienti splenectomizzati | Studi 1 e 2 combinati | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| romiplostim (n = 41) | Placebo (n = 21) | romiplostim (n = 42) | Placebo (n = 21) | romiplostim (n = 83) | Placebo (n = 42) | |
|
N. (%) di pazienti con risposta piastrinica duraturaa |
25 (61%) | 1 (5%) | 16 (38%) | 0 (0%) | 41 (50%) | 1 (2%) |
| (IC al 95%) | (45%- 76%) | (0%- 24%) | (24%- 54%) | (0%- 16%) | (38%- 61%) | (0%- 13%) |
| Valore di p | < 0,0001 | 0,0013 | < 0,0001 | |||
|
N. (%) di pazienti con risposta piastrinica completab |
36 (88%) | 3 (14%) | 33 (79%) | 0 (0%) | 69 (83%) | 3 (7%) |
| (IC al 95%) | (74%- 96%) | (3%- 36%) | (63%- 90%) | (0%- 16%) | (73%- 91%) | (2%- 20%) |
| Valore di p | < 0,0001 | < 0,0001 | < 0,0001 | |||
|
N. medio di settimane con risposta piastrinicac |
15 | 1 | 12 | 0 | 14 | 1 |
| (DS) | 3,5 | 7,5 | 7,9 | 0,5 | 7,8 | 2,5 |
| Valore di p | < 0,0001 | < 0,0001 | < 0,0001 | |||
|
N. (%) di pazienti con necessità di terapie di salvataggiod |
8(20%) | 13 (62%) | 11 (26%) | 12 (57%) | 19 (23%) | 25 (60%) |
| (IC al 95%) | (9%- 35%) | (38%- 82%) | (14%- 42%) | (34%- 78%) | (14%- 33%) | (43%- 74%) |
| Valore di p | 0,001 | 0,0175 | < 0,0001 | |||
|
N. (%) di pazienti con risposta piastrinica duratura con dose stabilee |
21 (51%) | 0 (0%) | 13 (31%) | 0 (0%) | 34 (41%) | 0 (0%) |
| (IC al 95%) | (35%- 67%) | (0%- 16%) | (18%- 47%) | (0%- 16%) | (30%- 52%) | (0%- 8%) |
| Valore di p | 0,0001 | 0,0046 | < 0,0001 | |||
a Una risposta piastrinica duratura è stata definita come conta piastrinica settimanale ? 50 x 109/L per almeno
6 volte durante le settimane di studio 18-25, in assenza di terapia di salvataggio in qualsiasi momento durante il periodo di trattamento.
b Una risposta piastrinica completa è definita come il raggiungimento di una risposta piastrinica duratura o transitoria. Una risposta piastrinica transitoria è stata definita come conta piastrinica settimanale ? 50 x 109/L per almeno 4 settimane durante le settimane di studio 2-25, ma senza una risposta piastrinica duratura. I pazienti potrebbero non avere una risposta settimanale durante le 8 settimane successive alla somministrazione di una terapia di salvataggio.
c Il numero di settimane con risposta piastrinica è definito come il numero di settimane con conte piastriniche
? 50 x 109/L durante le settimane di studio 2-25. I pazienti potrebbero non avere una risposta settimanale nelle 8 settimane successive alla somministrazione di una terapia di salvataggio.
d Per terapie di salvataggio si intende qualsiasi terapia somministrata per aumentare la conta piastrinica. I pazienti che hanno richiesto terapie di salvataggio non sono stati considerati per la risposta piastrinica duratura. Le terapie di salvataggio consentite nello studio sono state: IVIG (immunoglobulina endovenosa), trasfusioni di piastrine, immunoglobulina anti-D e corticosteroidi.
e Una dose stabile è stata definita come una dose mantenuta entro il range di ± 1 mcg/kg nel corso delle ultime 8 settimane di trattamento.
Risultati degli studi rispetto allo standard of care (SOC) in pazienti non splenectomizzati
Lo studio S3 (131) aperto randomizzato di 52 settimane in soggetti che ricevevano romiplostim o il trattamento standard of care (SOC), ha valutato pazienti non-splenectomizzati con PTI e conta piastrinica < 50 x 109/L. Romiplostim è stato somministrato a 157 soggetti mediante iniezione sottocutanea (s.c.) una volta alla settimana con una dose iniziale di 3 mcg/kg e aggiustata durante lo studio entro un range di 1-10 mcg/kg, al fine di mantenere la conta piastrinica tra 50 e 200 x 109/L;
77 soggetti hanno ricevuto il trattamento SOC secondo la pratica istituzionale standard o le linee guida terapeutiche.
Nella popolazione globale il tasso di splenectomia era 8,9% (14 su 157 soggetti) nel gruppo romiplostim rispetto al 36,4% (28 su 77 soggetti) nel gruppo SOC, con un odds ratio (romiplostim verso SOC) di 0,17 (IC al 95%: 0,08-0,35).
L’incidenza globale di fallimento del trattamento era 11,5% (18 su 157 soggetti) nel gruppo romiplostim rispetto a 29,9% (23 su 77 soggetti) nel gruppo SOC, con un odds ratio (romiplostim verso SOC) di 0,31% (IC al 95%: 0,15-0,61).
Dei 157 soggetti randomizzati nel gruppo romiplostim, 3 soggetti non hanno ricevuto romiplostim. Tra i 154 soggetti che hanno ricevuto romiplostim l’esposizione totale mediana era 52,0 settimane, con un range da 2 a 53 settimane. La dose settimanale più frequentemente utilizzata era tra 3-5 mcg/kg
(25°-75°percentile rispettivamente; mediana 3 mcg/kg).
Dei 77 soggetti randomizzati nel gruppo SOC, due soggetti non hanno ricevuto alcun trattamento SOC. Tra i 75 soggetti che hanno ricevuto almeno una dose di SOC, l’esposizione totale mediana al trattamento SOC era di 51 settimane, con un range da 0,4 a 52 settimane.
Riduzione delle terapie mediche concomitanti consentite per la PTI
Sia negli studi controllati verso placebo sia negli studi in doppio cieco, i pazienti già in trattamento per la PTI con regimi posologici costanti hanno potuto continuare la terapia medica per l’intera durata dello studio (corticosteroidi, danazolo e/o azatioprina). All’inizio dello studio, 21 pazienti non splenectomizzati e 18 pazienti splenectomizzati erano già in terapia per la PTI (principalmente corticosteroidi). Tutti i pazienti splenectomizzati (100%) che erano in trattamento con romiplostim hanno potuto ridurre la dose di più del 25% od interrompere le terapie mediche concomitanti per la PTI entro la fine del periodo di studio, rispetto al 17% dei pazienti trattati con placebo. Il 73% dei pazienti non splenectomizzati trattati con romiplostim ha potuto ridurre la dose di oltre il 25% o interrompere le concomitanti terapie mediche della PTI entro la fine dello studio, rispetto al 50% dei pazienti trattati con placebo (vedere paragrafo 4.5).
Sanguinamenti
In tutto il programma clinico sulla PTI, è stata osservata una correlazione inversa tra i sanguinamenti e le conte piastriniche. Tutti i sanguinamenti clinicamente significativi (? grado 3) si sono manifestati con conte piastriniche < 30 x 109/L. Tutti i sanguinamenti di grado ? 2 si sono manifestati con conte piastriniche < 50 x 109/L. Non sono state osservate differenze statisticamente significative nell’incidenza globale dei sanguinamenti fra i pazienti trattati con Nplate e i pazienti trattati con placebo.
Nei due studi controllati verso placebo, 9 pazienti hanno riportato un sanguinamento che è stato considerato grave (5 [6,0%] romiplostim, 4 [9,8%] placebo; Odds Ratio [romiplostim/placebo] = 0,59; IC al 95% = (0,15- 2,31)). Sanguinamenti di grado pari o superiore a 2 sono stati riportati dal 15% dei pazienti trattati con romiplostim e dal 34% dei pazienti trattati con placebo (Odds Ratio; [romiplostim/placebo] = 0,35; IC al 95% = (0,14- 0,85)).
Popolazione pediatrica
L’Agenzia Europea dei Medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Nplate in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento della trombocitopenia immune (porpora trombocitopenica idiopatica) (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).
Nplate: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Nplate, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Nplate
La farmacocinetica di romiplostim presenta una disponibilità target-mediata, presumibilmente mediata dai recettori della TPO presenti sulle piastrine e su altre cellule della linea trombopoietica quali i megacariociti.
Assorbimento
Dopo somministrazione sottocutanea di una dose di romiplostim da 3 a 15 mcg/kg, sono stati raggiunti livelli sierici massimi di romiplostim in pazienti con PTI dopo 7-50 ore (mediana: 14 ore). Le concentrazioni sieriche erano variabili fra i pazienti e non hanno mostrato una correlazione con la dose somministrata. Il livello sierico di romiplostim sembra essere correlato in modo inversamente proporzionale alla conta piastrinica.
Distribuzione
In soggetti sani, il volume di distribuzione di romiplostim dopo somministrazione endovenosa di romiplostim si è ridotto in modo non lineare da 122, 78,8 a 48,2 mL/kg per dosi endovenose rispettivamente di 0,3, 1,0 e 10 mcg/kg. Questa riduzione non lineare del volume di distribuzione è coerente con il legame target-mediato (megacariociti e piastrine) di romiplostim, che può essere saturato alle dosi più elevate applicate.
Eliminazione
L’emivita di eliminazione di romiplostim nei pazienti con PTI varia da 1 a 34 giorni (mediana: 3,5 giorni).
L’eliminazione sierica di romiplostim dipende in parte dal recettore della TPO sulle piastrine. In seguito alla somministrazione di una determinata dose, i pazienti con conta piastrinica elevata presentano concentrazioni sieriche basse e viceversa. In un altro studio clinico sulla PTI, dopo 6 dosi settimanali di romiplostim (3 mcg/kg) l’analisi delle concentrazioni sieriche non ha messo in luce alcun accumulo.
Popolazioni particolari
La farmacocinetica di romiplostim in pazienti con insufficienza renale ed epatica non è stata studiata. La farmacocinetica di romiplostim non sembra essere modificata in modo clinicamente significativo dall’età, dal peso e dal sesso.
Nplate: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Nplate agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Nplate è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Nplate: dati sulla sicurezza
Studi di tossicologia con dosi multiple di romiplostim sono stati condotti nel ratto per 4 settimane e nella scimmia sino a 6 mesi. In generale, gli effetti osservati durante questi studi erano correlati all’attività trombopoietica di romiplostim ed erano simili, indipendentemente dalla durata dello studio. Anche le reazioni a livello del sito di iniezione erano correlate alla somministrazione di romiplostim. Con tutti i livelli di dose testati nel ratto è stata osservata mielofibrosi nel midollo osseo. In questi
studi, la mielofibrosi non è stata più rilevata negli animali dopo un periodo di recupero post-trattamento di 4 settimane, il che ne attesta la reversibilità.
In studi tossicologici della durata di 1 mese, condotti nel ratto e nella scimmia, è stato rilevato un lieve decremento del numero degli eritrociti, dell’ematocrito e dell’emoglobina. Era anche presente un effetto stimolatorio sulla produzione di leucociti, dal momento che risultavano moderatamente aumentate nel sangue periferico le conte dei neutrofili, linfociti, monociti ed eosinofili. Nello studio cronico più lungo condotto nella scimmia, non è stato rilevato alcun effetto sulle linee eritrocitaria e leucocitaria quando romiplostim è stato somministrato per 6 mesi e la sua somministrazione è stata ridotta da 3 volte ad 1 volta alla settimana. Inoltre, negli studi clinici principali di fase 3, romiplostim non ha influito sulle linee eritrocitaria e leucocitaria rispetto ai soggetti trattati con placebo.
A causa della formazione di anticorpi neutralizzanti, gli effetti farmacodinamici di romiplostim nei ratti erano spesso diminuiti con il prolungarsi della durata del trattamento. Gli studi di tossicocinetica non hanno messo in luce alcuna interazione degli anticorpi con le concentrazioni misurate. Sebbene negli studi sull’animale siano state testate dosi elevate, a causa delle differenze tra le specie di laboratorio e l’uomo riguardo la sensibilità all’effetto farmacodinamico di romiplostim e l’effetto degli anticorpi neutralizzanti, i margini di sicurezza non possono essere stimati con precisione.
Carcinogenesi
Il potenziale carcinogeno di romiplostim non è stato valutato. Per questo motivo, il potenziale carcinogeno di romiplostim nell’uomo rimane sconosciuto.
Tossicità riproduttiva
In tutti gli studi sullo sviluppo si sono formati anticorpi neutralizzanti che potrebbero aver inibito gli effetti di romiplostim. Negli studi sullo sviluppo embriofetale, condotti nel topo e nel ratto, sono state osservate riduzioni del peso corporeo materno solo nel topo. Nel topo è stato osservato un aumento delle perdite post-impianto. In uno studio sullo sviluppo prenatale e post-natale nel ratto, è stato rilevato un aumento della durata di gestazione ed un lieve aumento dell’incidenza di mortalità perinatale. È noto che romiplostim attraversa la barriera placentare nel ratto e che può essere trasmesso dalla madre al feto in via di sviluppo, stimolando così la produzione fetale di piastrine. Nel ratto, romiplostim non ha mostrato effetti rilevabili sulla fertilità.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Nplate: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Nplate
Nplate: interazioni
Non sono stati effettuati studi di interazione. Le potenziali interazioni di romiplostim con medicinali assunti contemporaneamente, dovute a legame con le proteine plasmatiche, sono sconosciute.
I medicinali usati nel trattamento della PTI in associazione con romiplostim negli studi clinici comprendevano corticosteroidi, danazolo e/o azatioprina, immunoglobulina endovenosa (IVIG) e immunoglobulina anti-D. Quando romiplostim viene associato ad altri medicinali per il trattamento della PTI, si deve monitorare la conta piastrinica, al fine di evitare che i relativi valori superino il range raccomandato (vedere paragrafo 4.2).
L’uso di corticosteroidi, danazolo e azatioprina può essere ridotto o interrotto in caso di uso concomitante con romiplostim (vedere paragrafo 5.1). Le conte piastriniche devono essere monitorate quando gli altri trattamenti per la PTI sono ridotti o interrotti, al fine di evitare che i valori delle piastrine scendano al di sotto dei range raccomandati (vedere paragrafo 4.2).
Nplate: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Nplate: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Nplate altera moderatamente la capacità di guidare veicoli o o di usare macchinari. Negli studi clinici alcuni soggetti hanno avvertito capogiri transitori, da lievi a moderati.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco