Orencia 250 mg polvere per concentrato per soluzione per infusio (Abatacept): sicurezza e modo d’azione
Orencia 250 mg polvere per concentrato per soluzione per infusio (Abatacept) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Artrite reumatoide
ORENCIA, in associazione con metotrexato, è indicato per:
il trattamento dell’artrite reumatoide (AR) attiva da moderata a severa in pazienti adulti che hanno avuto una risposta insufficiente alla precedente terapia con uno o più farmaci antireumatici modificanti la malattia (DMARDs) incluso metotrexato (MTX) o un inibitore del Fattore di Necrosi Tumorale (TNF)-alfa.
il trattamento della malattia molto attiva e progressiva in pazienti adulti con artrite reumatoide non precedentemente trattati con metotrexato.
Sono stati riportati una inibizione della progressione del danno articolare ed un miglioramento della funzionalità fisica durante il trattamento in associazione con abatacept e metotrexato.
Artrite Psoriasica
ORENCIA, da solo o in combinazione con metotrexato (MTX), è indicato per il trattamento dell’artrite psoriasica attiva (PsA) in pazienti adulti che hanno avuto una risposta insufficiente alla precedente terapapia con DMARD incluso metotrexato, e per i quali non è richiesta una terapia sistemica addizionale per le lesioni cutanee psoriasiche.
Artrite idiopatica giovanile poliarticolare
ORENCIA in associazione con metotrexato è indicato per il trattamento dell’artrite idiopatica giovanile poliarticolare (juvenile idiopathic arthritis, JIA) da moderata a severa in pazienti pediatrici di età pari o superiore ai 6 anni che hanno avuto una risposta insufficiente agli altri DMARDs, incluso almeno un inibitore del TNF.
Orencia 250 mg polvere per concentrato per soluzione per infusio: come funziona?
Ma come funziona Orencia 250 mg polvere per concentrato per soluzione per infusio? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Orencia 250 mg polvere per concentrato per soluzione per infusio
Categoria farmacoterapeutica: immunosoppressore selettivo, codice ATC: L04AA24
Abatacept è una proteina di fusione costituita dal dominio extracellulare dell’antigene 4 associato al linfocita T citotossico umano (CTLA-4) legato alla porzione Fc modificata della immunoglobulina G1 umana (IgG1). Abatacept è prodotto attraverso la tecnologia del DNA ricombinante in cellule ovariche di criceto cinese.
Meccanismo d’azione
Abatacept modula selettivamente un segnale chiave di co-stimolazione necessario per la piena attivazione dei linfociti T che esprimono il CD28. La piena attivazione dei linfociti T richiede due segnali che vengono forniti dalle cellule presentanti l’antigene: il riconoscimento di un antigene specifico da parte di un recettore T cellulare (segnale 1) e un secondo segnale di co-stimolazione. Una delle maggiori vie di co-stimolazione coinvolge il legame delle molecole CD80 e CD86 sulla superficie delle cellule presentanti l’antigene al recettore CD28 sui linfociti T (segnale 2). Abatacept inibisce selettivamente questa via di co-stimolazione attraverso il legame specifico al CD80 ed al CD86. Studi indicano che le risposte dei linfociti T naive sono maggiormente influenzate da abatacept rispetto alle risposte dei linfociti T della memoria.
Studi in vitro e in modelli animali dimostrano che abatacept modula le risposte anticorpali linfocita T dipendenti e l’infiammazione. In vitro, abatacept attenua l’attivazione del linfocita T umano come misurato dalla diminuzione della proliferazione e dalla produzione di citochine. Abatacept riduce il TNF? antigene specifico, l’interferone-? e la produzione di interleuchina-2 da parte dei linfociti T.
Effetti farmacodinamici
Riduzioni dose dipendenti sono state osservate con abatacept per i livelli sierici del recettore solubile dell’interleuchina-2, un marker dell’attivazione del linfocita T; per l’interleuchina-6 sierica, un prodotto dei macrofagi sinoviali attivati e dei sinoviociti fibroblasto-simili nell’artrite reumatoide; per il fattore reumatoide, un autoanticorpo prodotto dalle plasmacellule; e per la proteina C reattiva, un reagente di fase acuta dell’infiammazione. Inoltre, i livelli sierici della metalloproteinasi-3 della matrice, che determina distruzione cartilaginea e rimodellamento tissutale, erano diminuiti. Sono state anche osservate riduzioni del TNF? nel siero.
Efficacia e sicurezza cliniche nell’artrite reumatoide dell’adulto
L’efficacia e la sicurezza di abatacept sono state valutate in studi clinici randomizzati, in doppio-cieco, controllati con placebo in pazienti adulti con artrite reumatoide attiva diagnosticata secondo i criteri dell’American College of Rheumathology (ACR). Gli Studi I, II, III, V e VI prevedevano pazienti con almeno 12 articolazioni dolorabili e 10 articolazioni tumefatte alla randomizzazione. Lo Studio IV non ha richiesto nessun numero specifico di articolazioni dolorabili o tumefatte.
Nello Studio I i pazienti sono stati randomizzati a ricevere abatacept 2 o 10 mg/kg o placebo per 12 mesi. Negli Studi II, III, IV e VI i pazienti sono stati randomizzati a ricevere una dose fissa
approssimativamente di 10 mg/kg di abatacept o placebo per 12 mesi (Studi II, IV e VI) o per 6 mesi (Studio III). La dose di abatacept era di 500 mg nei pazienti con peso corporeo inferiore a 60 kg, 750 mg per pazienti con un peso corporeo compreso tra 60 e 100 kg, e 1.000 mg per pazienti con un peso corporeo superiore a 100 kg. Nello Studio V i pazienti erano randomizzati per ricevere questa stessa dose fissa di abatacept oppure infliximab 3 mg/kg oppure placebo per 6 mesi. Lo Studio V è proseguito per altri 6 mesi soltanto con i gruppi in terapia con abatacept e infliximab.
Negli Studi I, II, III, IV, V, VI, SC-II e SC-III sono stati valutati rispettivamente 339, 638, 389, 1441, 431, 509, 646 e 351 pazienti adulti.
Risposta clinica
Risposta ACR
La percentuale di pazienti trattati con abatacept che ha ottenuto risposte ACR 20, 50 e 70 nello Studio II (pazienti con una risposta inadeguata al metotrexato), nello Studio III (pazienti con una risposta inadeguata ad inibitori del TNF) e nello Studio VI (pazienti mai trattati con metotrexato) è riportata nella Tabella 3.
Negli Studi II e III in pazienti trattati con abatacept è stato osservato un miglioramento statisticamente significativo della risposta ACR 20 rispetto al placebo dopo la somministrazione della prima dose (giorno 15), e questo miglioramento è rimasto significativo per la durata degli studi. Nello Studio VI, a 29 giorni è stato osservato un significativo miglioramento della risposta ACR 20 nei pazienti trattati con abatacept più metotrexato rispetto ai pazienti trattati con metotrexato più placebo, miglioramento sostenuto per tutta la durata dello studio. Nello Studio II, il 43% dei pazienti che non ha ottenuto una risposta ACR 20 a 6 mesi ha sviluppato una risposta ACR 20 a 12 mesi.
Tabella 3: Risposta Clinica negli Studi Controllati
| Percentuale di Pazienti | ||||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| Pazienti mai trattati con metotrexato | Risposta insufficiente a metotrexato | Risposta insufficiente ad inibitore del TNF | ||||
| Studio VI | Studio II | Studio III | ||||
| Risposta |
Abatacepta +MTX n = 256 |
Placebo +MTX n = 253 |
Abatacepta +MTX n = 424 |
Placebo +MTX n = 214 |
Abatacepta +DMARDsb n = 256 |
Placebo +DMARDsb n = 133 |
|
ACR 20 Giorno 15 Mese 3 Mese 6 Mese 12 |
24% 64%†† 75%† 76%‡ |
18% 53% 62% 62% |
23%* 62%*** 68%*** 73%*** |
14% 37% 40% 40% |
18%** 46%*** 50%*** NA d |
5% 18% 20% NAd |
| ACR 50 | ||||||
| Mese 3 | 40%‡ | 23% | 32%*** | 8% | 18%** | 6% |
| Mese 6 | 53%‡ | 38% | 40%*** | 17% | 20%*** | 4% |
| Mese 12 | 57%‡ | 42% | 48%*** | 18% | NAd | NAd |
| ACR 70 | ||||||
| Mese 3 | 19%‡ | 10% | 13%*** | 3% | 6%†† | 1% |
| Mese 6 | 32%† | 20% | 20%*** | 7% | 10%** | 2% |
| Mese 12 | 43%‡ | 27% | 29%*** | 6% | NAd | NAd |
| Risposta Clinica Maggiorec | 27%‡ | 12% | 14%*** | 2% | NAd | NAd |
| Remissionee | ||||||
| DAS28-CRP | ||||||
| Mese 6 | 28%‡ | 15% | NA | NA | NA | NA |
| Mese 12 | 41%‡ | 23% | NA | NA | NA | NA |
* p < 0,05, abatacept vs placebo.
** p < 0,01, abatacept vs placebo.
*** p < 0,001, abatacept vs placebo.
† p < 0,01, abatacept più MTX vs MTX più placebo
‡ p < 0,001, abatacept più MTX vs MTX più placebo
†† p < 0.05, abatacept più MTX vs. MTX più placebo
a Dose fissa approssimativamente 10 mg/kg (vedere paragrafo 4.2).
b DMARDs concomitanti includevano uno o più dei seguenti medicinali: metotrexato, clorochina/idrossiclorochina, sulfasalazina, leflunomide, azatioprina, sali d’oro e anakinra.
c Si definisce risposta clinica maggiore il raggiungimento di una risposta ACR 70 per un periodo continuativo di 6 mesi.
d Dopo 6 mesi, ai pazienti veniva data l’opportunità di entrare nella fase in aperto dello studio.
e La emissione DAS28-PCR è definita come punteggio DAS28-PCR < 2,6
Nelle fasi di estensione in aperto degli Studi I, II, III e VI sono state osservate risposte ACR 20, 50, e 70 durature e sostenute durante 7 anni, 5 anni, 5 anni e 2 anni di trattamento con abatacept, rispettivamente. Nello studio I, le risposte ACR sono state valutate a 7 anni in 43 pazienti con il 72% di risposte ACR 20, il 58% di risposte ACR 50 ed il 44% di risposte ACR 70. Nello studio II, le risposte ACR sono state valutate a 5 anni in 270 pazienti con l’84% di risposte ACR 20, il 61% di risposte ACR 50 ed il 40% di risposte ACR 70. Nello studio III, le risposte ACR sono state valutate a 5 anni in 91 pazienti con il 74% di risposte ACR 20, il 51% di risposte ACR 50 ed il 23% di risposte ACR 70. Nello studio VI, le risposte ACR sono state valutate a 2 anni in 232 pazienti con l’85% di risposte ACR 20, il 74% di risposte ACR 50 ed il 54% di risposte ACR 70.
Miglioramenti maggiori sono stati osservati con abatacept rispetto al placebo in altre misurazioni di attività di malattia dell’artrite reumatoide non incluse nei criteri di risposta ACR, come per esempio la rigidità mattutina.
Risposta DAS28
L’attività di malattia è stata anche valutata usando il Disease Activity Score 28. Negli Studi II, III, V e VI vi è stato un significativo miglioramento del DAS rispetto al placebo o al farmaco di riferimento.
Nello studio VI, che includeva soltanto adulti, una percentuale significativamente superiore di pazienti ha raggiunto la remissione DAS28 (PCR) (punteggio < 2,6) nel gruppo abatacept più metotrexato (41%) rispetto al gruppo metotrexato più placebo (23%) al primo anno. Nel gruppo abatacept la risposta a 1 anno è stata mantenuta a 2 anni.
Nel sotto-studio dello studio VI, i pazienti che avevano raggiunto la remissione (DAS 28-VES < 2,6) a 2 anni e dopo almeno un anno di trattamento con abatacept nello Studio VI erano idonei ad entrare in un sotto-studio. Nel sotto-studio 108 soggetti sono stati randomizzati 1:1 in doppio cieco in modo da ricevere abatacept a dosi di circa 10 mg/kg (ABA 10) o 5 mg/kg (ABA 5). Dopo un anno di trattamento, il mantenimento della remissione era valutato in base alla ricaduta della malattia. Il tempo alla ricaduta della malattia e la percentuale di pazienti con ricaduta osservati tra i due gruppi sono simili.
Studio V: abatacept o infliximab versus placebo
E’stato condotto uno Studio randomizzato in doppio cieco per valutare la sicurezza e l’efficacia di abatacept o infliximab versus placebo in pazienti con risposta inadeguata al metotrexato (Studio V). L’obiettivo primario era la variazione media dell’attività di malattia nei pazienti trattati con abatacept rispetto a quelli trattati con placebo a 6 mesi, con una successiva valutazione in doppio cieco della sicurezza e dell’efficacia di abatacept e infliximab a 12 mesi. Un miglioramento maggiore (p < 0,001) nel DAS28 è stato osservato con abatacept e con infliximab rispetto al placebo a sei mesi nella parte controllata con placebo dello studio clinico; i risultati tra il gruppo in trattamento con abatacept e il gruppo in trattamento con infliximab erano simili. Le risposte ACR nello Studio V erano coerenti con il punteggio del DAS28. Un ulteriore miglioramento è stato osservato con abatacept a 12 mesi. A
6 mesi, l’incidenza di eventi avversi da infezioni è stata del 48,1% (75), del 52,1% (86) e del 51,8%
(57) e l’incidenza di eventi avversi gravi da infezioni è stata dell’ 1,3% (2), del 4,2% (7) e del 2,7% (3) per abatacept, infliximab e gruppo placebo, rispettivamente. A 12 mesi, l’incidenza di eventi avversi da infezioni è stata del 59,6% (93) e del 68,5% (113), mentre l’incidenza di eventi avversi gravi da infezioni è stata dell’ 1,9% (3) e dell’ 8,5% (14) per i gruppi abatacept ed infliximab, rispettivamente. Il periodo in aperto dello studio ha consentito di valutare la capacità di abatacept di mantenere l’efficacia nei soggetti randomizzati originariamente ad abatacept e la risposta in quei soggetti che sono passati ad abatacept dopo terapia con infliximab. La riduzione media del punteggio DAS28 al giorno 365 rispetto al basale (-3,06) è stata mantenuta fino al giorno 729 (-3,34) nei pazienti che hanno continuato con abatacept. Nei pazienti che hanno ricevuto inizialmente infliximab e poi sono passati ad abatacept, la riduzione media del punteggio DAS28 rispetto al basale è stata di 3,29 al giorno 729 e di 2,48 al giorno 365.
Studio SC-II:abatacept versus adalimumab
E’ stato condotto uno studio randomizzato, in singolo cieco (lo sperimentatore), di non inferiorità per valutare la sicurezza e l’efficacia di abatacept somministrato per via sottocutanea (SC) una volta a settimana senza una dose di carico endovenosa (EV) di abatacept versus adalimumab somministrato a settimane alterne per via sottocutanea, entrambi con MTX come terapia di fondo, in pazienti con risposta insufficiente a MTX (Studio SC-II). L’endpoint primario ha dimostrato la non inferiorità (margine predefinito del 12%) della risposta ACR 20 dopo 12 mesi di trattamento, 64,8% (206/318) per il gruppo abatacept SC e 63,4% (208/328) per il gruppo adalimumab SC; la differenza di trattamento è stata dell’1,8% [intervallo di confidenza (IC) al 95%: -5,6, 9,2], con risposte analoghe nell’arco del periodo di 24 mesi. I valori di ACR 20 a 24 mesi sono stati rispettivamente del 59,7%(190/318) per il gruppo abatacept SC e del 60,1% (197/328) per il gruppo adalimumab SC. I rispettivi valori di ACR 50 e ACR 70 sono stati coerenti a 12 mesi e a 24 mesi e simili per abatacept e adalimumab. Le variazioni medie aggiustate (errore standard; ES) rispetto al basale del DAS28-PCR
sono state di -2,35 (ES 0,08) [IC 95%: -2,51, -2,19] e -2,33 (ES 0,08) [IC 95%: -2,50, -2,17]
rispettivamente nel gruppo abatacept SC e nel gruppo adalimumab a 24 mesi, con variazioni simili nel corso del tempo. A 24 mesi, hanno raggiunto un DAS 28 < 2,6 il 50,6% (127/251) [IC 95%: 44,4, 56,8] dei pazienti nel gruppo abatacept e il 53,3% (130/244) [IC 95%: 47,0, 59,5] dei pazienti nel gruppo adalimumab. Anche il miglioramento rispetto al basale in termini di HAQ-DI a 24 mesi e nel corso del tempo è stato simile tra abatacept SC e adalimumab SC.
Le valutazioni di sicurezza e del danno strutturale sono state condotte a uno e a due anni. Il profilo di sicurezza complessivo rispetto agli eventi avversi è stato simile nei due gruppi durante il periodo di 24 mesi. Dopo 24 mesi, sono state riportate reazioni avverse nel 41,5% (132/318) e nel 50% (164/328) dei pazienti trattati con abatacept e adalimumab. Sono state riportate reazioni avverse serie nel 3,5% (11/318) e nel 6,1% (20/328) rispettivamente. A 24 mesi, il 20,8 % (66/318) dei pazienti in trattamento con abatacept e il 25,3% (83/328) in trattamento con adalimumab hanno interrotto il trattamento.
Nello studio SC-II, le infezioni serie sono state riportate nel 3,8% (12/318) dei pazienti trattati con abatacept SC una volta a settimana, nessuna delle quali ha portato ad interruzione del trattamento e nel 5,8% (19/328) dei pazienti trattati con adalimumab SC a settimane alterne, con 9 interruzioni nel periodo di 24 mesi.
La frequenza delle reazioni locali nel sito di iniezione è stata del 3,8% (12/318) e del 9,1% (30/328) a 12 mesi (p=0,006) e del 4,1% (13/318) e del 10,4% (34/328) a 24 mesi, rispettivamente per abatacept SC e adalimumab SC. Durante il periodo di 2 anni dello studio, rispettivamente il 3,8% (12/318) e l’1,5 % (5/328) dei pazienti trattati con abatacept SC e adalimumab SC ha riportato disordini autoimmuni di severità da lieve a moderata (per esempio, psoriasi, fenomeno di Raynaud, eritema nodoso).
Studio SC-III: Induzione della remissione in pazienti AR mai trattati con metotrexato
Uno studio randomizzato e in doppio cieco ha valutato abatacept SC in associazione con metotrexato (abatacept + MTX), abatacept SC in monoterapia o metotrexato in monoterapia (gruppo MTX) nell’induzione della remissione in seguito a 12 mesi di trattamento, e nel mantenimento della remissione in assenza di farmaco a seguito della sua completa interruzione in pazienti adulti, mai trattati con MTX, con artrite reumatoide precoce molto attiva con fattori prognostici negativi. Nella maggior parte dei pazienti, la completa interruzione del farmaco ha portato alla perdita della remissione (ritorno all’attività di malattia) in tutti e tre i bracci di trattamento (abatacept con metotrexato, abatacept o metotrexato da soli) (Tabella 4).
Tabella 4: Tassi di Remissione alla Fine delle Fasi di Trattamento con il Farmaco e di Interruzione del Farmaco nello Studio SC-III
| Numero dei Pazienti | Abatacept SC+ MTX n = 119 | MTX n = 116 | Abatacept SC n = 116 |
|---|---|---|---|
| Proporzione di Pazienti Randomizzati con Induzione della Remissione dopo 12 Mesi di Terapia | |||
| Remissione DAS28 a | 60,9% | 45,2% | 42,5% |
| Odds Ratio (IC 95%) vs MTX | 2,01 (1,18, 3,43) | N/A | 0,92 (0,55, 1,57) |
| Valore P | 0,010 | N/A | N/A |
| Remissione Clinica SDAIb | 42,0% | 25,0% | 29,3% |
| Differenza (IC 95%) vs MTX | 17,02 (4,30, 29,73) | N/A | 4,31 (-7,98, 16,61) |
| Remissione Clinica Booleana | 37,0% | 22,4% | 26,7% |
| Differenza (IC 95%) vs MTX | 14,56 (2,19, 26,94) | N/A | 4,31 (-7,62, 16,24) |
Proporzione di Pazienti Randomizzati in Remissione a 12 Mesi e a 18 Mesi
(6 Mesi di Completa Interruzione del Farmaco)
Remissione DAS28 a
Odds Ratio (IC 95%) vs MTX Valore P
14,8%
2,51 (1,02, 6,18)
0,045
7,8%
N/A N/A
12,4%
2,04 (0,81, 5,14)
N/A
a Remissione definita in base al DAS28 (DAS28-CRP <2,6)
b Criterio SDAI (SDAI ? 3,3)
Nello studio SC-III i profili di sicurezza dei tre gruppi di trattamento (abatacept + MTX, abatacept in monoterapia, gruppo MTX) sono stati nel complesso simili. Durante i 12 mesi di trattamento, sono state riportate reazioni avverse nel 44,5% (53/119), nel 41,4% (48/116), e nel 44,0% (51/116) e reazioni avverse serie nel 2,5% (3/119), nel 2,6% (3/116) e nello 0,9% (1/116) dei pazienti trattati nei tre gruppi di trattamento, rispettivamente. Infezioni serie sono state riportate nello 0,8% (1/119), nel 3,4% (4/116) e nello 0% (0/116) dei pazienti.
Risposta radiografica
Il danno strutturale articolare è stato valutato radiograficamente per un periodo di due anni negli Studi II e VI. I risultati sono stati misurati utilizzando il punteggio totale Sharp (TSS) modificato secondo Genant ed i suoi componenti, il punteggio di erosione e il punteggio di riduzione della rima articolare (JSN).
Nello Studio II, la mediana del TSS al basale era di 31,7 nei pazienti trattati con abatacept e di 33,4 nei pazienti trattati con placebo. Abatacept/metotrexato ha inibito il tasso di progressione del danno strutturale rispetto a placebo/metotrexato dopo 12 mesi di trattamento come mostrato nella Tabella 5. Il tasso di progressione del danno strutturale nel secondo anno era significativamente minore rispetto al primo anno per i pazienti randomizzati ad abatacept (p < 0,0001). I soggetti che hanno partecipato all’estensione a lungo termine dopo 1 anno di trattamento in doppio cieco hanno ricevuto tutti il trattamento con abatacept e la progressione radiografica è stata misurata fino al 5°anno. I dati sono stati valutati tramite un’analisi as observed utilizzando la variazione media del punteggio totale rispetto alla visita dell’anno precedente. Per i pazienti inizialmente randomizzati ad abatacept più MTX e, rispettivamente, a placebo più MTX, la variazione media è stata di 0,41 e 0,74 dall’anno 1 all’anno 2 (n=290, 130), 0,37 e 0,68 dall’anno 2 all’anno 3 (n=293, 130), 0,34 e 0,43 dall’anno 3 all’anno 4
(n=290, 128) e 0,26 e 0,29 (n=233, 114) dall’anno 4 all’anno 5.
Tabella 5: Variazioni radiografiche medie per 12 mesi nello Studio II
| Parametro | Abatacept/MTX n = 391 | Placebo/MTX n = 195 | Valore Pa |
|---|---|---|---|
| Punteggio totale Sharp | 1,21 | 2,32 | 0,012 |
| Punteggio di erosione | 0,63 | 1,14 | 0,029 |
| Punteggio JSN | 0,58 | 1,18 | 0,009 |
| a Basato su analisi non-parametrica. |
Nello Studio VI, la variazione media del TSS a 12 mesi è stata significativamente minore nei pazienti trattati con abatacept più metotrexato rispetto a quelli trattati con metotrexato più placebo. A 12 mesi, il 61% (148/242) dei pazienti trattati con abatacept più metotrexato ed il 53% (128/242) dei pazienti trattati con metotrexato più placebo non hanno avuto progressione (TSS ? 0). La progressione del danno strutturale è stata inferiore nei pazienti che hanno ricevuto in modo continuativo (per 24 mesi) il trattamento con abatacept più metotrexato in confronto ai pazienti che hanno ricevuto inizialmente metotrexato più placebo (per 12 mesi) e poi sono passati ad abatacept più metotrexato nei successivi 12 mesi. Dei pazienti entrati nel periodo in aperto di 12 mesi, il 59% (125/213) dei pazienti che ha ricevuto in modo continuativo il trattamento con abatacept più metotrexato ed il 48% (92/192) dei pazienti che ha ricevuto inizialmente metotrexato per poi passare all’associazione con abatacept non hanno avuto progressione.
Nello Studio SC-III, il danno strutturale alle articolazioni è stato valutato mediante MRI. Il gruppo abatacept + MTX ha presentato una minore progressione del danno strutturale in confronto al gruppo MTX, come è evidente dalla differenza media di trattamento del gruppo abatacept + MTX in confronto al gruppo MTX (Tabella 6).
Tabella 6: Valutazione del danno Strutturale e dell’Infiammazione mediante MRI nello Studio SC-III
Differenza Media di Trattamento tra Abatacept SC+MTX vs MTX al Mese 12 (IC 95%)*
Punteggio di Erosione MRI -1,22 (-2,20, -0,25)
Punteggi di Osteite/Edema Osseo MRI
-1,43 (-2,68, -0,18)
Punteggio di Sinovite MRI -1,60, (-2,42, -0,78)
* n = 119 per Abatacept SC + MTX; n = 116 per MTX
Funzionalità fisica
Il miglioramento della funzionalità fisica è stata misurata dall’Health Assessment Questionnaire Disability Index (HAQ-DI) negli Studi II, III, IV, V e VI e attraverso l’HAQ-DI modificato nello Studio I. I risultati degli Studi II, III e VI sono riportati nella Tabella 7.
Tabella 7: Miglioramento della Funzionalità Fisica negli Studi Controllati
| Pazienti mai trattati con metotrexato | Risposta insufficiente a metotrexato | Risposta insufficiente ad inibitori del TNF | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| Studio VI | Studio II | Studio III | ||||
| Indice di Disabilità HAQc |
Abatacepta +MTX |
Placebo +MTX |
Abatacepta +MTX |
Placebo +MTX |
Abatacepta +DMARDsb |
Placebo +DMARDsb |
| Basale (Media) | 1,7 | 1,7 | 1,69 | 1,69 | 1,83 | 1,82 |
| (n=254) | (n=251) | (n=422) | (n=212) | (n=249) | (n=130) | |
| Miglioramento | ||||||
| medio rispetto al | ||||||
| basale | ||||||
| Mese 6 | 0,85 | 0,68 | 0,59*** | 0,40 | 0,45*** | 0,11 |
| (n=250) | (n=249) | (n=420) | (n=211) | (n=249) | (n=130) | |
| Mese 12 | 0,96 | 0,76 | 0,66*** | 0,37 | NAe | NAe |
| (n=254) | (n=251) | (n=422) | (n=212) | |||
| Percentuale di pazienti con un miglioramento clinicamente significativod | ||||||
| Mese 6 | 72%† | 63% | 61%*** | 45% | 47%*** | 23% |
| Mese 12 | 72%† | 62% | 64%*** | 39% | NAe | NAe |
*** p < 0,001, abatacept vs placebo.
† p < 0,05, abatacept più MTX vs MTX più placebo
a Dose fissa approssimativamente 10 mg/kg (vedere paragrafo 4.2)
.
b DMARDs concomitanti includevano uno o più dei seguenti: metotrexato, clorochina/idrossiclorochina, sulfasalazina leflunomide, azatioprina, sali d’oro, e anakinra.
c Health Assessment Questionnaire; 0 = migliore, 3 = peggiore; 20 domande; 8 categorie: lavarsi e vestirsi, alzarsi, mangiare, camminare, igiene, raggiungere oggetti, afferrare, e altre attività.
d Riduzione nell’HAQ-DI ? 0,3 unità rispetto al basale.
e Dopo 6 mesi, ai pazienti veniva data l’opportunità di entrare nella fase in aperto dello studio.
Nello Studio II, tra i pazienti con miglioramento clinicamente significativo a 12 mesi, l’88% conservava la risposta a 18 mesi, e l’85% conservava la risposta a 24 mesi. Durante i periodi in aperto degli Studi I, II, III e VI il miglioramento della funzionalità fisica è stato mantenuto per 7, 5, 5 e
2 anni, rispettivamente.
Nello Studio SC-III, la proporzione di soggetti con una risposta HAQ come misura di miglioramento clinicamente significativo nella funzionalità fisica (riduzione dal basale nel punteggio HAQ-DI > 0,3), è stata maggiore per il gruppo abatacept + MTX nei confronti del gruppo MTX al Mese 12 (65,5% verso 44,0%, rispettivamente; differenza nel trattamento verso il gruppo MTX di 21,6% [IC 95%: 8,3, 34,9]).
Risultati correlati alla salute ed alla qualità della vita
La qualità della vita correlata alla salute è stata valutata attraverso il questionario SF-36 a 6 mesi negli Studi I, II, e III e a 12 mesi negli Studi I e II. In questi studi, è stato osservato un miglioramento clinicamente e statisticamente significativo nel gruppo con abatacept rispetto al gruppo con placebo in tutti e 8 i domini dell’SF-36 (4 domini fisici: funzionalità fisica, ruolo fisico, dolore fisico, salute generale; e 4 domini mentali: vitalità, funzione sociale, ruolo emozionale, salute mentale), così come nella Sintesi della Componente Fisica (SCF) e nella Sintesi della Componente Mentale (SCM). Nello Studio VI, a 12 mesi è stato osservato un miglioramento nel gruppo abatacept più metotrexato rispetto al gruppo metotrexato più placebo sia nella SCF che nella SCM, che è stato mantenuto per 2 anni.
Studio VII: Sicurezza di abatacept in pazienti con o senza washout da una precedente terapia con inibitori del TNF
Uno studio in aperto di abatacept in associazione a DMARD non biologici di fondo è stato condotto in pazienti con AR attiva che avevano avuto una risposta insufficiente ad una precedente (washout di almeno 2 mesi; n=449) o attuale (nessun periodo di washout; n=597) terapia con inibitore del TNF (Studio VII). Il risultato primario, l’incidenza di EA, EAS e sospensioni dovute a EA durante 6 mesi di trattamento, è stato simile tra coloro che erano stati trattati con inibitore del TNF in precedenza e coloro che erano in terapia al momento dell’arruolamento e altrettanto simile è stata la frequenza delle infezioni gravi.
Efficacia e sicurezza cliniche nell’artrite psoriasica nell’adulto
L’efficacia e la sicurezza di abatacept sono state valutate in due studi randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo (Studi PsA-I e PsA-II) in pazienti adulti, di età superiore o uguale a 18 anni. I pazienti presentavano artrite psoriasica in forma attiva (? 3 articolazioni tumefatte e ? 3 articolazioni dolenti) nonostante il precedente trattamento con terapia DMARD e presentavano una lesione cutanea psoriasica qualificante del diametro di almeno 2 cm.
Nello studio PsA-I, 170 pazienti hanno ricevuto placebo o abatacept per via endovenosa (EV) al Giorno 1, 15, 29 e quindi ogni 28 giorni successivamente in doppio cieco per 24 settimane, seguiti da abatacept 10 mg/kg EV in aperto ogni 28 giorni. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere placebo o abatacept 3 mg/kg, 10 mg/kg, o due dosi da 30 mg/kg seguite da 10 mg/kg, senza interruzione per 24 settimane, seguiti da abatacept EV 10 mg/kg mensile in aperto ogni mese. Durante lo studio i pazienti potevano ricevere dosi stabili di metotrexato, basse dosi di corticosteroidi (equivalenti a ? 10 mg di prednisone) e/o FANS concomitanti.
Nello studio PsA-II, 424 pazienti sono stati randomizzati 1:1 a ricevere in doppio cieco dosi settimanali di placebo o abatacept 125 mg sottocute (SC) senza una dose di carico per 24 settimane, seguite da abatacept 125 mg SC settimanale in aperto. Durante lo studio, i pazienti potevano ricevere dosi stabili di metotrexato, sulfasalazina, leflunomide, idrossiclorochina, basse dosi di corticosteroidi (equivalenti a ? 10 mg di prednisone) ) e/o FANS concomitanti. I pazienti che non hanno raggiunto un miglioramento di almeno il 20% dal basale nella conta delle articolazioni tumefatte e dolenti entro la Settimana 16, sono passati a una fase in aperto abatacept 125 mg SC settimanale.
L’endpoint primario per entrambi gli studi PsA-I e PsA-II era la percentuale di pazienti che raggiungevano la risposta ACR 20 alla Settimana 24 (Giorno 169).
Risposta clinica Segni e sintomi
La percentuale di pazienti che hanno raggiunto le risposte ACR 20, 50, o 70 alla dose raccomandata di abatacept negli studi PsA-I (10 mg/kg EV) e PsA-II (125 mg SC) sono presentati sotto nella Tabella 8.
Tabella 8: Percentuale di Pazienti Con Risposte ACR alla Settimana 24 negli Studi PsA-I e PsA-II
| PsA-Ia | PsA-IIb,c | |||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| Abatacept 10 mg/kg EV | Placebo N=42 | Stima della differenza (95% IC) |
Abatacept 125 mg SC N=213 |
Placebo N=211 | Stima della differenza (95% IC) | |
| N=40 | ||||||
| ACR 20 | 47,5%* | 19,0% | 28,7 (9,4, 48,0) | 39,4%* | 22,3% | 17,2 (8,7, 25,6) |
| ACR 50 | 25,0% | 2,4% | 22,7 (8,6, 36,9) | 19,2% | 12,3% | 6,9 (0,1, 13,7) |
| ACR 70 | 12,5% | 0% | 12,5 (2,3, 22,7) | 10,3% | 6,6% | 3,7 (-1,5, 8,9) |
* p < 0,05 vs placebo, i valori di p non sono stati valutati per ACR 50 e ACR 70. a il 37% dei pazienti sono stati precedentemente trattati con un inibitore del TNF. b il 61% dei pazienti sono stati precedentemente trattati con un inibitore del TNF.
c I pazienti che avevano meno del 20% di miglioramento nelle conte delle articolazioni tumefatte o dolenti alla Settimana 16 hanno raggiunto il criterio di uscita e sono stati considerati non-responders.
Una percentuale significativamente maggiore di pazienti ha raggiunto una risposta ACR 20 in seguito al trattamento con abatacept 10 mg/kg EV nello studio PsA-I o 125 mg SC nello studio PsA-II in confronto a placebo alla Settimana 24 nelle popolazioni complessive degli studi. In entrambi gli studi sono state osservate risposte ACR 20 più elevate con abatacept in confronto a placebo indipendentemente dal precedente trattamento con inibitori del TNF. Nello studio più piccolo PsA-I, le risposte ACR 20 con abatacept 10 mg/kg EV in confronto a placebo sono state rispettivamente 55,6% verso 20,0% nei pazienti naive al trattamento con inibitori del TNF, e 30,8% verso 16,7%, rispettivamente, nei pazienti precedentemente trattati con inibitori del TNF. Nello studio PsA-II, le risposte ACR 20 con abatacept 125 mg in confronto a placebo sono state 44,0% verso 22,2% rispettivamente (21,9 [8,3, 35,6], stima della differenza [95% IC]) nei pazienti naive al trattamento con inibitori del TNF, e 36,4% verso 22,3% rispettivamente (14,0 [3,3, 24,8], stima della differenza [95% IC]) nei pazienti precedentemente trattati con inibitori del TNF.
Nello studio PsA-II sono state osservate risposte ACR 20 maggiori con abatacept 125 mg SC rispetto a placebo, indipendentemente dal trattamento con DMARD non biologico concomitante. Le risposte ACR 20 con abatacept 125 mg SC rispetto a placebo sono state 27,3% verso 12,1% rispettivamente (15,15 [1,83, 28,47], stima della differenza [95% IC]) nei pazienti che non hanno utilizzato DMARDs non biologici, e 44,9% vs 26,9% rispettivamente (18,00 [7,20, 28,81], stima della differenza [95% IC]) nei pazienti che hanno utilizzato DMARDs non biologici. Le risposte cliniche sono state mantenute o hanno continuato a migliorare fino a un anno negli studi PsA-I e PsA-II.
Risposta strutturale
Nello studio PsA-II, la percentuale di pazienti senza progressione del danno radiografico (? 0 variazione dal basale) nel punteggio totale SHS PsA-modificato ai raggi X è stato maggiore con abatacept 125 mg SC (42,7%) rispetto a placebo (32,7%) (10,0 [1,0, 191] stima della differenza [95% IC]) alla Settimana 24.
Risposta della Funzione Fisica
Nello studio PsA-I, la percentuale di pazienti con diminuzione dal basale nel punteggio HAQ-DI ? 0,30 è stata 45,0% con abatacept EV verso 19,0% con placebo (26,1 [6,8, 45,5], differenza stimata [95% IC]) alla Settimana 24. Nello studio PsA-II, la percentuale di pazienti con una diminuzione dal basale nel punteggio HAQ-DI almeno ? 0,35 era 31,0% con abatacept verso 23,7% con placebo (7,2 [- 1,1, 15,6], stima della differenza [95% IC]). Il miglioramento nei punteggi HAQ-DI è stato mantenuto o migliorato fino ad 1 anno continuando il trattamento con abatacept in entrambi gli studi PsA-I e
PsA-II.
Durante il periodo in doppio cieco di 24 settimane non sono state osservate modifiche significative nei punteggi PASI con il trattamento con abatacept. I pazienti che sono entrati nei due studi PsA presentavano psoriasi da lieve a moderata con un punteggio PASI mediano di 8,6 in PsA-I e 4,5 in PsA-II. Nello studio PsA-I, le percentuali di pazienti che hanno raggiunto una risposta PASI 50 sono state 28,6% con abatacept verso 14,3% con placebo (14,3 [-15,3, 43,9], stima della differenza [95% IC]), e la percentuale di pazienti che ha raggiunto una risposta PASI 75 è stata 14,3 % con abatacept verso 4,8% con placebo (9,5 [-13,0, 32,0], stima della differenza [95% IC]). Nello studio PsA-II, la percentuale di pazienti che ha raggiunto una risposta PASI 50 è stata 26,7% con abatacept verso 19,6% con placebo (7,3 [-2,2, 16,7], stima della differenza [95% IC]), e la percentuale di pazienti che ha raggiunto una risposta PASI 75 è stata 16,4% con abatacept verso 10,1% con placebo (6,4 [-1,3, 14,1], stima della differenza [95% IC]).
Popolazione pediatrica nell’artrite idiopatica giovanile poliarticolare
Sono stati arruolati bambini ed adolescenti con JIA attiva da moderata a severa, di età compresa tra 6 e 17 anni, con risposta insufficiente o intolleranza ad almeno un DMARD, che poteva includere i farmaci biologici. La sicurezza e l’efficacia di abatacept sono state valutate in uno studio a tre periodi. Il Periodo A di 4 mesi in aperto è stato disegnato per ottenere una risposta ACR Pedi 30. I pazienti che hanno raggiunto almeno una risposta ACR Pedi 30 alla fine del Periodo A sono stati randomizzati in
una fase di sospensione in doppio cieco (Periodo B), ed hanno ricevuto abatacept o placebo per 6 mesi o fino ad una ricaduta della JIA come definita nello studio. A meno che non avessero interrotto la terapia per motivi di sicurezza, a tutti i pazienti che hanno completato il Periodo B o hanno avuto una ricaduta durante il Periodo B o erano non-responder nel Periodo A è stato offerto di entrare nel Periodo C, la fase di estensione in aperto, per la valutazione della sicurezza e dell’efficacia a lungo termine.
Nel Periodo A tutti i pazienti hanno ricevuto 10 mg/kg di abatacept nei giorni 1, 15, 29, 57 e 85 e sono stati valutati al giorno 113. Durante il Periodo A, il 74% assumeva metotrexato (dose media all’ingresso nello studio, 13,2 mg/m2/settimana) perciò nel Periodo A il 26% dei pazienti ha ricevuto abatacept in monoterapia. Dei 190 pazienti che sono entrati nello studio, 57 (30%) erano stati precedentemente trattati con inibitore del TNF.
Coloro che hanno ottenuto una risposta ACR Pedi 30 alla fine del periodo A sono stati randomizzati nel Periodo B, la fase di sospensione in doppio cieco, per ricevere abatacept o placebo per 6 mesi o fino ad una ricaduta della JIA.
La ricaduta è stata definita come:
peggioramento ? 30% in almeno 3 delle 6 variabili del core set per la JIA poliarticolare
miglioramento ? 30% in non più di 1 delle 6 variabili del core set per la JIA poliarticolare
peggioramento ? 2 cm (possibile fino a 10 cm) se, per definire la ricaduta, era stato usato il
Physician o Parent Global Assessment
peggioramento in ? 2 articolazioni se, per definire la ricaduta, era stato usato il numero delle articolazioni attive o delle articolazioni con possibilità di movimento limitata.
I pazienti arruolati nello studio avevano una età media di 12,4 anni e una durata media di malattia di 4,4 anni. Avevano una malattia attiva, con una media di 16 articolazioni attive al basale ed un numero medio di 16 articolazioni con perdita della motilità; e livelli elevati di proteina C-reattiva (CRP) (media, 3,2 mg/dl) e VES (media, 32 mm/h). I loro sottotipi della JIA all’esordio della malattia erano: oligoarticolare (16%), poliarticolare (64%; 20% del totale erano positivi al fattore reumatoide) e sistemico (20%).
Dei 190 pazienti arruolati, 170 hanno completato il Periodo A, il 65% (123/190) ha raggiunto una risposta ACR Pedi 30 e 122 sono stati randomizzati al Periodo B. Le risposte sono state simili in tutti i sottotipi di JIA studiati e per i pazienti sia con che senza impiego di metotrexato. Dei 133 pazienti (70%) non trattati precedentemente con un inibitore del TNF, 101 (76%) hanno raggiunto almeno una risposta ACR Pedi 30; dei 57 pazienti precedentemente trattati con un inibitore del TNF, 22 (39%) hanno raggiunto almeno una risposta ACR Pedi 30.
Durante il Periodo B, il tempo alla ricaduta della malattia nei pazienti randomizzati a placebo è stato significativamente più breve che per quelli randomizzati ad abatacept (endpoint primario, p=0,0002; log-rank test). Un numero significativamente maggiore di pazienti in placebo ha avuto ricadute durante il Periodo B (33/62; 53%) rispetto al numero di quelli mantenuti in abatacept (12/60; 20%;
chi-quadrato p<0,001). Il rischio di ricaduta di malattia per i pazienti che hanno continuato abatacept è stato inferiore ad un terzo di quello dei pazienti trattati con placebo (stima dell’hazard ratio =0,31; 95% CI 0,16, 0,59).
La maggior parte dei pazienti randomizzati nel Periodo B sono passati nel Periodo C (58/60 riceventi abatacept nel Periodo B; 59/62 riceventi placebo nel Periodo B), così come 36 dei 47 non-responders del Periodo A (n=153 pazienti totali).
Le percentuali di risposta alla fine del Periodo A, alla fine del Periodo B e dopo 5 anni di esposizione nel Periodo C sono riassunte nella Tabella 9:
Tabella 9: Percentuale (%) di Pazienti affetti da JIA Poliarticolare con Risposte ACR o Malattia Inattiva
|
Fine del Periodo A (Giorno 113) |
Fine del Periodo Ba (Giorno 169) | Periodo Cb (Giorno 1765) | ||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Abatacept | Abatacept | Placebo | Gruppo Abatacep Periodo | t B | nel | Gruppo Placebo Periodo | nel B | Non-respond nel Periodo | er A | |
| n= 190 | n= 58 | n= 59 | n= 33 | n= 30 | n= 13 | |||||
| ACR30 | 65 | 85 | 68 | 97 | 87 | 69 | ||||
| ACR50 | 50 | 79 | 53 | 94 | 80 | 69 | ||||
| ACR70 | 28 | 55 | 31 | 79 | 63 | 54 | ||||
| ACR90 | 13 | 41 | 15 | 67 | 40 | 39 | ||||
| Malattia inattiva | Non valutati | 31 | 10 | 52 | 33 | 31 | ||||
a Giorno 169 Last Observation Carried Forward (LOCF) per i pazienti trattati nel Periodo C
b As observed
Al giorno 1765 i partecipanti al Periodo C includevano 33 dei 58 pazienti trattati con abatacept nel Periodo B, 30 dei 59 trattati con placebo nel Periodo B e 13 dei 36 non-responders nel Periodo A. La durata mediana del trattamento con abatacept nel Periodo C è stata di 1815 giorni (range 57-
2.415 giorni; quasi 61 mesi). Centodue (67%) dei soggetti hanno ricevuto almeno1.080 giorni
(? 36 mesi) di trattamento con abatacept nel Periodo C. Tutti i pazienti hanno avuto almeno 4 mesi di precedente trattamento in aperto con abatacept nel Periodo A.
L’Agenzia europea per i medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con ORENCIA in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica con artrite reumatoide, dalla nascita a meno di 18 anni di età (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).
Orencia 250 mg polvere per concentrato per soluzione per infusio: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Orencia 250 mg polvere per concentrato per soluzione per infusio, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Orencia 250 mg polvere per concentrato per soluzione per infusio
Artrite reumatoide negli adulti
Dopo infusioni endovenose multiple (giorni 1, 15, 30, e ogni 4 settimane a seguire), la farmacocinetica di abatacept in pazienti con artrite reumatoide ha mostrato incrementi proporzionali alla dose di Cmax e dell’AUC per un intervallo di dose compreso tra 2 mg/kg e 10 mg/kg. A 10 mg/kg, l’emivita terminale media era di 13,1 giorni in un intervallo da 8 a 25 giorni. Il volume di distribuzione medio (Vss) era di 0,07 l/kg e compreso in un intervallo tra 0,02 e 0,13 l/kg. La clearance sistemica era approssimativamente 0,22 mL/h/kg. Le concentrazioni medie allo stato stazionario erano approssimativamente di 25 ?g/mL, e le concentrazioni medie di Cmax erano approssimativamente di 290 ?g/mL. Non si è verificato nessun accumulo sistemico di abatacept dopo un trattamento ripetuto continuo con 10 mg/kg ad intervalli mensili nei pazienti affetti da artrite reumatoide.
Analisi farmacocinetiche di popolazione hanno rilevato che vi è stata una tendenza verso una clearance più alta di abatacept con l’aumento del peso corporeo. Età e sesso (quando corretti per il peso corporeo) non influenzavano la clearance. Non è stato dimostrato che metotrexato, FANS, corticosteroidi, e inibitori del TNF influenzino la clearance di abatacept. Non sono stati condotti studi per esaminare gli effetti dell’insufficienza sia renale che epatica sulla farmacocinetica di abatacept.
Artrite psoriasica negli adulti
In PsA-I, i pazienti sono stati randomizzati per ricevere placebo o abatacept EV 3 mg/kg (3/3 mg/kg), 10 mg/kg (10/10 mg/kg), o due dosi da 30 mg/kg seguiti da 10 mg/kg (30/10 mg/kg), ai Giorni 1, 15, 29, e poi ogni 28 giorni successivamente. In questo studio, le concentrazioni di abatacept allo stato stazionario erano correlate alla dose. La media geometrica (CV%) di Cmin al Giorno 169 era 7,8 mcg/mL (56,3%) per il regime 3/3 mg/kg, 24,3 mcg/mL (40,8%) per il regime 10/10 mg/kg, e 26,6 mcg/mL (39,0%) per il regime 30/10 mg/kg.
Nello studio PsA-II in seguito alla somministrazione settimanale di abatacept SC a 125 mg, lo stadio stazionario di abatacept è stato raggiunto al Giorno 57 con la media geometrica (CV%) di Cmin che variava da 22,3 (54,2%) a 25,6 (47,7%) mcg/mL dal Giorno 57 al 169, rispettivamente.
In accordo con i risultati osservati precedentemente nei pazienti con AR, le analisi di farmacocinetica della popolazione per abatacept per i pazienti con PsA hanno rilevato che esisteva una tendenza ad una clearance più alta (L/h) di abatacept con l’aumentare del peso corporeo.
Popolazione pediatrica
Analisi farmacocinetiche di popolazione dei dati di concentrazione sierica di abatacept in pazienti affetti da JIA, di età compresa tra 6 e 17 anni, a seguito di somministrazione di 10 mg/kg di abatacept hanno rivelato che la clearance stimata di abatacept, quando normalizzata per il peso corporeo al basale, era maggiore nei pazienti affetti da JIA (0,4 mL/h/kg per un bambino di 40 kg) che nei pazienti adulti affetti da artrite reumatoide. Le classiche stime del volume di distribuzione e dell’emivita di eliminazione sono state di 0,12 l/kg e 11,4 giorni, rispettivamente, per un bambino di 40 kg. Come risultato di una clearance e di un volume di distribuzione normalizzati per il peso corporeo maggiori nei pazienti con JIA, le esposizioni sistemiche ad abatacept attese ed osservate erano inferiori a quelle osservate negli adulti, al punto che la media (range) della concentrazione di picco e di quella minima osservate sono state 204 (da 66 a 595) ?g/mL e 10,6 (da 0,15 a 44,2) ?g/mL, rispettivamente, in
pazienti con peso corporeo inferiore ai 40 kg, e 229 (da 58 a 700) ?g/mL e 13,1 (da 0,34 a 44,6)
?g/mL, rispettivamente, in pazienti con peso corporeo pari a 40 kg o superiore.
Orencia 250 mg polvere per concentrato per soluzione per infusio: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Orencia 250 mg polvere per concentrato per soluzione per infusio agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Orencia 250 mg polvere per concentrato per soluzione per infusio è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Orencia 250 mg polvere per concentrato per soluzione per infusio: dati sulla sicurezza
Nessuna mutagenicità o clastogenicità è stata osservata con abatacept in una serie di studi in vitro. In uno studio di carcinogenicità nel topo si sono verificati incrementi di incidenza di linfomi maligni e di tumori della ghiandola mammaria (nelle femmine). L’aumentata incidenza di linfomi e di tumori mammari osservati nei topi trattati con abatacept può essere associata con il controllo ridotto del virus della leucemia murina e del virus del tumore mammario del topo, rispettivamente, in presenza di una immunomodulazione a lungo termine. In uno studio di un anno sulla tossicità condotto sulle scimmie cynomolgus, abatacept non è stato associato ad alcuna tossicità significativa. Effetti farmacologici reversibili consistevano in minimi decrementi transitori delle IgG sieriche ed in una deplezione linfoide da minima a severa nei centri germinativi a livello della milza e/o dei linfonodi. Nessuna evidenza di linfoma o di modificazioni morfologiche preneoplastiche è stata osservata, nonostante la presenza di un virus, il linfocriptovirus, che è noto causare le suddette lesioni nelle scimmie immunodepresse entro il periodo di tempo di questo studio. La pertinenza di questi risultati con l’uso clinico di abatacept non è nota.
Nei ratti, abatacept non ha avuto alcun effetto indesiderato sulla fertilità maschile o femminile. Studi sullo sviluppo embrio-fetale sono stati condotti con abatacept in topi, ratti, e conigli a dosi fino a 20- 30 volte superiori alla dose umana di 10 mg/kg, e nessun effetto indesiderato è stato osservato nella prole. Nei ratti e nei conigli, l’esposizione ad abatacept è stata fino a 29 volte superiore rispetto all’esposizione umana di 10 mg/kg in base all’AUC. E’ stato dimostrato che abatacept attraversa la placenta nei ratti e nei conigli. In uno studio con abatacept sullo sviluppo pre- e post-natale nei ratti, non sono stati osservati effetti indesiderati della prole di madri che hanno ricevuto abatacept a dosi fino a 45 mg/kg, che rappresentano 3 volte l’esposizione alla dose umana di 10 mg/kg in base all’AUC. Alla dose di 200 mg/kg, che rappresenta 11 volte l’esposizione umana a 10 mg/kg basata sull’AUC, sono state osservate modifiche limitate della funzione immunitaria (un incremento di
9 volte della media della risposta anticorpale dipendente dalle cellule T nei cuccioli femmina e infiammazione della tiroide in 1 cucciolo femmina tra 10 maschi e 10 femmine valutati a questa dose).
Studi non-clinici rilevanti per l’uso nella popolazione pediatrica
Studi in ratti esposti ad abatacept hanno mostrato anormalità nel sistema immunitario inclusa una bassa percentuale di infezioni mortali (ratti giovani). Inoltre, è stata osservata frequentemente infiammazione della tiroide e del pancreas nei ratti sia giovani che adulti esposti ad abatacept. I ratti giovani hanno mostrato di essere più sensibili all’infiammazione linfocitica della tiroide. Studi condotti su topo e scimmie adulti non hanno dimostrato simili risultati. E’ probabile che l’aumentata suscettibilità alle infezioni opportunistiche osservata nei ratti giovani sia associata all’esposizione ad
abatacept prima dello sviluppo delle risposte di memoria. La rilevanza di questi risultati per l’uomo in soggetti con più di 6 anni di età non è nota.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Orencia 250 mg polvere per concentrato per soluzione per infusio: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Orencia 250 mg polvere per concentrato per soluzione per infusio
Orencia 250 mg polvere per concentrato per soluzione per infusio: interazioni
Associazione con inibitori del TNF
Vi è esperienza limitata sull’uso di abatacept in associazione con inibitori del TNF (vedere paragrafo 5.1). Mentre l’uso di inibitori del TNF non influenzava la clearance di abatacept, in studi
clinici controllati con placebo, i pazienti che ricevevano un trattamento concomitante con abatacept e gli inibitori del TNF presentavano più infezioni ed infezioni gravi rispetto ai pazienti trattati solo con inibitori del TNF. Pertanto, il trattamento concomitante di ORENCIA con un inibitore del TNF non è raccomandato.
Associazione con altri medicinali
Analisi farmacocinetiche sulla popolazione non hanno rilevato alcun effetto di metotrexato, FANS e corticosteroidi sulla clearance di abatacept (vedere paragrafo 5.2).
Non sono stati identificati problemi di sicurezza maggiori con l’uso di abatacept in associazione con sulfasalazina, idrossiclorochina, o leflunomide.
Associazione con altri medicinali che agiscono sul sistema immunitario e con le vaccinazioni.
La co-somministrazione di ORENCIA con agenti biologici immunosoppressori o immunomodulatori potrebbe potenziare gli effetti di abatacept sul sistema immunitario. Non ci sono evidenze sufficienti per valutare la sicurezza e l’efficacia di ORENCIA in associazione con anakinra e rituximab (vedere paragrafo 4.4).
Vaccinazioni
I vaccini vivi non devono essere somministrati contemporaneamente ad abatacept o entro tre mesi dalla sua interruzione. Non ci sono dati disponibili sulla trasmissione secondaria di infezione da soggetti che ricevono vaccini vivi a pazienti che ricevono ORENCIA. I medicinali che agiscono sul sistema immunitario, incluso ORENCIA, possono attenuare l’efficacia di alcune immunizzazioni (vedere paragrafì 4.4 e 4.6).
Studi esplorativi per valutare l’effetto di abatacept sulla risposta anticorpale alla vaccinazione in volontari sani nonché sulla risposta anticorpale alle vaccinazioni anti-influenze e anti-pneumococcica in pazienti con artrite reumatoide hanno suggerito che abatacept può attenuare l’efficacia della risposta immune, ma non ha inibito significativamente la capacità di sviluppare una risposta immune clinicamente significativa o positiva.
Abatacept è stato valutato in uno studio in aperto in pazienti affetti da artrite reumatoide ai quali è stato somministrato il vaccino pneumococcico 23-valente. Dopo la vaccinazione anti-pneumococcica, 62 dei 112 pazienti trattati con abatacept sono stati in grado di sviluppare una risposta immune adeguata con un incremento di almeno 2 volte nei titoli anticorpali al vaccino pneumococcico polisaccaridico.
Abatacept è stato valutato anche in uno studio in aperto in pazienti affetti da artrite reumatoide ai quali è stato somministrato il vaccino trivalente per il virus dell’influenza stagionale. Dopo la vaccinazione anti-influenzale, 73 dei 119 pazienti in trattamento con abatacept privi di livelli di anticorpi protettivi al basale sono stati in grado di sviluppare una risposta immune adeguata con un incremento di almeno 4 volte nei titoli anticorpali al vaccino antinfluenzale trivalente.
Orencia 250 mg polvere per concentrato per soluzione per infusio: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Orencia 250 mg polvere per concentrato per soluzione per infusio: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
In base al meccanismo di azione, ci si aspetta che abatacept non abbia effetti, o abbia effetti trascurabili, sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Tuttavia, capogiro e acuità visiva ridotta sono state riportate come reazioni avverse comuni e non comuni rispettivamente in pazienti trattati con ORENCIA, pertanto se un paziente presenta tali sintomi, la guida di veicoli e l’uso di macchinari devono essere evitati.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco