Ozurdex 700 mcg impianto intravitreale in applicatore (Desametasone): sicurezza e modo d’azione
Ozurdex 700 mcg impianto intravitreale in applicatore (Desametasone) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
OZURDEX è indicato per il trattamento di pazienti adulti con:
Riduzione della capacità visiva dovuta a edema maculare diabetico (DME) in pazienti pseudofachici, o in pazienti che si ritiene abbiano una risposta insufficiente o siano non adatti ad una terapia non-corticosteroidea.
Edema maculare secondario ad occlusione venosa retinica di branca (BRVO) o ad occlusione venosa retinica centrale (CRVO).
Infiammazione del segmento posteriore dell’occhio che è causata da uveite non infettiva (vedere paragrafo 5.1).
Ozurdex 700 mcg impianto intravitreale in applicatore: come funziona?
Ma come funziona Ozurdex 700 mcg impianto intravitreale in applicatore? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Ozurdex 700 mcg impianto intravitreale in applicatore
Categoria farmacoterapeutica: Oftalmologici, antinfiammatori Codice ATC: S01BA01
È stato dimostrato che il desametasone, un potente corticosteroide, sopprime l’infiammazione riducendo l’edema, il deposito di fibrina, l’iperpermeabilità capillare e la migrazione fagocitaria della risposta infiammatoria. Il VEGF (fattore di crescita endoteliale vascolare) è una citochina espressa in concentrazioni crescenti in caso di edema maculare, inoltre è un potente promotore della permeabilità vascolare. È stato dimostrato l’effetto inibente dei corticosteroidi sull’espressione del VEGF. Inoltre i corticosteroidi prevengono il rilascio di prostaglandine, alcune delle quali sono state identificate come mediatori dell’edema maculare cistoide.
Efficacia e sicurezza clinica
Edema maculare diabetico
L’efficacia di OZURDEX è stata valutata in due studi paralleli, multicentrici, in doppio cieco, randomizzati, controllati verso un trattamento di simulazione, con lo stesso disegno, della durata di 3 anni, che hanno incluso complessivamente 1.048 pazienti (studi 206207-010 e 206207-011). In totale, 351 pazienti sono stati randomizzati a OZURDEX, 347 a desametasone 350 µg e 350 pazienti a trattamento di simulazione.
I pazienti erano eleggibili al ritrattamento se presentavano uno spessore retinico del sottocampo centrale >175 micron rilevato con tomografia a coerenza ottica (OCT) o sulla base della valutazione
dell’OCT, da parte degli sperimentatori, di una qualsiasi evidenza di residuo di edema retinico caratterizzato da cisti intraretiniche o di una qualsiasi regione con aumentato spessore retinico interno o esterno al sottocampo centrale. I pazienti sono stati sottoposti a un massimo di 7 trattamenti, a intervalli non inferiori a circa 6 mesi.
Una terapia alternativa è stata consentita a discrezione degli sperimentatori, in qualsiasi momento, ma determinava il successivo ritiro dagli studi.
In totale, il 36% dei pazienti trattati con OZURDEX ha interrotto la partecipazione allo studio per diverse ragioni durante lo studio, rispetto al 57% dei pazienti che hanno ricevuto trattamento di simulazione. I tassi di interruzione dovuta a eventi avversi sono stati simili per entrambi i gruppi sottoposti a trattamento effettivo e di simulazione (13% vs. 11%). L’interruzione a causa di mancanza di efficacia è stata inferiore nel gruppo trattato con OZURDEX rispetto a quello sottoposto a trattamento di simulazione (7% vs. 24%).
Nelle Tabella 2 sono presentati gli endpoints primari e i principali endpoints secondari degli studi 206207-010 e 011. Il miglioramento della vista nel gruppo trattato con DEX700 era ridotto a causa dalla formazione di cataratta. Il miglioramento della vista si ristabiliva dopo rimozione della cataratta.
Tabella 2. Efficacia negli studi 206207-010 e 20627-011 (popolazione ITT)
| Endpoint | Studio 206207-010 | Studio 206207-011 |
Studi aggregati 206207-010 e 206207-011 |
||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
|
DEX 700 N = 163 |
Trattamen to di simulazio ne N = 165 |
DEX 700 N = 188 |
Trattamen to di simulazio ne N = 185 |
DEX 700 N = 351 |
Trattamen to di simulazio ne N = 350 |
||
|
Variazione media della BCVA media nel corso di 3 anni, approccio AUC (lettere) |
4,1 | 1,9 | 2,9 | 2,0 | 3,5 | 2,0 | |
| Valore P | 0,016 | 0,366 | 0,023 | ||||
|
Miglioramento della BCVA ?15 lettere dal basale all’anno 3/visita finale (%) |
22,1 | 13,3 | 22,3 | 10,8 | 22,2 | 12,0 | |
| Valore P | 0,038 | 0,003 | < 0,001 | ||||
|
Variazione media della BCVA dal basale all’anno 3/visita finale (lettere) |
4,1 | 0,8 | 1,3 | -0,0 | 2,6 | 0,4 | |
| Valore P | 0,020 | 0,505 | 0,054 | ||||
|
Variazione media dello spessore retinico (valutato all’OTC) nel sottocampo centrale nel corso di 3 anni, approccio AUC (µm) |
-101,1 | -37,8 | -120,7 | -45,8 | -111,6 | -41,9 | |
| Valore P | <0,001 | < 0,001 | < 0,001 | ||||
Nella tabella 3 sono presentati gli endpoints primari e i principali endpoints secondari per l’analisi aggregata per i pazienti pseudofachici.
Tabella 3. Efficacia nei pazienti pseudofachici (studi aggregati 206207-010 e 206207-011)
| Endpoint |
DEX 700 N = 86 |
Trattamento di simulazione N = 101 | Valore p |
|---|---|---|---|
| Variazione media della BCVA media nel corso di 3 anni, approccio AUC (lettere) | 6,5 | 1,7 | < 0,001 |
|
Miglioramento della BCVA ?15 lettere dal basale all’anno 3/visita finale (%) |
23,3 | 10,9 | 0,024 |
| Variazione della BCVA media dal basale all’anno 3/visita finale | 6,1 | 1,1 | 0,004 |
| Variazione media dello spessore retinico (valutato all’OTC) nel sottocampo centrale nel corso di 3 anni, approccio AUC (µm) | -131,8 | -50,8 | < 0,001 |
Nella tabella 4 sono presentati gli endpoint primari e i principali endpoint secondari per l’analisi aggregata di pazienti sottoposti a qualsiasi trattamento precedente.
Tabella 4. Efficacia nei pazienti sottoposti a qualsiasi trattamento precedente (studi aggregati 206207-010 e 206207-011)
| Endpoint |
DEX 700 N = 247 |
Trattamento di simulazione N = 261 | Valore p |
|---|---|---|---|
| Variazione media della BCVA media nel corso di 3 anni, approccio AUC (lettere) | 3,2 | 1,5 | 0,024 |
|
Miglioramento della BCVA ?15 lettere dal basale all’anno 3/visita finale (%) |
21,5 | 11,1 | 0,002 |
| Variazione della BCVA media dal basale all’anno 3/visita finale | 2,7 | 0,1 | 0,055 |
| Variazione media dello spessore retinico (valutato all’OTC) nel sottocampo centrale nel corso di 3 anni, approccio AUC (µm) | -126,1 | -39,0 | < 0,001 |
BRVO/CRVO
L’efficacia di OZURDEX è stata valutata in due studi multicentrici, con lo stesso disegno, in doppio cieco, randomizzati, in parallelo, controllati verso una procedura di simulazione. In totale sono stati arruolati 1.267 pazienti che sono stati randomizzati a ricevere il trattamento con impianti di desametasone 350 µg o 700 µg o una procedura in simulazione (studi 206207-008 e 206207-009). In totale, 427 pazienti sono stati randomizzati a OZURDEX, 414 a desametasone 350 µg e 426 pazienti con procedura di simulazione.
In base ai risultati dell’analisi aggregata, il trattamento con impianti di OZURDEX ha mostrato rispetto al controllo, un’incidenza superiore statisticamente significativa di responders, (p < 0,001), definiti come pazienti che raggiungevano un miglioramento in BCVA ? 15 lettere rispetto al basale 90 giorni dopo l’iniezione di un singolo impianto.
La tabella 5 mostra la percentuale dei pazienti che raggiungevano il parametro di efficacia primaria con un miglioramento in BVCA ? 15 lettere rispetto al basale dopo l’iniezione di un singolo impianto. L’efficacia del trattamento è stata riscontrata dalla prima visita di controllo, al giorno 30. L’effetto massimo del trattamento è stato osservato al giorno 60 e la differenza di incidenza dei responders è stata statisticamente significativa per OZURDEX rispetto alla simulazione in tutte le visite di controllo fino a 90 giorni dopo l’iniezione. La percentuale dei responders con un miglioramento ? 15 lettere
rispetto al basale BCVA continuava ad essere maggiore nei pazienti trattati con OZURDEX rispetto a quelli con procedura di simulazione anche al controllo del giorno 180.
Tabella 5. Percentuale di pazienti con un miglioramento ? 15 lettere rispetto al basale BCVA nell’occhio in studio (dati aggregati, popolazione ITT)
| Visita | OZURDEX N = 427 | Procedura di Simulazione N = 426 |
|---|---|---|
| Giorno 30 | 21,3 % a | 7,5% |
| Giorno 60 | 29,3% a | 11,3% |
| Giorno 90 | 21,8% a | 13,1% |
| Giorno 180 | 21,5% | 17,6% |
a Percentuale significativamente maggiore con OZURDEX rispetto alla procedura di simulazione (p < 0,001)
In tutte le visite di controllo, la variazione media in BCVA rispetto al basale è risultata significativamente più elevata con OZURDEX rispetto alla procedura di simulazione.
In ciascuno studio di fase III e nell’analisi aggregata, il tempo necessario per ottenere un miglioramento in BCVA ? 15 lettere (tre linee) nelle curve di risposta cumulativa è stato significativamente diverso con OZURDEX rispetto alla procedura di simulazione (p < 0,001); i pazienti trattati con OZURDEX mostravano un miglioramento di 3 linee in BCVA più rapidamente di quelli sottoposti a procedura di simulazione.
OZURDEX si è dimostrato numericamente superiore rispetto alla procedura di simulazione nel prevenire la perdita della vista, come dimostrato dalla minore percentuale di pazienti nel gruppo OZURDEX che hanno riscontrato un peggioramento della vista ? 15 lettere durante il periodo di valutazione di 6 mesi.
In ciascuno degli studi di fase III e nell’analisi aggregata, al giorno 90, lo spessore retinico medio è risultato significativamente inferiore, così come la riduzione media rispetto al basale è stata significativamente maggiore, con OZURDEX (-207,9 micron) rispetto alla procedura di simulazione (-95,0 micron) (p < 0,001, dati aggregati). L’efficacia del trattamento valutata in termini di miglioramento in BCVA al giorno 90 è stata in tal modo supportata da questa evidenza anatomica.
Al giorno 180, la riduzione media dello spessore retinico (-119,3 micron) non era significativa rispetto alla procedura di simulazione.
Nella fase di estensione in aperto dello studio di fase III, erano idonei a ricevere un ulteriore trattamento con OZURDEX i pazienti con valori di BCVA < 84 lettere OPPURE uno spessore retinico
> 250 micron valutato all’OCT (tomografia a coerenza ottica) per i quali, secondo l’opinione dello sperimentatore, il trattamento non rappresentava un rischio per il paziente.
Dei pazienti trattati nella fase in aperto, il 98% ha ricevuto una seconda iniezione di OZURDEX da 5 a 7 mesi dopo il trattamento iniziale.
Come per il trattamento iniziale, il picco di risposta è stato osservato al giorno 60 della fase in aperto. Durante l’intera fase in aperto, i tassi di risposta cumulativi sono stati maggiori nei pazienti che hanno ricevuto due iniezioni consecutive di OZURDEX rispetto a quelli che non avevano ricevuto l’iniezione di OZURDEX nella fase iniziale.
Se confrontata con il primo trattamento, la percentuale di responders ad ogni controllo è stata sempre maggiore dopo il secondo trattamento. Di contro, un ritardo di sei mesi nel trattamento comporta una minore percentuale di responders in tutte le visite di controllo durante la fase in aperto rispetto al numero di pazienti che hanno ricevuto una seconda iniezione di OZURDEX.
Uveite
L’efficacia clinica di OZURDEX è stata valutata in uno studio singolo randomizzato, multicentrico, in cieco per il trattamento dell’infiammazione del segmento posteriore dell’occhio in pazienti adulti con uveite.
In totale, 229 pazienti sono stati randomizzati per ricevere l’impianto di 350 µg o 700 µg di desametasone o la procedura di simulazione. Di questi, un totale di 77 pazienti è stato randomizzato a ricevere OZURDEX, 76 desametasone 350 µg e 76 pazienti sono stati sottoposti a procedura di simulazione. In totale, il 95% dei pazienti ha completato lo studio di 26 settimane.
La proporzione di pazienti con un punteggio di opacizzazione del vitreo pari a 0 nell’occhio dello studio alla settimana 8 (endpoint primario) è stato 4 volte superiore con OZURDEX (46,8%) rispetto alla procedura di simulazione (11,8%), p < 0,001. La superiorità statistica è stata mantenuta fino alla settimana 26 inclusa (p ? 0,014) come illustrato nella tabella 6.
Le curve della percentuale di risposta cumulativa (tempo fino al raggiungimento di un punteggio di opacizzazione del vitreo pari a 0) sono state significativamente diverse per il gruppo di OZURDEX rispetto al gruppo della procedura di simulazione (p < 0,001), con i pazienti che ricevevano desametasone che hanno dimostrato una risposta al trattamento precoce e maggiore.
La riduzione dell’opacizzazione del vitreo è stata accompagnata da un miglioramento dell’acuità visiva. La proporzione di pazienti con un miglioramento di almeno 15 lettere dal BCVA basale nell’occhio dello studio alla settimana 8 è stato più di 6 volte superiore con OZURDEX (42,9%) rispetto alla procedura di simulazione (6,6%), p < 0,001. La superiorità statistica è stata raggiunta alla settimana 3 e mantenuta fino alla settimana 26 inclusa (p ? 0,001) come illustrato nella tabella 6.
La percentuale di pazienti che ha richiesto farmaci aggiuntivi durante il periodo dal basale alla settimana 8 è stata circa 3 volte inferiore con OZURDEX (7,8%) rispetto alla simulazione (22,4%), p = 0,012.
Tabella 6. Percentuale di pazienti con un punteggio di opacizzazione del vitreo pari a zero e un miglioramento ? 15 lettere rispetto alla migliore acuità visiva corretta basale nell’occhio in studio (popolazione ITT)
| Visita | Punteggio di opacizzazione del vitreo pari a zero |
Miglioramento della BCVA dal basale di ?15 lettere |
||
|---|---|---|---|---|
| DEX 700 | Procedura di | DEX 700 | Procedura di | |
| N = 77 | simulazione | N = 77 | simulazione | |
| N = 76 | N = 76 | |||
| Settimana 3 | 23,4% | 11,8% | 32,5%a | 3.9% |
| Settimana 6 | 42,9%a | 9,2% | 41,6%a | 7,9% |
| Settimana 8 | 46,8%a | 11,8% | 42,9%a | 6,6% |
| Settimana 12 | 45,5%a | 13,2% | 41,6%a | 13,2% |
| Settimana 16 | 40,3%b | 21,1% | 39,0%a | 13,2% |
| Settimana 20 | 39,0%c | 19,7% | 40,3%a | 13,2% |
| Settimana 26 | 31,2%d | 14,5% | 37,7%a | 13,2% |
a p < 0,001; b p = 0,010; c p = 0,009; d p = 0,014
Popolazione pediatrica
L’Agenzia Europea dei Medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi sul trattamento dell’occlusione vascolare retinica e anche dell’edema maculare diabetico con OZURDEX in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica (per informazioni sull’uso pediatrico, vedere paragrafo 4.2).
Ozurdex 700 mcg impianto intravitreale in applicatore: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Ozurdex 700 mcg impianto intravitreale in applicatore, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Ozurdex 700 mcg impianto intravitreale in applicatore
In un sottogruppo di 21 pazienti, nei due studi di 6 mesi sull’efficacia in pazienti con RVO, sono state dosate le concentrazioni plasmatiche prima del dosaggio e dopo 7, 30, 60 e 90 giorni dall’iniezione intravitreale di un singolo impianto intravitreale contenente 350 µg o 700 µg di desametasone. Il 95% dei valori delle concentrazioni plasmatiche di desametasone per il gruppo da 350 µg e l’86% per il gruppo da 700 µg sono risultati al di sotto del limite inferiore di quantificazione (0,05 ng/ml). Il valore massimo di concentrazione nel plasma, pari a 0,094 ng/ml, è stato rilevato in un soggetto del gruppo da 700 µg. La concentrazione di desametasone nel plasma non sembra essere in relazione con altri fattori quali l’età, il peso o il sesso dei pazienti.
Le concentrazioni plasmatiche sono state ottenute da un sottogruppo dei pazienti partecipanti ai due studi pivotal sul DME, prima del dosaggio e dopo 1, 7 e 21 giorni e 1,5 e 3 mesi dall’iniezione intravitreale di un singolo impianto intravitreale contenente 350 µg o 700 µg di desametasone. Il 100% dei valori delle concentrazioni plasmatiche di desametasone per il gruppo da 350 µg e il 90% per il gruppo da 700 µg sono risultati al di sotto del limite inferiore di quantificazione (0,05 ng/ml). Il valore massimo di concentrazione nel plasma, pari a 0,102 ng/ml, è stato rilevato in un soggetto del gruppo da 700 µg. La concentrazione di desametasone nel plasma non sembrava essere in relazione con altri fattori quali l’età, il peso corporeo o il sesso dei pazienti.
In uno studio condotto su scimmie della durata di 6 mesi, in seguito a una singola iniezione intravitreale di OZURDEX, il valore Cmax di desametasone nel vitreo era di 100 ng/ml al giorno 42 dopo l’iniezione e di 5,57 ng/ml al giorno 91. Il desametasone era rilevabile nel vitreo per sei mesi dopo l’iniezione. L’ordine dei valori di concentrazione di desametasone era retina > iride > corpo ciliare > vitreo > umor acqueo > plasma.
In uno studio in vitro sul metabolismo, a seguito dell’incubazione per 18 ore di [14C]-desametasone con tessuti umani provenienti da cornea, iride-corpo ciliare, coroide, retina, vitreo e sclera, non sono stati rilevati metaboliti. Ciò è coerente con i risultati ottenuti dagli studi sul metabolismo oculare di conigli e scimmie.
Il desametasone viene infine metabolizzato a lipidi e metaboliti solubili in acqua che possono essere escreti attraverso la bile e l’urina.
La matrice di OZURDEX si degrada lentamente ad acido lattico e acido glicolico attraverso la semplice idrolisi, degradandosi ulteriormente in biossido di carbonio e acqua.
Ozurdex 700 mcg impianto intravitreale in applicatore: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Ozurdex 700 mcg impianto intravitreale in applicatore agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Ozurdex 700 mcg impianto intravitreale in applicatore è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Ozurdex 700 mcg impianto intravitreale in applicatore: dati sulla sicurezza
In studi preclinici sono stati osservati effetti soltanto a dosaggi considerati sufficientemente in eccesso rispetto alla dose massima per l’uomo, indicando una scarsa rilevanza per l’uso clinico.
Per OZURDEX non sono disponibili dati relativi a mutagenicità, carcinogenicità o tossicità inerente a riproduzione e sviluppo. Il desametasone ha mostrato essere teratogeno in topi e conigli dopo applicazioni topiche oftalmiche.
Nei conigli è stata osservata l’esposizione al desametasone a seguito della diffusione controlaterale nell’occhio sano/non trattato dopo l’inserimento di un impianto nella parte posteriore dell’occhio.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Ozurdex 700 mcg impianto intravitreale in applicatore: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Ozurdex 700 mcg impianto intravitreale in applicatore
Ozurdex 700 mcg impianto intravitreale in applicatore: interazioni
Non sono stati effettuati studi di interazione.
L’assorbimento sistemico è minimo e non sono previste interazioni.
Ozurdex 700 mcg impianto intravitreale in applicatore: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Ozurdex 700 mcg impianto intravitreale in applicatore: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
OZURDEX può alterare moderatamente la capacità di guidare e usare macchinari. Dopo la somministrazione di OZURDEX, i pazienti possono riportare una temporanea riduzione della visione (vedere paragrafo 4.8). Essi devono pertanto evitare di guidare o utilizzare macchinari fino alla scomparsa di questi effetti.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco