Panretin 0,1% gel (Alitretinoina): sicurezza e modo d’azione
Panretin 0,1% gel (Alitretinoina) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Panretin gel è indicato per il trattamento locale delle lesioni cutanee in pazienti affetti da Sarcoma di Kaposi (SK) associato ad AIDS nei casi in cui:
le lesioni non siano ulcerate o presentino edema
non sia necessario il trattamento del SK viscerale
le lesioni non rispondano a terapia antiretrovirale sistemica
la radioterapia o la chemioterapia non siano indicate
Panretin 0,1% gel: come funziona?
Ma come funziona Panretin 0,1% gel? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Panretin 0,1% gel
Categoria farmacoterapeutica: altri agenti antineoplastici, codice ATC: LO1XX22
Sebbene si pensi che l’azione a livello molecolare dell’alitretinoina sia mediata da un’interazione con i recettori dei retinoidi, l’esatto meccanismo di azione di questo medicinale nel trattamento topico delle lesioni cutanee da SK associato ad AIDS non è noto. L’alitretinoina (acido-9-cis-retinoico), un ormone endogeno presente per natura associato alla vitamina A, si lega a, e attiva tutti i sottotipi dei recettori intracellulari dei retinoidi (RAR?, RAR?, RAR?, RXR?, RXR?, RXR?). Una volta attivati, tali recettori agiscono da fattori di trascrizione dipendenti dal ligando che regolano l’espressione di geni specifici. La regolazione dell’espressione dei geni da parte dell’alitretinoina controlla il processo di differenziazione e la proliferazione delle cellule sia nelle cellule normali, che in quelle neoplastiche.
L’efficacia di Panretin gel per il trattamento delle lesioni da SK può essere collegata alla facoltà dimostrata dell’alitretinoina di inibire la crescita in vitro delle cellule del SK.
Si possono attendere solamente effetti terapeutici a livello locale da parte di Panretin gel ed esso non possiede alcun ruolo per la prevenzione o il trattamento del SK interno.
Due studi controllati, multicentrici, a struttura randomizzata, in doppio cieco e a gruppi paralleli, di Fase III hanno fornito i dati relativi a Panretin gel per il trattamento di lesioni cutanee indice del SK (Tabella 4). I valori relativi alla velocità di risposta dei pazienti sono stati valutati usando i criteri dell’ AIDS Clinical Trials Group (ACTG) per le risposte delle lesioni nel SK. Lo studio 1 consisteva in una fase aperta, nella quale erano i pazienti stessi che sceglievano di partecipare. Lo studio 2 è stato seguito da uno studio a struttura aperta (Studio 2a), che comprendeva solamente quei pazienti che sceglievano di proseguire dallo Studio 2.
Tabella 4 Migliore risposta secondo i criteri ACTG per la fase di controllo del veicolo
| Studio 1 (TID, QID)1 | Studio 2 (BD)2 | |||
|---|---|---|---|---|
|
Panretin N= 134 |
Veicolo N=134 |
Panretin N=62 |
Veicolo N=72 |
|
| Risposta Clinica Completa (RCC) % | 0,7 | 0,0 | 1,6 | 0,0 |
| Risposta Parziale (RP) % | 34,3 | 17,9 | 35,5 | 6,9 |
| Malattia Stabile % | 50,0 | 59,0 | 43,5 | 58,3 |
| Malattia Progressiva % | 14,9 | 23,1 | 19,4 | 34,7 |
| Risposta Complessiva % | 35,1 | 17,9 p=0,002 | 37,1 |
6,9 p= 0,00003 |
Il regime di dosaggio secondo protocollo era un’applicazione tre volte al giorno (TID) con aumento fino a quattro volte al giorno (QID) dopo due settimane, con aggiustamento del dosaggio verso il basso per la tossicità.
Il regime di dosaggio secondo protocollo era un’applicazione due volte al giorno (BD) soltanto, con aggiustamento del dosaggio verso il basso per la tossicità.
Nella fase aperta dello Studio 1 (N = 184), l’incidenza complessiva di risposte è aumentata fino
al 66,7%. Nello Studio 2a (N = 99) l’incidenza complessiva di risposte è aumentata fino al 56,1%.
Nello Studio 1, dei 110 pazienti che hanno risposto, 36 (33%) hanno avuto una ricaduta nel proseguire il trattamento con il farmaco attivo, eccetto quattro.
L’incidenza di risposte è stata analizzata per paziente come unità di analisi e per lesione. La
Tabella 5 presenta i valori relativi alle risposte delle singole lesioni per i pazienti trattati con Panretin gel negli studi di Fase III.
Tabella 5 Risposte delle lesioni1 per indice/indicatore in pazienti durante le prime 12 settimane di studio nella prima fase a struttura cieca.
| Pazienti con un dato numero di risposte delle lesioni per indice/indicatore (CCR or PR) | ||||
|---|---|---|---|---|
| Studio 1 | Studio 2 | |||
|
Numero di lesioni che hanno risposto 2,³ |
Panretin (N=134) | Veicolo(N=134) | Panretin (N=62) | Veicolo(N=72) |
| N%4 | N%4 | N%4 | N%4 | |
| Almeno una | 73 (54,5%) | 42 (31,3%) | 33 (53,2%) | 21 (29,2%) |
| Almeno quattro | 27 (20,1%) | 8 (6,0%) | 8 (12,9%) | 2 (2,8%) |
Studio 1, 6 lesioni indice; Studio 2, fino a 8 lesioni indice.
Ciascuna lesione indice valutata singolarmente per la risposta.
Lesioni che hanno risposto durante le prime 12 settimane dello studio, fase iniziale a struttura cieca, confermate per almeno quattro settimane di studio (la conferma della risposta può essere avvenuta dopo 12 settimane per alcune lesioni nello Studio 1).
Percentuali calcolate come numero di pazienti con lesioni che hanno risposto diviso per il numero complessivo di pazienti nella fase iniziale a struttura cieca dello studio.
In uno studio, il 29% delle lesioni che avevano presentato una risposta parziale (RP) ma non avevano raggiunto una risposta clinica completa (RCC) entro le prime 12 settimane di trattamento, hanno ottenuto una RCC proseguendo il trattamento oltre le 12 settimane. Il tempo previsto per le lesioni in risposta parziale (RP) per raggiungere in seguito la risposta clinica completa (RCC) era di 168 giorni. Si raccomanda di applicare Panretin gel per un periodo iniziale di trattamento di 12 settimane. In lesioni che hanno risposto al trattamento durante tale periodo, l’applicazione può essere continuata se la risposta migliora o viene mantenuta e se il prodotto continua a essere tollerato bene. Se si verifica una risposta completa di una lesione, non si deve proseguire a applicare Panretin gel sulla lesione che ha risposto.
Non esistono dati sull’efficacia di Panretin gel applicato su lesioni complicate (ad esempio in presenza di linfedema).
Panretin 0,1% gel: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Panretin 0,1% gel, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Panretin 0,1% gel
Le concentrazioni plasmatiche di acido 9-cis-retinoico sono state valutate durante gli studi clinici in pazienti con lesioni cutanee da SK associato ad AIDS dopo applicazioni multiple di dosi quotidiane di Panretin gel per un periodo fino a 60 settimane. Un sottogruppo di tali pazienti è stato seguito durante il trattamento di un numero fino a 64 lesioni (range 4-64, in media 11,5 lesioni) per un tempo fino
a 44 settimane (range 2-44, in media 15 settimane). In quest’ultimo gruppo, il range e la frequenza del rilevamento di concentrazioni plasmatiche misurabili di acido 9-cis-retinoico in pazienti con SK dopo l’applicazione del medicinale erano paragonabili al range e alla frequenza del rilevamento di concentrazioni plasmatiche misurabili di acido 9-cis-retinoico naturalmente presente in circolo in soggetti non trattati.
Panretin 0,1% gel: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Panretin 0,1% gel agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Panretin 0,1% gel è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Panretin 0,1% gel: dati sulla sicurezza
Tossicologia
Tre dosi di alitretinoina (0,01%, 0,05%, oppure 0,5%) in una formulazione di gel per uso topico sono state somministrate a ratti in uno studio di tossicologia cutanea della durata di 28 giorni. Gli effetti osservati nel sito di applicazione consistevano in eritema, ispessimento della cute, concrezioni crostose e disintegrazione dello strato corneo. Le valutazioni di patologia clinica hanno evidenziato significativi aumenti nella conta assoluta dei leucociti polimorfonucleati, della conta dei monociti, della percentuale dei monociti e diminuzioni della percentuale delle conte differenziali dei globuli bianchi il 29° giorno in ratti trattati con alitretinoina 0,5% gel. Le valutazioni chimico-cliniche hanno evidenziato aumenti biologicamente rilevanti nei valori medi BUN e della fosfatasi alcalina nelle femmine dopo i 28 giorni di trattamento. Dopo 29 giorni, l’LDL nel siero è risultato aumentato sia nei maschi che nelle femmine. Non sono risultate differenze biologicamente importanti nei valori degli esami chimici del sangue e del siero dopo il periodo di 14 giorni. Gli aumenti osservati nei valori medi dei rapporti dei pesi del cuore sul peso corporeo finale sono stati attribuiti principalmente alle differenze dei pesi corporei finali. Dopo il trattamento con alitretinoina 0,5% gel, i valori medi delle concentrazioni plasmatiche nei ratti femmina risultavano generalmente inferiori al limite inferiore di quantizzazione (5 nMol) e le concentrazioni plasmatiche medie nei ratti maschi sono risultate di
circa 200 nMol. In contrasto con tali osservazioni nel ratto, le concentrazioni plasmatiche di acido 9-cis-retinoico in pazienti con SK che applicavano Panretin gel non hanno mai superato
gli 0,638 ng/ml (2,13 nMol). Tale livello è di circa 1/100 della concentrazione media misurata in ratti maschi.
Genotossicità
L’alitretinoina è stata studiata per il suo potenziale genotossico usando il test di Ames, il saggio in vivo del micronucleo nel topo, il test di aberrazione cromosomica in linfociti umani e il test di mutazione delle cellule CHO. Il medicinale non è risultato genotossico.
Carcinogenesi, mutagenesi, azione dannosa sulla fertilità
Non sono stati condotti studi per determinare il potenziale carcinogenico dell’alitretinoina. Tuttavia è stato valutato il potenziale mutagenico, e l’alitretinoina è risultata negativa nel test di Ames, nel saggio in vivo del micronucleo nel topo, nel test di aberrazione cromosomica in linfociti umani e nel test di mutazione delle cellule CHO.
Teratogenicità
In uno studio con vari dosaggi orali condotto in conigli, l’alitretinoina ha indotto grosse malformazioni ad un dosaggio superiore di 35 volte la dose umana per uso topico. Tale dose risultava nei conigli in concentrazioni plasmatiche superiori di 60 volte la massima concentrazione plasmatica osservata in pazienti con SK dopo l’applicazione locale di Panretin gel. Non sono state osservate malformazioni dopo la somministrazione orale a conigli di dosi 12 volte la dose per uso topico nell’uomo (che risultava in concentrazioni plasmatiche di 60 volte superiori alla massima concentrazione plasmatica osservata in pazienti con SK dopo l’applicazione locale di Panretin gel). Tuttavia è stato osservato un aumento della frequenza di fusione di segmenti scheletrici.
Fototossicità
Il potenziale fototossico dell’alitretinoina è stato valutato sulla base delle sue proprietà chimiche e dai dati ricavati da una batteria di test in vitro. I risultati suggeriscono che l’alitretinoina assorbe la luce nel range dell’UV ed è soggetta a fotodegradazione ad altri isomeri (soprattutto acido
allo-trans-retinoico). L’alitretinoina ha dimostrato un debole potenziale di fotoirritazione dovuto al legame con istidina e fotoproteine. In saggi in vitro condotti sulle cellule, l’alitretinoina ha evidenziato un debole potenziale fototossico.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Panretin 0,1% gel: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Panretin 0,1% gel
Panretin 0,1% gel: interazioni
L’uso di altri prodotti locali sulle lesioni da SK trattate con Panretin deve essere evitato. Nell’intervallo fra applicazioni successive si può usare un olio minerale quale coadiuvante per prevenire un’eccessiva secchezza della cute o prurito. Tuttavia, l’olio minerale non deve essere applicato per almeno due ore prima o dopo l’applicazione di Panretin.
Non è consigliabile applicare Panretin gel contemporaneamente ad altri prodotti contenenti
N,N-dietil-m-toluamide (DEET), una componente comune dei prodotti repellenti per insetti. Studi di tossicità condotti su animali hanno evidenziato un aumento della tossicità del DEET quando questo veniva introdotto nella formulazione del prodotto.
Il range e la frequenza del rilevamento di concentrazioni plasmatiche misurabili di
acido 9-cis-retinoico in pazienti con SK che applicavano il medicinale su un numero fino a 64 lesioni sono risultati paragonabili ai rispettivi valori osservati in pazienti non trattati. Quindi il potenziale di interazioni del medicinale con agenti sistemici è basso.
Non è risultata alcuna evidenza clinica negli studi condotti contro-veicolo di interazioni del medicinale con agenti antiretrovirali per uso sistemico, compresi gli inibitori delle proteasi, gli antibiotici macrolidici e gli agenti antifungini azolici. Anche se non sono disponibili dati in tal senso, è possibile che la contemporanea somministrazione di farmaci che inducono gli isoenzimi CYP possa fare
diminuire i livelli di alitretinoina circolante, con un possibile effetto negativo sull’efficacia di Panretin gel.
Panretin 0,1% gel: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Panretin 0,1% gel: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Panretin gel è per uso cutaneo ed è improbabile che esso possa avere qualche effetto sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco