Panretin
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Panretin: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
Panretin 0,1 % gel
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
1 g di gel contiene 1 mg di alitretinoina (0,1%).
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Gel.
Gel trasparente di colore giallo.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Panretin gel è indicato per il trattamento locale delle lesioni cutanee in pazienti affetti da Sarcoma di Kaposi (SK) associato ad AIDS nei casi in cui:
le lesioni non siano ulcerate o presentino edema
non sia necessario il trattamento del SK viscerale
le lesioni non rispondano a terapia antiretrovirale sistemica
la radioterapia o la chemioterapia non siano indicate
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Posologia
La terapia con Panretin deve essere stabilita e seguita soltanto da medici specialisti esperti nel trattamento di pazienti affetti da SK.
Soggetti maschi
I pazienti devono applicare Panretin alle lesioni cutanee da SK usando una quantità di gel sufficiente a ricoprire ciascuna lesione con uno strato abbondante di prodotto.
Frequenza delle applicazioni
Inizialmente i pazienti devono applicare Panretin due volte al giorno sulle lesioni cutanee da SK. La frequenza delle applicazioni può essere aumentata gradualmente fino a tre-quattro volte al giorno a seconda della tolleranza delle singole lesioni, lasciando trascorrere almeno due settimane fra un aumento del dosaggio e quello successivo. La frequenza delle applicazioni deve essere adattata a ciascuna singola lesione. Se si osservano segni di tossicità nell’area trattata, la frequenza delle applicazioni deve essere diminuita come indicato di seguito.
Non esistono al momento dati sull’efficacia di Panretin applicato meno di due volte al giorno.
L’irritazione cutanea locale può essere classificata sulla base della scala a cinque punti illustrata nella Tabella 1. Le istruzioni per l’aggiustamento del trattamento reso necessario dai segni di tossicità cutanea acuta legata al trattamento sono indicate nella Tabella 2.
Tabella 1 Classificazione dell’irritazione cutanea locale
| GRADO | SEGNI CLINICI CARATTERIZZANTI |
|---|---|
| 0 = Nessuna reazione | Nessuno |
| 1 = Lieve | Marcata colorazione da rosa a rossa |
| 2 = Moderato | Arrossamento aumentato, possibile edema |
| 3 = Severo | Forte arrossamento, con edema, con o senza formazione di vescicole |
| 4 = Molto severo | Arrossamento intenso, tumefazione e edema con o senza segni di formazione di bolle e necrosi |
Tabella 2 Istruzioni per l’aggiustamento del dosaggio per limitare la tossicità legata al trattamento
|
IRRITAZIONE CUTANEA LOCALE (Secondo la classificazione della Tabella 1) |
AGGIUSTAMENTI DEL TRATTAMENTO |
|---|---|
| Grado 0, 1 o 2 | Nessuna azione necessaria eccetto un’osservazione continua. |
| Grado 3 |
La frequenza del trattamento per quella singola lesione deve essere ridotta o sospesa. Quando l’irritazione cutanea migliora fino al grado 0 o 1, il trattamento può essere ripristinato con frequenza di due volte al giorno, aumentando il dosaggio ogni due settimane, secondo la tollerabilità. |
| Grado 4 |
Come per l’irritazione di Grado 3. Tuttavia, il trattamento non deve essere ripristinato se la tossicità di Grado 4 si è verificata con una frequenza di applicazioni minore di due volte al giorno. |
Durata dell’applicazione
Si raccomanda di applicare Panretin sulle lesioni inizialmente per un periodo fino a 12 settimane. Il trattamento delle lesioni che non hanno manifestato una diminuzione dell’area e/o dello spessore entro la dodicesima settimana deve essere sospeso.
Per quelle lesioni che hanno manifestato una diminuzione dello spessore e/o dell’area entro la dodicesima settimana di trattamento, le applicazioni possono essere continuate purché si osservi un miglioramento continuo o almeno il mantenimento della risposta e purché il prodotto continui ad essere tollerato bene.
Il trattamento delle lesioni che in una valutazione clinica risultino risolte completamente deve essere interrotto.
Precauzioni che devono essere prese prima della manipolazione o della somministrazione del medicinale
I pazienti devono lavarsi le mani prima e dopo ciascuna applicazione; non è necessario indossare guanti.
Il gel deve essere lasciato asciugare per tre-cinque minuti, prima di coprire la parte con un indumento ampio. E’ bene evitare l’uso di bendaggi occlusivi.
È necessario fare attenzione a evitare di applicare il gel sulla cute sana intorno alle lesioni.
Il gel non deve essere applicato sopra, o vicino agli occhi oppure sulle mucose. Si deve evitare di fare la doccia, il bagno o di nuotare per almeno tre ore dopo l’applicazione del medicinale.
Donne
La sicurezza e l’efficacia non sono state stabilite nelle donne a causa della scarsità di dati clinici. Il sarcoma di Kaposi associato ad AIDS è raro nelle donne.
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia di Panretin gel nei bambini al di sotto di 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.
L’uso di Panretin non è approvato nei bambini e negli adolescenti al di sotto di 18 anni.
Uomini anziani
Non esistono raccomandazioni specifiche per l’uso in uomini anziani (di età superiore a 65 anni). Il sarcoma di Kaposi associato ad AIDS è raro in tale popolazione di soggetti.
Pazienti con insufficienza renale o epatica
Non esistono dati sull’uso di Panretin gel in pazienti con insufficienza renale o epatica. Gli studi di farmacocinetica indicano che il range e la frequenza del rilevamento di concentrazioni plasmatiche misurabili dell’acido 9-cis-retinoico in pazienti con SK dopo l’applicazione del medicinale erano paragonabili al range e alla frequenza delle concentrazioni plasmatiche misurabili
dell’acido 9-cis-retinoico normalmente presente in circolo in individui non trattati (vedere il paragrafo 5.2). Su una base teorica, non risulta necessario alcun aggiustamento della dose in pazienti con insufficienza renale o epatica, tuttavia tali pazienti devono essere attentamente controllati e la frequenza del trattamento deve essere diminuita o interrotta se essi manifestano effetti avversi.
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità ai retinoidi in genere, al principio attivo alitretinoina o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Gravidanza e allattamento (vedere paragrafo 4.6).
Donne che pianificano una gravidanza.
Trattamento di lesioni da SK in prossimità di altre lesioni cutanee.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
La classe dei retinoidi viene associata a fotosensibilità. Non sono stati riportati casi di fotosensibilità associati all’uso di Panretin gel nel corso degli studi clinici. Tuttavia, i pazienti devono essere avvertiti di ridurre al minimo l’esposizione delle aree trattate alla luce del sole o ad altre fonti di luce ultraviolette (UV) (vedere paragrafo 5.3).
Si raccomanda che l’assunzione giornaliera di vitamina A non superi il valore di assunzione raccomandato per la dieta normale.
L’alitretinoina può essere nociva per il feto. Le donne in età fertile devono usare un metodo contraccettivo sicuro durante l’uso di Panretin gel (vedere il paragrafo 4.6) e per un mese dopo la fine del trattamento.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
L’uso di altri prodotti locali sulle lesioni da SK trattate con Panretin deve essere evitato. Nell’intervallo fra applicazioni successive si può usare un olio minerale quale coadiuvante per prevenire un’eccessiva secchezza della cute o prurito. Tuttavia, l’olio minerale non deve essere applicato per almeno due ore prima o dopo l’applicazione di Panretin.
Non è consigliabile applicare Panretin gel contemporaneamente ad altri prodotti contenenti
N,N-dietil-m-toluamide (DEET), una componente comune dei prodotti repellenti per insetti. Studi di tossicità condotti su animali hanno evidenziato un aumento della tossicità del DEET quando questo veniva introdotto nella formulazione del prodotto.
Il range e la frequenza del rilevamento di concentrazioni plasmatiche misurabili di
acido 9-cis-retinoico in pazienti con SK che applicavano il medicinale su un numero fino a 64 lesioni sono risultati paragonabili ai rispettivi valori osservati in pazienti non trattati. Quindi il potenziale di interazioni del medicinale con agenti sistemici è basso.
Non è risultata alcuna evidenza clinica negli studi condotti contro-veicolo di interazioni del medicinale con agenti antiretrovirali per uso sistemico, compresi gli inibitori delle proteasi, gli antibiotici macrolidici e gli agenti antifungini azolici. Anche se non sono disponibili dati in tal senso, è possibile che la contemporanea somministrazione di farmaci che inducono gli isoenzimi CYP possa fare
diminuire i livelli di alitretinoina circolante, con un possibile effetto negativo sull’efficacia di Panretin gel.
04.6 Gravidanza e allattamento
Donne potenzialmente fertili
Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante e fino a un mese dopo la fine del trattamento.
Gli uomini che utilizzano Panretin devono adottare precauzioni per evitare la gravidanza della loro partner.
Ai retinoidi somministrati per via orale sono state associate anomalie congenite. Si presume che, se utilizzati conformemente alle informazioni prescrittive, i retinoidi somministrati a livello topico determinino una bassa esposizione sistemica, essendo minimo l’assorbimento dermico. Tuttavia, fattori individuali quali un danno alla barriera cutanea o un uso eccessivo, potrebbero contribuire all’incremento dell’esposizione sistemica.
Nei conigli, l’alitretinoina si è dimostrata teratogenica in un dosaggio che risultava in concentrazioni plasmatiche di circa 60 volte superiore alla massima concentrazione plasmatica osservata in soggetti umani maschi affetti da SK dopo l’applicazione locale del gel. Tuttavia, non è attualmente certo in quale misura il trattamento locale con Panretin gel faccia aumentare le concentrazioni plasmatiche dell’acido 9-cis-retinoico rispetto ai valori presenti normalmente in donne con SK; quindi Panretin è controindicato durante la gravidanza (vedere il paragrafo 4.3) o nelle donne che pianificano una gravidanza. Se il prodotto viene utilizzato durante la gravidanza, o se la paziente inizia una gravidanza mentre assume il farmaco, si deve interrompere il trattamento.
Allattamento
Non è noto se questo medicinale venga eliminato con il latte materno. Sulla base delle concentrazioni plasmatiche osservate nelle pazienti, le concentrazioni nel latte dell’acido 9-cis-retinoico probabilmente rappresentano un rischio basso per il neonato. Tuttavia, a causa della possibilità di effetti indesiderati legati all’uso di Panretin gel in neonati allattati al seno, le madri devono interrompere l’allattamento prima di usare il medicinale e non devono iniziare ad allattare al seno durante l’uso del medicinale.
È necessario evitare di portare il neonato in contatto con aree di cute trattate recentemente con Panretin. Si raccomanda che le madri infettate con HIV non allattino i propri figli al seno onde evitare la trasmissione del virus.
Fertilità
Non sono stati effettuati studi specifici sulla fertilità negli uomini o nelle donne. Tuttavia, l’alitretinoina è teratogena, pertanto gli uomini e le donne devono usare adeguate precauzioni per evitare una gravidanza.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Panretin gel è per uso cutaneo ed è improbabile che esso possa avere qualche effetto sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.
04.8 Effetti indesiderati
Gli effetti avversi associati all’uso di Panretin gel nel SK associato ad AIDS si sono verificati quasi esclusivamente nella sede di applicazione del prodotto. La tossicità a carico della cute esordisce tipicamente come un eritema; continuando l’applicazione di Panretin gel, l’eritema può aumentare e si può sviluppare edema. La tossicità cutanea può arrivare a limitare il trattamento stesso, provocando eritema intenso, edema, e formazione di vescicole. Con l’applicazione di Panretin gel, il 69,1% dei pazienti ha presentato reazioni avverse legate al medicinale nell’area di applicazione del prodotto.
La Tabella 3 mostra che durante gli studi clinici condotti in pazienti con SK sono state riportate le seguenti reazioni avverse associabili al medicinale a carico dell’area trattata. La frequenza degli effetti avversi viene classificata come molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10) e non comune (≥1/1.000, <1/100). Gli effetti avversi comprendono precisamente le forme indicate in parentesi.
All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.
Tabella 3 Reazioni avverse riportate dai pazienti nelle sperimentazioni cliniche
| Classificazione per sistemi e organi (terminologia MedDRA) | Molto comune | Comune | Non comune |
|---|---|---|---|
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Linfadenopatia | ||
| Patologie del sistema nervoso |
Parestesia (dolore punture, vellichio) |
||
| Patologie vascolari |
Emorragia (sanguinamento della lesione o nell’area circostante), edema (edema, tumefazione, infiammazione), edema periferico |
Flebite, disturbo vascolare | |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Patologia della cute (screpolatura, crosta ematica, squame, escoriazione, secrezione, trasudazione), eruzione cutanea (eritema, arrossamento, concrezioni crostose, irritazione, dermatite), prurito (pizzicore, prurito) |
Ulcera della cute, gemizio sieroso, dermatite esfoliativa (esfoliazione, delaminazione, desquamazione, esfoliazione), alterazione del colore della cute (macchie brune, iperpigmentazione dell’area circostante, ipopigmentazione), cute secca |
Cellulite, eruzione vescico-bollosa, eritema eruzione maculo-papulosa, reazione allergica |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Dolore (bruciore, dolore, irritazione) | Infezione, compresa infezione batterica |
La sicurezza di Panretin gel è stata studiata in studi clinici su oltre 469 pazienti con SK associato ad AIDS, 439 dei quali sono stati trattati con una concentrazione di alitretinoina dello 0,1%.
L’incidenza di disturbi cutanei, ulcerazioni cutanee, dolore e eritema associabili al medicinale è risultata maggiore nei pazienti che applicavano Panretin gel quattro volte al giorno rispetto a quelli che applicavano il medicinale con frequenza minore. Tuttavia, l’incidenza di altri effetti avversi associabili
al medicinale e altrettanto comuni quale prurito, edema, dermatite esfoliativa e secchezza cutanea, non è risultata aumentare in funzione della frequenza dell’applicazione.
L’incidenza di eritema da lieve a moderato (tutti gli effetti indipendentemente dalla causa) è risultata minore nei pazienti trattati per un tempo inferiore a 16 settimane che in quelli trattati per 16 settimane o più a lungo (lieve, 33% vs 63%; moderata, 29% vs 43%). L’incidenza di eritema cutaneo di intensità severa era indipendente dalla durata del trattamento (10% in entrambi i casi).
La tossicità cutanea locale associata alla terapia con Panretin gel generalmente si è risolta con l’aggiustamento della terapia o con la sua sospensione (vedere paragrafo 4.2).
Sono stati riportati solamente due episodi di effetti avversi seri (sepsi e cellulite nel medesimo paziente).
Gli effetti avversi osservati con Panretin gel sono simili a quelli osservati con altri retinoidi per uso topico. È improbabile che gli effetti avversi sistemici osservati con i retinoidi assunti per via orale vengano osservati con Panretin gel perché il range e la frequenza delle concentrazioni plasmatiche misurabili di acido 9-cis-retinoico dopo l’applicazione del prodotto medicinale sono risultati paragonabili al range e la frequenza delle concentrazioni plasmatiche di acido 9-cis-retinoico naturalmente presente in soggetti non trattati.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il
sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.
04.9 Sovradosaggio
Non è stato riportato alcun caso di sovradosaggio.
È improbabile che si verifichi una tossicità generale dopo un sovradosaggio di applicazione locale di Panretin gel.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: altri agenti antineoplastici, codice ATC: LO1XX22
Sebbene si pensi che l’azione a livello molecolare dell’alitretinoina sia mediata da un’interazione con i recettori dei retinoidi, l’esatto meccanismo di azione di questo medicinale nel trattamento topico delle lesioni cutanee da SK associato ad AIDS non è noto. L’alitretinoina (acido-9-cis-retinoico), un ormone endogeno presente per natura associato alla vitamina A, si lega a, e attiva tutti i sottotipi dei recettori intracellulari dei retinoidi (RARα, RARβ, RARγ, RXRα, RXRβ, RXRγ). Una volta attivati, tali recettori agiscono da fattori di trascrizione dipendenti dal ligando che regolano l’espressione di geni specifici. La regolazione dell’espressione dei geni da parte dell’alitretinoina controlla il processo di differenziazione e la proliferazione delle cellule sia nelle cellule normali, che in quelle neoplastiche.
L’efficacia di Panretin gel per il trattamento delle lesioni da SK può essere collegata alla facoltà dimostrata dell’alitretinoina di inibire la crescita in vitro delle cellule del SK.
Si possono attendere solamente effetti terapeutici a livello locale da parte di Panretin gel ed esso non possiede alcun ruolo per la prevenzione o il trattamento del SK interno.
Due studi controllati, multicentrici, a struttura randomizzata, in doppio cieco e a gruppi paralleli, di Fase III hanno fornito i dati relativi a Panretin gel per il trattamento di lesioni cutanee indice del SK (Tabella 4). I valori relativi alla velocità di risposta dei pazienti sono stati valutati usando i criteri dell’ AIDS Clinical Trials Group (ACTG) per le risposte delle lesioni nel SK. Lo studio 1 consisteva in una fase aperta, nella quale erano i pazienti stessi che sceglievano di partecipare. Lo studio 2 è stato seguito da uno studio a struttura aperta (Studio 2a), che comprendeva solamente quei pazienti che sceglievano di proseguire dallo Studio 2.
Tabella 4 Migliore risposta secondo i criteri ACTG per la fase di controllo del veicolo
| Studio 1 (TID, QID)1 | Studio 2 (BD)2 | |||
|---|---|---|---|---|
|
Panretin N= 134 |
Veicolo N=134 |
Panretin N=62 |
Veicolo N=72 |
|
| Risposta Clinica Completa (RCC) % | 0,7 | 0,0 | 1,6 | 0,0 |
| Risposta Parziale (RP) % | 34,3 | 17,9 | 35,5 | 6,9 |
| Malattia Stabile % | 50,0 | 59,0 | 43,5 | 58,3 |
| Malattia Progressiva % | 14,9 | 23,1 | 19,4 | 34,7 |
| Risposta Complessiva % | 35,1 | 17,9 p=0,002 | 37,1 |
6,9 p= 0,00003 |
Il regime di dosaggio secondo protocollo era un’applicazione tre volte al giorno (TID) con aumento fino a quattro volte al giorno (QID) dopo due settimane, con aggiustamento del dosaggio verso il basso per la tossicità.
Il regime di dosaggio secondo protocollo era un’applicazione due volte al giorno (BD) soltanto, con aggiustamento del dosaggio verso il basso per la tossicità.
Nella fase aperta dello Studio 1 (N = 184), l’incidenza complessiva di risposte è aumentata fino
al 66,7%. Nello Studio 2a (N = 99) l’incidenza complessiva di risposte è aumentata fino al 56,1%.
Nello Studio 1, dei 110 pazienti che hanno risposto, 36 (33%) hanno avuto una ricaduta nel proseguire il trattamento con il farmaco attivo, eccetto quattro.
L’incidenza di risposte è stata analizzata per paziente come unità di analisi e per lesione. La
Tabella 5 presenta i valori relativi alle risposte delle singole lesioni per i pazienti trattati con Panretin gel negli studi di Fase III.
Tabella 5 Risposte delle lesioni1 per indice/indicatore in pazienti durante le prime 12 settimane di studio nella prima fase a struttura cieca.
| Pazienti con un dato numero di risposte delle lesioni per indice/indicatore (CCR or PR) | ||||
|---|---|---|---|---|
| Studio 1 | Studio 2 | |||
|
Numero di lesioni che hanno risposto 2,³ |
Panretin (N=134) | Veicolo(N=134) | Panretin (N=62) | Veicolo(N=72) |
| N%4 | N%4 | N%4 | N%4 | |
| Almeno una | 73 (54,5%) | 42 (31,3%) | 33 (53,2%) | 21 (29,2%) |
| Almeno quattro | 27 (20,1%) | 8 (6,0%) | 8 (12,9%) | 2 (2,8%) |
Studio 1, 6 lesioni indice; Studio 2, fino a 8 lesioni indice.
Ciascuna lesione indice valutata singolarmente per la risposta.
Lesioni che hanno risposto durante le prime 12 settimane dello studio, fase iniziale a struttura cieca, confermate per almeno quattro settimane di studio (la conferma della risposta può essere avvenuta dopo 12 settimane per alcune lesioni nello Studio 1).
Percentuali calcolate come numero di pazienti con lesioni che hanno risposto diviso per il numero complessivo di pazienti nella fase iniziale a struttura cieca dello studio.
In uno studio, il 29% delle lesioni che avevano presentato una risposta parziale (RP) ma non avevano raggiunto una risposta clinica completa (RCC) entro le prime 12 settimane di trattamento, hanno ottenuto una RCC proseguendo il trattamento oltre le 12 settimane. Il tempo previsto per le lesioni in risposta parziale (RP) per raggiungere in seguito la risposta clinica completa (RCC) era di 168 giorni. Si raccomanda di applicare Panretin gel per un periodo iniziale di trattamento di 12 settimane. In lesioni che hanno risposto al trattamento durante tale periodo, l’applicazione può essere continuata se la risposta migliora o viene mantenuta e se il prodotto continua a essere tollerato bene. Se si verifica una risposta completa di una lesione, non si deve proseguire a applicare Panretin gel sulla lesione che ha risposto.
Non esistono dati sull’efficacia di Panretin gel applicato su lesioni complicate (ad esempio in presenza di linfedema).
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Le concentrazioni plasmatiche di acido 9-cis-retinoico sono state valutate durante gli studi clinici in pazienti con lesioni cutanee da SK associato ad AIDS dopo applicazioni multiple di dosi quotidiane di Panretin gel per un periodo fino a 60 settimane. Un sottogruppo di tali pazienti è stato seguito durante il trattamento di un numero fino a 64 lesioni (range 4-64, in media 11,5 lesioni) per un tempo fino
a 44 settimane (range 2-44, in media 15 settimane). In quest’ultimo gruppo, il range e la frequenza del rilevamento di concentrazioni plasmatiche misurabili di acido 9-cis-retinoico in pazienti con SK dopo l’applicazione del medicinale erano paragonabili al range e alla frequenza del rilevamento di concentrazioni plasmatiche misurabili di acido 9-cis-retinoico naturalmente presente in circolo in soggetti non trattati.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
Tossicologia
Tre dosi di alitretinoina (0,01%, 0,05%, oppure 0,5%) in una formulazione di gel per uso topico sono state somministrate a ratti in uno studio di tossicologia cutanea della durata di 28 giorni. Gli effetti osservati nel sito di applicazione consistevano in eritema, ispessimento della cute, concrezioni crostose e disintegrazione dello strato corneo. Le valutazioni di patologia clinica hanno evidenziato significativi aumenti nella conta assoluta dei leucociti polimorfonucleati, della conta dei monociti, della percentuale dei monociti e diminuzioni della percentuale delle conte differenziali dei globuli bianchi il 29° giorno in ratti trattati con alitretinoina 0,5% gel. Le valutazioni chimico-cliniche hanno evidenziato aumenti biologicamente rilevanti nei valori medi BUN e della fosfatasi alcalina nelle femmine dopo i 28 giorni di trattamento. Dopo 29 giorni, l’LDL nel siero è risultato aumentato sia nei maschi che nelle femmine. Non sono risultate differenze biologicamente importanti nei valori degli esami chimici del sangue e del siero dopo il periodo di 14 giorni. Gli aumenti osservati nei valori medi dei rapporti dei pesi del cuore sul peso corporeo finale sono stati attribuiti principalmente alle differenze dei pesi corporei finali. Dopo il trattamento con alitretinoina 0,5% gel, i valori medi delle concentrazioni plasmatiche nei ratti femmina risultavano generalmente inferiori al limite inferiore di quantizzazione (5 nMol) e le concentrazioni plasmatiche medie nei ratti maschi sono risultate di
circa 200 nMol. In contrasto con tali osservazioni nel ratto, le concentrazioni plasmatiche di acido 9-cis-retinoico in pazienti con SK che applicavano Panretin gel non hanno mai superato
gli 0,638 ng/ml (2,13 nMol). Tale livello è di circa 1/100 della concentrazione media misurata in ratti maschi.
Genotossicità
L’alitretinoina è stata studiata per il suo potenziale genotossico usando il test di Ames, il saggio in vivo del micronucleo nel topo, il test di aberrazione cromosomica in linfociti umani e il test di mutazione delle cellule CHO. Il medicinale non è risultato genotossico.
Carcinogenesi, mutagenesi, azione dannosa sulla fertilità
Non sono stati condotti studi per determinare il potenziale carcinogenico dell’alitretinoina. Tuttavia è stato valutato il potenziale mutagenico, e l’alitretinoina è risultata negativa nel test di Ames, nel saggio in vivo del micronucleo nel topo, nel test di aberrazione cromosomica in linfociti umani e nel test di mutazione delle cellule CHO.
Teratogenicità
In uno studio con vari dosaggi orali condotto in conigli, l’alitretinoina ha indotto grosse malformazioni ad un dosaggio superiore di 35 volte la dose umana per uso topico. Tale dose risultava nei conigli in concentrazioni plasmatiche superiori di 60 volte la massima concentrazione plasmatica osservata in pazienti con SK dopo l’applicazione locale di Panretin gel. Non sono state osservate malformazioni dopo la somministrazione orale a conigli di dosi 12 volte la dose per uso topico nell’uomo (che risultava in concentrazioni plasmatiche di 60 volte superiori alla massima concentrazione plasmatica osservata in pazienti con SK dopo l’applicazione locale di Panretin gel). Tuttavia è stato osservato un aumento della frequenza di fusione di segmenti scheletrici.
Fototossicità
Il potenziale fototossico dell’alitretinoina è stato valutato sulla base delle sue proprietà chimiche e dai dati ricavati da una batteria di test in vitro. I risultati suggeriscono che l’alitretinoina assorbe la luce nel range dell’UV ed è soggetta a fotodegradazione ad altri isomeri (soprattutto acido
allo-trans-retinoico). L’alitretinoina ha dimostrato un debole potenziale di fotoirritazione dovuto al legame con istidina e fotoproteine. In saggi in vitro condotti sulle cellule, l’alitretinoina ha evidenziato un debole potenziale fototossico.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Etanolo Macrogol 400
Idrossipropilcellulosa Butilidrossitoluene
06.2 Incompatibilità
In assenza di studi di incompatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali. Evitare l’uso di altri prodotti per uso locale su lesioni da SK trattate con questo medicinale. Panretin gel non deve essere usato contemporaneamente con prodotti contenenti DEET.
06.3 Periodo di validità
Confezione integra: 3 anni.
Dopo la prima apertura, il tubetto eventualmente rimasto pieno deve essere utilizzato entro 90 giorni.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Non conservare a temperatura superiore ai 25 °C.
Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce. Tenere il contenitore ben chiuso.
Dopo l’apertura, chiudere il tubetto serrando bene il tappo, per impedire il contatto con l’aria. I tubetti aperti di Panretin gel devono essere conservati a temperature non superiori a 25 °C, e devono essere protetti dall’esposizione alla luce e temperatura intense (es. luce diretta del sole).
06.5 Natura e contenuto della confezione
Panretin gel si presenta in un tubo di alluminio multi-uso da 60 g con rivestimento epossidico. Ciascuna scatola contiene un tubo di gel.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
Panretin gel contiene alcol. Tenere lontano dalla fiamma libera.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Amdipharm Limited 3 Burlington Road,
Dublin 4, D04 RD68,
Irlanda
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
EU/1/00/149/001
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione: 11 ottobre 2000 Data del rinnovo più recente: 27 settembre 2010
10.0 Data di revisione del testo
Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 25/09/2020