Picato 150 mcg/grammo gel (Ingenolo Mebutato): sicurezza e modo d’azione
Picato 150 mcg/grammo gel (Ingenolo Mebutato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Picato è indicato per il trattamento cutaneo della cheratosi attinica, non ipercheratosica, non ipertrofica, negli adulti.
Picato 150 mcg/grammo gel: come funziona?
Ma come funziona Picato 150 mcg/grammo gel? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Picato 150 mcg/grammo gel
Categoria farmacoterapeutica: Antibiotici e chemioterapici per uso dermatologico, altri chemioterapici, codice ATC: D06BX02.
Meccanismo d’azione
Il meccanismo d’azione di ingenolo mebutato per l’utilizzo nella cheratosi attinica deve essere ancora completamente caratterizzato. Modelli in vivo ed in vitro hanno mostrato un duplice meccanismo d’azione degli effetti dell’ingenolo mebutato: 1) induzione di morte cellulare localizzata alle lesioni
2) promozione di una risposta infiammatoria caratterizzata da produzione locale di citochine proinfiammatorie e chemochine e infiltrazione di cellule immunocompetenti.
Effetti farmacodinamici
I risultati di due studi clinici sugli effetti biologici dell’ingenolo mebutato hanno mostrato che la somministrazione topica induce necrosi epidermica e risposta infiammatoria profonda sia nell’epidermide che nella parte superiore del derma della cute trattata, con predominanza di infiltrazione di cellule T, neutrofili e macrofagi. Raramente si è osservata necrosi nel derma.
I profili di espressione genica di biopsie cutanee sulle aree trattate suggeriscono risposte infiammatorie e risposte a lesioni cutanee, compatibili con le valutazioni istologiche.
L’esame non-invasivo mediante microscopia confocale a riflettanza della cute trattata ha mostrato che le modifiche cutanee indotte dall’ingenolo mebutato erano reversibili, con quasi completa normalizzazione di tutti i parametri misurati dopo 57 giorni dal trattamento, dato supportato anche da risultati clinici e studi sugli animali.
Efficacia e sicurezza clinica
L’efficacia e la sicurezza di Picato 150 µg/g, somministrato su viso e cuoio capelluto per 3 giorni consecutivi sono state studiate in due studi clinici in doppio-cieco, controllati con veicolo, comprendenti un totale di 547 pazienti adulti.
Allo stesso modo l’efficacia e la sicurezza di Picato 500 µg/g, somministrato sul tronco e sulle estremità per 2 giorni consecutivi sono state studiate in due studi clinici in doppio-cieco, controllati con veicolo, comprendenti un totale di 458 pazienti adulti. I pazienti hanno proseguito lo studio per un
periodo di follow-up di 8 settimane, durante il quale ritornavano per controlli clinici e monitoraggio della sicurezza. L’efficacia, misurata come tasso di guarigione clinica completa e parziale nonché riduzione percentuale mediana, è stata valutata al giorno 57 (vedere Tabella 2).
I pazienti presentavano in un’area di trattamento contigua pari a 25 cm2 da 4 a 8 lesioni da cheratosi attinica clinicamente tipiche, visibili, separate, non-ipercheratosiche, non-ipertrofiche sul viso o sul cuoio capelluto, o sul tronco o sulle estremità. Ad ogni giorno di dosaggio programmato, il gel in esame veniva applicato sull’intera area da trattare.
Il tasso di compliance è stato elevato e il 98 % di pazienti ha completato questi studi.
I pazienti in studio avevano un’età variabile da 34 a 89 anni (età media di 64 e 66 anni, rispettivamente per i due dosaggi), ed il 94 % aveva un tipo di pelle I, II o III secondo la classificazione di Fitzpatrick.
Al giorno 57, i pazienti trattati con Picato presentavano tassi di guarigione clinica completa e parziale più elevati rispetto ai pazienti trattati con il gel veicolo (p < 0,001). La riduzione percentuale mediana delle lesioni da cheratosi attinica è risultata superiore nel gruppo trattato con ingenolo mebutato rispetto al gruppo trattato con il veicolo (vedere Tabella 2).
| Tabella 2 Percentuali di soggetti con guarigione clinica completa e parziale e percentuale mediana(%) di riduzione delle lesioni nella cheratosi attinica | ||||
|---|---|---|---|---|
| Viso e cuoio capelluto | Tronco ed estremità | |||
| Picato 150 µg/g (n=277 ) | Veicolo (n=270 ) | Picato 500 µg/g (n=226 ) | Veicolo (n=232 ) | |
| Tasso di guarigione clinica completaa | 42,2%d | 3,7% | 34,1%d | 4,7% |
| Tasso di guarigione clinica parzialeb (?75%) | 63,9% d | 7,4% | 49,1% d | 6,9% |
| % di Riduzione Medianac | 83% | 0% | 75% | 0% |
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a Per tasso di guarigione clinica completa si intende la percentuale di pazienti senza lesioni da cheratosi attinica clinicamente visibili nell’area di trattamento. b Per tasso di guarigione clinica parziale si intende la percentuale di pazienti nei quali si ha la scomparsa di almeno il 75% del numero delle lesioni iniziali di cheratosi attinica. c Riduzione percentuale (%) mediana delle lesioni da cheratosi attinica rispetto al basale. dp<0,001; rispetto al veicolo mediante regressione logistica con trattamento, studio e localizzazione anatomica. |
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Il livello di efficacia variava tra le singole localizzazioni anatomiche. All’interno di ciascuna localizzazione, i tassi di guarigione completa e parziale erano più elevati nel gruppo trattato con ingenolo mebutato in confronto al gruppo veicolo (vedere Tabelle 3 e 4).
| Tabella 3 Numero e percentuale (IC 95%) di soggetti che hanno raggiunto una guarigione completa e parziale al giorno 57 per localizzazione anatomica viso e cuoio capelluto | ||||
|---|---|---|---|---|
| Guarigione completa | Guarigione parziale (?75%) | |||
| Picato 150 µg/g (n=277) | Veicolo (n=270) | Picato 150 µg/g (n=277) | Veicolo (n=270) | |
| Viso |
104/220 47% (41-54%) |
9/220 4% (2-8%) |
157/220 71% (65-77%) |
18/220 8% (5-13%) |
| Cuoio capelluto |
13/57 23% (13-36%) |
1/50 2% (0-11%) |
20/57 35% (23-49%) |
2/50 4% (1-14%) |
Tabella 4 Numero e percentuale (IC 95%) di soggetti che hanno raggiunto una guarigione completa e parziale al giorno 57 per localizzazione anatomica tronco ed estremità
| Guarigione completa | Guarigione parziale (?75%) | |||
|---|---|---|---|---|
| Picato 500 µg/g (n=226) | Veicolo (n=232) | Picato 500 µg/g (n=226) | Veicolo (n=232) | |
| Braccio |
49/142 35% (27-43%) |
7/149 5% (2-9%) |
75/142 53% (44-61%) |
11/149 7% (4-13%) |
| Dorso della mano |
10/54 19% (9-31%) |
0/56 0% (0-6%) |
16/54 30% (18-44%) |
1/56 2% (0-10%) |
| Petto |
11/14 79% (49-95%) |
2/11 18% (2-52%) |
12/14 86% (57-98%) |
2/11 18% (2-52%) |
| Altroa |
7/16 44% (20-70%) |
2/16 13% (2-38%) |
8/16 50% (25-75%) |
2/16 13% (2-38%) |
| aAltro include spalla, schiena, gamba. | ||||
La sicurezza del trattamento con Picato 150 µg/g per 3 giorni o del trattamento con Picato 500 µg/g per 2 giorni è stata valutata fino al giorno 57, la maggior parte delle reazioni avverse segnalate e delle risposte cutanee locali erano di intensità da lieve a moderata e tutte si sono risolte senza sequele.
Differenze statisticamente significative nei risultati riportati dai pazienti sono state osservate a favore dei pazienti trattati con Picato rispetto ai pazienti trattati con il gel veicolo. Nei gruppi trattati con ingenolo mebutato sono stati registrati punteggi superiori relativi alla soddisfazione globale media del paziente rispetto ai gruppi trattati con il veicolo (p < 0,001), indicando un maggiore livello di soddisfazione generale, secondo il Questionario sulla soddisfazione del trattamento per i medicinali (Treatment Satisfaction Questionnaire for Medication – TSQM).
Efficacia a lungo termine
Tre studi prospettici osservazionali a lungo termine, con follow-up di 1 anno sono stati effettuati per valutare la persistenzadell’efficacia nel caso di recidiva di lesioni da cheratosi attinica nell’area trattata, e la sicurezza nei pazienti che avevano ricevuto il trattamento con Picato. Uno studio comprendeva pazienti trattati con Picato 150 µg/g su viso o cuoio capelluto per 3 giorni, mentre due studi comprendevano pazienti trattati con Picato 500 µg/g sul tronco o sulle estremità per 2 giorni. Solo i pazienti che avevano raggiunto una guarigione clinica completa nell’area trattata alla fine degli studi
di fase III (giorno 57) sono stati inclusi nel follow-up a lungo termine. I pazienti sono stati seguiti ogni 3 mesi per 12 mesi (vedere Tabella 5).
| Tabella 5 Tasso di recidiva di lesioni da cheratosi attinica | ||
|---|---|---|
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Picato 150 µg /g gel Viso e cuoio capelluto (n=108 ) |
Picato 500 µg /g gel Tronco ed estremità (n=76c ) |
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| Tasso di recidiva a 12 mesi Stima KM (IC 95%)a | 53,9% (44,6-63,7) | 56,0% (45,1-67,6) |
|
Tasso di recidiva basato sulla lesioneb a 12 mesi Media (DS) |
12,8% (19,1) | 13,2% (23,0) |
|
a Il tasso di recidiva è dato dalla stima di Kaplan-Meier (KM) alla data della visita di studio programmata espressa in percentuale (IC 95%). La recidiva è stata definita come presenza di qualsiasi lesione identificata da cheratosi attinica nell’area precedentemente trattata nei pazienti che avevano raggiunto una guarigione clinica completa al giorno 57 nei precedenti studi di fase III. b Il tasso di recidiva basato sulla lesione per ogni paziente è definito come il rapporto tra il numero di lesioni da cheratosi attinica a 12 mesi ed il numero di lesioni al basale nei precedenti studi di fase III. c Di questi, 38 soggetti erano stati precedentemente trattati in uno studio di fase III controllato con veicolo, e 38 soggetti erano stati precedentemente trattati in uno studio di fase III non controllato. |
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Rischio di progressione a carcinoma a cellule squamose
Alla conclusione dello studio (giorno 57), la percentuale di carcinoma a cellule squamose (SCC) riportata nell’area del trattamento è risultata sovrapponibile nei pazienti trattati con ingenolo mebutato gel (0,3 %, 3 pazienti su 1.165) ed in quelli trattati con il veicolo (0,3%, 2 pazienti su 632) negli studi clinici sulla cheratosi attinica condotti con ingenolo mebutato gel.
Nei tre studi prospettici, osservazionali a lungo termine con follow-up di 1 anno, nessun paziente (0 su 184 pazienti precedentemente trattati con ingenolo mebutato) ha riportato SCC nell’area di trattamento.
Esperienza con più di un ciclo di trattamento
In uno studio in doppio cieco, controllato con veicolo, sono stati somministrati fino a 2 cicli di trattamento con Picato 150 µg/g a 450 pazienti con 4-8 cheratosi attiniche in un’area di trattamento di 25 cm2 sul viso o sul cuoio capelluto. I pazienti, in cui un primo ciclo di trattamento non ha portato alla completa guarigione di tutte le cheratosi attiniche nell’area di trattamento dopo 8 settimane, sono stati randomizzati per un ulteriore ciclo di trattamento con Picato o con veicolo. I pazienti in cui il primo ciclo di trattamento ha portato alla completa guarigione sono stati valutati a 26 e a 44 settimane e randomizzati per un secondo ciclo di trattamento se avevano avuto una recidiva nel campo. In tutti i pazienti, è stata valutata l’efficacia 8 settimane dopo la randomizzazione.Il primo ciclo di trattamento, somministrato in aperto, ha portato ad un tasso di guarigione completa del 62 % (277/450). I risultati del secondo ciclo di trattamento randomizzato e in cieco sono presentati nella Tabella 6.
| Tabella 6 Guarigione completaa del campo a 8 settimane dopo la randomizzazione e al Mese 12 | ||||
|---|---|---|---|---|
| Campo con lesioni resistentic | Campo con lesioni recidivantid | |||
|
Picato 150 µg/g gel (n=92) |
Veicolo (n=49) |
Picato 150 µg/g gel (n=42) |
Veicolo (n=20) | |
| 8 settimane dopo la randomizzazione | 47% (43) (p=0,001b) | 18% (9) | 60% (25) (p=0,013b) | 25% (5) |
| Mese 12 | 18% (17) (p=0,016b) | 4% (2) | 31% (13) (p=0,10b) | 15% (3) |
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a Il tasso di guarigione completa è definito come la proporzione di pazienti con nessuna (zero) lesione di cheratosi attinica clinicamente visibile nell’area di trattamento. b Test di Cochran-Mantel-Haenszel con Picato gel 150 µg/g rispetto al veicolo corretto per la localizzazione anatomica (viso/cuoio capelluto) e per il paese. c Pazienti in cui il primo ciclo di trattamento non ha portato alla completa guarigione di tutte le cheratosi attiniche nell’area di trattamento. d Pazienti in cui il primo ciclo di trattamento ha portato alla completa guarigione e che hanno avuto una recidiva nell’area di trattamento alla settimana 26 o 44. |
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Cheratosi attinica del viso e del cuoio capelluto, uso sequenziale dopo crioterapia
In uno studio a due bracci, 329 pazienti adulti con cheratosi attinica sul viso o sul cuoio capelluto sono stati randomizzati per il trattamento con il gel Picato 150 µg/g o con veicolo 3 settimane dopo crioterapia su tutte le lesioni visibili nell’area di trattamento. Nello studio sono stati arruolati pazienti con da 4 a 8 lesioni di cheratosi attinica clinicamente tipiche, visibili, distinte come non ipertrofiche e non ipercheratosiche entro un’area contigua di trattamento di 25 cm2.
Undici settimane dopo il basale, che corrisponde a 8 settimane dopo il trattamento con Picato o con veicolo, il tasso di guarigione completa è stato del 61% in quei pazienti randomizzati con il gel Picato e 49% in quei pazienti randomizzati con veicolo. A 12 mesi, i tassi di guarigione completa in questi gruppi sono stati del 31% e del 19% rispettivamente. La riduzione percentuale del numero di cheratosi attiniche nel gruppo Picato è stata del 83% a 11 settimane e del 57% a 12 mesi, mentre nel gruppo con veicolo è stata del 78% a 11 settimane e del 42% a 12 mesi. Il numero medio delle cheratosi attiniche nel gruppo Picato era 5,7 al basale, 0,8 alla settimana 11 e 0,9 a 12 mesi rispetto a 5,8 al basale, 1,0 alla settimana 11 e 1,2 a 12 mesi nel gruppo con veicolo.
I risultati di sicurezza dello studio erano paragonabili al profilo di sicurezza del gel Picato 150 µg/g in monoterapia.
Esperienza con il trattamento di superfici più ampie
In uno studio in doppio-cieco, controllato con veicolo effettuato per valutare l’esposizione sistemica, Picato 500 µg/g, nella quantità di 4 tubetti, è stato applicato giornalmente su un’area di trattamento contigua della dimensione di 100 cm2 per 2 giorni consecutivi. I risultati non hanno mostrato assorbimento sistemico.
Picato 500 µg/g è stato ben tollerato nell’applicazione su un’area di trattamento contigua delle dimensioni di 100 cm2 sul tronco e sulle estremità.
In uno studio in doppio cieco, controllato con veicolo in pazienti con cheratosi attinica sul tronco e sulle estremità, è stato applicato il prodotto in sperimentazione contenente ingenolo mebutato gel 600 µg/g una volta al giorno per 2, 3 o 4 giorni su una superficie di pelle di 250 cm2. Lo studio ha
incluso un ampio gruppo di pazienti con gravi danni da esposizione solare. 12/163 soggetti trattati con il prodotto in sperimentazione contenente ingenolo mebutato hanno riportato 16 casi di tumori della pelle nell’area di trattamento (1 SCC, 1 malattia di Bowen e 14 cheratoacantomi a seguito della revisione anatomo-patologica centralizzata) rispetto a 0/61 nel gruppo trattato con veicolo.
Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Picato in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento della cheratosi attinica (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).
Popolazione anziana
Dei 1.165 pazienti trattati con Picato negli studi clinici sulla cheratosi attinica condotti con ingenolo mebutato gel, 656 pazienti (56%) avevano un’età pari o superiore a 65 anni, mentre 241 pazienti
(21 %) avevano un’età pari o superiore a 75 anni. Non sono state osservate differenze complessive in termini di sicurezza ed efficacia tra i pazienti più giovani ed i pazienti più anziani.
Picato 150 mcg/grammo gel: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Picato 150 mcg/grammo gel, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Picato 150 mcg/grammo gel
Il profilo farmacocinetico sistemico dell’ingenolo mebutato e dei suoi metaboliti non è stato definito nell’uomo, a causa dell’assenza di quantificabili livelli ematici dopo la somministrazione cutanea.
Assorbimento
Non è stato rilevato assorbimento sistemico né in corrispondenza né al di sopra del limite di rilevabilità minimo (0,1 ng/ml) quando Picato 500 µg/g, nella quantità di 4 tubetti, è stato applicato per il trattamento della cheratosi attinica su un’area di 100 cm2 sull’avambraccio dorsale dei pazienti una volta al giorno per 2 giorni consecutivi.
Picato 150 mcg/grammo gel: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Picato 150 mcg/grammo gel agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Picato 150 mcg/grammo gel è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Picato 150 mcg/grammo gel: dati sulla sicurezza
I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology, tossicità a dosi ripetute e genotossicità.
Gli studi preclinici di sicurezza dimostrano che la somministrazione topica di ingenolo mebutato gel è ben tollerata, con eventuali casi di irritazione cutanea reversibili ed un rischio trascurabile di tossicità sistemica alle condizioni d’uso raccomandate.
Nel ratto, l’ingenolo mebutato non è stato associato ad effetti sullo sviluppo fetale a dosi somministrate per via endovenosa fino a 5 µg/kg/die (30 µg/m2/die). Nel coniglio, non sono state osservate anomalie maggiori. Anomalie o varianti fetali minori sono state osservate nei feti delle madri trattate a dosi di 1 µg/kg/giorno (12 µg/m2/giorno).
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Picato 150 mcg/grammo gel: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Picato 150 mcg/grammo gel
Picato 150 mcg/grammo gel: interazioni
Non sono stati effettuati studi di interazione. Le interazioni con medicinali ad assorbimento sistemico sono considerate improbabili, in quanto Picato non viene assorbito per via sistemica.
Picato 150 mcg/grammo gel: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Picato 150 mcg/grammo gel: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Picato non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco