Potactasol 4 mg polvere per concentrato per soluzione per infusi (Topotecan Cloridrato): sicurezza e modo d’azione
Potactasol 4 mg polvere per concentrato per soluzione per infusi (Topotecan Cloridrato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Topotecan in monoterapia è indicato nel trattamento di:
pazienti affetti da carcinoma metastatizzato dell’ovaio dopo esito negativo della terapia di prima linea o delle successive terapie.
pazienti affetti da carcinoma polmonare a piccole cellule (CPPC) recidivante per i quali non è considerato appropriato un ulteriore trattamento con il regime terapeutico di prima linea (vedere paragrafo 5.1).
Topotecan in associazione con cisplatino è indicato nelle pazienti affette da carcinoma della cervice uterina recidivante dopo radioterapia e nelle pazienti allo stadio IVB della malattia. Le pazienti con precedente esposizione a cisplatino richiedono un prolungato intervallo libero da trattamento per giustificare il trattamento con tale associazione (vedere paragrafo 5.1).
Potactasol 4 mg polvere per concentrato per soluzione per infusi: come funziona?
Ma come funziona Potactasol 4 mg polvere per concentrato per soluzione per infusi? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Potactasol 4 mg polvere per concentrato per soluzione per infusi
Categoria farmacoterapeutica: Altri agenti antineoplastici, codice ATC: L01XX17.
L’attività antitumorale di topotecan comporta l’inibizione della topoisomerasi-I, un enzima strettamente coinvolto nella duplicazione del DNA, in quanto allenta la tensione torsionale generata davanti alla forcella di replicazione in movimento.
Topotecan inibisce la topoisomerasi-I mediante la stabilizzazione del complesso covalente tra l’enzima e il filamento interrotto di DNA, che costituisce un intermedio del processo catalitico. A livello cellulare, l’effetto dell’inibizione della topoisomerasi-I da parte di topotecan è l’induzione di filamenti singoli, interrotti, di DNA associati alla proteina.
Carcinoma ovarico recidivante
In uno studio comparativo tra topotecan e paclitaxel in pazienti precedentemente trattati con chemioterapia a base di derivati del platino per carcinoma ovarico (n = 112 e 114, rispettivamente), la percentuale di risposta (95 % CI) è stata del 20,5 % (13 %, 28 %) e del 14 % (8 %, 20 %) e il tempo mediano di progressione è stato di 19 settimane e 15 settimane (hazard ratio 0,7?0,6-1,0?), rispettivamente per topotecan e paclitaxel. La sopravvivenza mediana globale è stata di 62 settimane per topotecan rispetto a 53 settimane per paclitaxel (hazard ratio 0,9 ?0,6-1,3?).
La percentuale di risposta nell’intero programma sul carcinoma ovarico (n = 392, tutti precedentemente trattati con cisplatino o cisplatino e paclitaxel) è stata del 16 %. Il tempo mediano per la risposta, negli studi clinici, è stato di 7,6 – 11,6 settimane. In pazienti refrattari o recidivanti entro 3 mesi dopo la terapia con cisplatino (n = 186), la percentuale di risposta è stata del 10 %.
Questi dati devono essere valutati nel contesto del profilo globale di tollerabilità del medicinale, in particolare rispetto all’importante tossicità ematologica (vedere paragrafo 4.8).
Sui dati relativi a 523 pazienti con cancro ovarico recidivante è stata condotta un’ulteriore analisi retrospettiva. Nell’insieme sono state osservate 87 risposte totali e parziali, di cui 13 si sono verificate durante il quinto ed il sesto ciclo e 3 successivamente. Per i pazienti che hanno ricevuto più di 6 cicli di terapia, il 91 % ha completato lo studio come pianificato o è stato trattato fino a progressione della malattia, mentre solo il 3 % si è ritirato per eventi avversi.
CPPC recidivante Uno studio di fase III (studio 478) ha confrontato topotecan orale più Best Supportive Care (BSC) (n = 71) con BSC da solo (n = 70) in pazienti che avevano presentato una recidiva dopo la terapia di prima linea [tempo mediano alla progressione (TTP) dalla terapia di prima linea: 84 giorni per topotecan orale + BSC, 90 giorni per BSC] e per i quali non era considerato appropriato un ulteriore trattamento con chemioterapia per via endovenosa. Il gruppo topotecan orale più BSC ha presentato un miglioramento statisticamente significativo nella sopravvivenza globale in confronto al gruppo BSC da solo (Log-rank p = 0,0104).
L’hazard ratio non aggiustato per il gruppo topotecan orale più BSC in confronto al gruppo BSC da solo è stato di 0,64 (95 % I.C.; 0,45; 0,90). La mediana della sopravvivenza per i pazienti trattati con topotecan + BSC è stata di 25,9 settimane (95 % I.C. 18,3; 31,6) in confronto a
13,9 settimane (95 % I.C. 11,1; 18,6) per i pazienti che ricevevano BSC da solo (p = 0,0104).
I rapporti degli stessi pazienti, utilizzando una valutazione in aperto dei sintomi, hanno mostrato una consistente tendenza da parte di topotecan orale + BSC ad avere un beneficio sulla sintomatologia.
Sono stati condotti uno studio di Fase 2 (Studio 065) e uno di Fase 3 (Studio 396) per valutare l’efficacia di topotecan orale in confronto a topotecan per via endovenosa in pazienti che avevano avuto una ricaduta dopo ? 90 giorni dal completamento di un precedente regime chemioterapico (vedere Tabella 1). Nei rapporti di valutazione in aperto da parte degli stessi pazienti, basati su una scala di sintomi in ciascuno dei due studi, topotecan per via orale o endovenosa è stato associato ad una palliazione dei sintomi simile nei pazienti con ricaduta di carcinoma polmonare a piccole cellule (CPPC).
Tabella 1. Riepilogo relativo a sopravvivenza, percentuali di risposta, tempo alla progressione nei pazienti con carcinoma polmonare a piccole cellule trattati con topotecan per via orale o endovenosa
| Studio 065 | Studio 396 | |||
|---|---|---|---|---|
| Topotecan via orale | Topotecan via endovenosa | Topotecan via orale | Topotecan via endovenosa | |
| (N = 52) | (N = 54) | (N = 153) | (N = 151) | |
| Sopravvivenza mediana (settimane) (95 % IC) | 32,3 (26,3; 40,9) | 25,1 (21,1; 33,0) | 33,0 (29,1; 42,4) | 35,0 (31,0; 37,1) |
| Hazard ratio (95 % IC) | 0,88 (0,59; 1,31) | 0,88 (0,7; 1,11) | ||
| Percentuale di risposte (%) (95 % IC) | 23,1 (11,6; 34,5) | 14,8 (5,3; 24,3) | 18,3 (12,2; 24,4) | 21,9 (15,3; 28,5) |
| Differenza nelle percentuali di risposta (95 % IC) | 8,3 (-6,6; 23,1) | -3,6 (-12,6; 5,5) | ||
| Tempo mediano alla progressione (settimane) (95 % IC) | 14,9 (8,3; 21,3) | 13,1 (11,6; 18,3) | 11,9 (9,7; 14,1) | 14,6 (13,3; 18,9) |
| Hazard ratio (95% IC) | 0,90 (0,60; 1,35) | 1,21 (0,96; 1,53) | ||
N = numero totale di pazienti trattati. IC = intervallo di confidenza.
In un altro studio randomizzato di fase III che ha confrontato topotecan per via endovenosa a ciclofosfamide, doxorubicina e vincristina (CAV) in pazienti con carcinoma polmonare a
piccole cellule recidivante, sensibile, la percentuale complessiva di risposta è stata di 24,3 % per topotecan in confronto a 18,3 % per il gruppo CAV.
Il tempo mediano alla progressione è stato simile nei due gruppi (13,3 settimane e
12,3 settimane rispettivamente). La sopravvivenza mediana per i due gruppi è stata di 25,0 e 24,7 settimane rispettivamente. L’ Hazard ratio per la sopravvivenza di topotecan per via endovenosa rispetto al CAV è stato di 1,04 (95 % I.C.: 0,78-1,40).
La percentuale di risposta a topotecan nel programma combinato (n = 480) nel carcinoma a piccole cellule, nei pazienti con malattia recidivante sensibile alla terapia di prima linea, è stato del 20,2 %. La sopravvivenza mediana è risultata pari a 30,3 settimane (95 % IC: 27,6; 33,4).
In una popolazione di pazienti con carcinoma polmonare a piccole cellule refrattario (pazienti che non rispondono alla terapia di prima linea), la percentuale di risposta a topotecan è stata pari al 4,0 %.
Carcinoma della cervice uterina
In uno studio di fase III randomizzato, di confronto, condotto dal Gynaecological Oncology Group (GOG 0179), topotecan più cisplatino (n=147) è stato confrontato con cisplatino da solo (n=146) nel trattamento della cervice uterina Stadio IVB recidivante, confermato istologicamente come persistente, quando trattamenti curativi chirurgici e/o radioterapici non erano stati considerati appropriati.
Topotecan più cisplatino ha indotto un beneficio statisticamente significativo in termini di sopravvivenza globale rispetto a cisplatino in monoterapia dopo gli aggiustamenti per l’analisi ad interim (Log-rank p=0,033).
Tabella 2. Risultati dello studio GOG-0179
| Popolazione ITT | ||
|---|---|---|
| Cisplatino 50 mg/m² d.1 q21 d. | Cisplatino 50 mg/m² d.1 + Topotecan 0,75 mg/ m² dx3 q21 | |
| Sopravvivenza (mesi) | (n = 146) | (n = 147) |
| Mediana (95 % IC) | 6,5 (5,8; 8,8) | 9,4 (7,9; 11,9) |
| Hazard ratio (95 % IC) | 0,76 (0,59-0,98) | |
| Log rank p-value | 0,033 | |
| Pazienti senza precedente chemioterapia con cisplatino | ||
| Cisplatino | Topotecan/Cisplatino | |
| Sopravvivenza (mesi) | (n = 46) | (n = 44) |
| Mediana (95 % IC) | 8,8 (6,4; 11,5) | 15,7 (11,9; 17,7) |
| Hazard ratio (95 % IC) | 0,51 (0,31; 0,82) | |
| Pazienti con precedente chemioterapia con cisplatino | ||
| Cisplatino | Topotecan/Cisplatino | |
| Sopravvivenza (mesi) | (n = 72) | (n = 69) |
| Mediana (95 % IC) | 5,9 (4,7; 8,8) | 7,9 (5,5; 10,9) |
| Hazard ratio (95 % IC) | 0,85 (0,59; 1,21) | |
Nei pazienti (n = 39) con ricadute entro 180 giorni dopo chemioradioterapia con cisplatino, la sopravvivenza mediana nel braccio topotecan più cisplatino è stata di 4,6 mesi (95 % I.C.: 2,6; 6,1) in confronto a 4,5 mesi (95 % I.C.: 2,9; 9,6) del braccio cisplatino con un hazard ratio di 1,15 (0,59; 2,23). Nei pazienti (n = 102) con recidive oltre 180 giorni, la sopravvivenza mediana è stata di 9,9 mesi (95 % I.C.: 7; 12,6) nel braccio topotecan più cisplatino in confronto a
6,3 mesi (95% I.C.: 4,9; 9,5) nel braccio cisplatino, con un hazard ratio di 0,75 (0,49; 1,16).
Popolazione pediatrica
Topotecan è stato valutato anche nella popolazione pediatrica; tuttavia, sono disponibili solo dati limitati sulla efficacia e sicurezza.
In uno studio in aperto che comprendeva bambini (n = 108, range di età: da infantile fino a
16 anni) affetti da tumori solidi recidivanti o in progressione, topotecan è stato somministrato ad una dose iniziale di 2,0 mg/ m2 somministrati con una infusione della durata di 30 minuti per
5 giorni, ripetuta ogni 3 settimane fino ad un anno in base alla risposta alla terapia. Lo studio includeva casi di sarcoma di Ewing/tumori primitivi neuroectodermici,
neuroblastoma, osteoblastoma e rabdomiosarcoma. L’attività antitumorale è stata dimostrata principalmente nei pazienti affetti da neuroblastoma. La tossicità di topotecan nei pazienti pediatrici con tumori solidi recidivanti e refrattari è stata simile a quella storicamente osservata nei pazienti adulti. In questo studio, quarantasei pazienti (43 %) hanno ricevuto G-CSF nel corso di 192 cicli (42,1 %); sessantacinque (60 %) hanno ricevuto trasfusioni di emazie e cinquanta (46 %) di piastrine nel corso di 139 e 159 cicli (30,5 % e 34,9 %) rispettivamente. In uno studio di farmacocinetica in pazienti pediatrici affetti da tumori solidi refrattari, la dose massima tollerata (MTD), definita in base alla tossicità da mielosoppresione dose-limitante, è stata stabilita a 2,0 mg/m2/die con G-CSF e 1,4 mg/ m2/die senza G-CSF (vedere paragrafo 5.2).
Potactasol 4 mg polvere per concentrato per soluzione per infusi: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Potactasol 4 mg polvere per concentrato per soluzione per infusi, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Potactasol 4 mg polvere per concentrato per soluzione per infusi
In seguito alla somministrazione endovenosa di topotecan alle dosi da 0,5 a 1,5 mg/m2 mediante infusione di 30 minuti al giorno per 5 giorni, topotecan ha dimostrato un’elevata clearance plasmatica di 62 l/h (DS 22), pari a circa 2/3 del flusso ematico del fegato. Topotecan ha anche rivelato un alto volume di distribuzione, circa 132 l (d.s. 57), e un’emivita relativamente breve di 2-3 ore. Il confronto dei parametri farmacocinetici non ha suggerito alcun cambiamento nella farmacocinetica durante i 5 giorni del ciclo di somministrazione. L’area al di sotto della curva è aumentata in misura approssimativamente proporzionale all’aumento della dose. L’accumulo di topotecan a seguito di dosi giornaliere ripetute è assente o è limitato e non sono evidenti modifiche nella farmacocinetica dopo dosi multiple. Studi pre-clinici indicano che il legame di topotecan con le proteine del plasma è basso (35 %) e la distribuzione tra le cellule ematiche e il plasma abbastanza omogenea.
L’eliminazione di topotecan non è stata valutata completamente nell’uomo. Una via importante di eliminazione di topotecan è risultata l’idrolisi dell’anello lattonico per formare l’anello aperto carbossilato.
Il metabolismo rappresenta meno del 10 % dell’eliminazione di topotecan. E’ stato trovato nelle urine, nel plasma e nelle feci un metabolita N-desmetil che ha dimostrato avere attività simile o inferiore a quella del farmaco immodificato in un saggio basato su cellule. La media del rapporto AUC metabolita-farmaco immodificato è stata meno del 10 % sia per topotecan totale che per topotecan lattone. Sono stati identificati nelle urine un metabolita del topotecan
glucuronidato e N-desmetil topotecan.
Il recupero complessivo di materiale correlato al medicinale a seguito di cinque dosi giornaliere di topotecan è stato del 71 e del 76 % della dose somministrata per via endovenosa. Circa il
51 % è stato escreto nelle urine come topotecan totale ed il 3 % è stato escreto come N-desmetil topotecan. L’eliminazione fecale di topotecan totale ha contribuito al 18 % mentre l’eliminazione fecale di N-desmetil topotecan è stata pari all’1,7 %. Complessivamente, il metabolita N-desmetil ha contribuito in media per meno del 7 % (range 4-9 %) del totale del materiale correlato al medicinale raccolto nelle urine e nelle feci. Topotecan-O-glucuronide e
N-desmetil topotecan-O-glucuronide nelle urine sono stati inferiori al 2,0 %.
La clearance di topotecan, quando somministrato in associazione con cisplatino (cisplatino giorno 1, topotecan dal giorno 1 al 5), risultava ridotta al giorno 5 in confronto al giorno 1 (19,1 l/h/m2 in confronto a 21,3 l/h/m2 [n = 9]) (vedere paragrafo 4.5).
La clearance plasmatica in pazienti con compromissione della funzione epatica (bilirubina sierica compresa tra 1,5 e 10 mg/dl) è scesa a circa il 67 % del valore osservato in un gruppo di pazienti di controllo. L’emivita di topotecan era aumentata di circa il 30 % ma non si è osservata alcuna chiara variazione del volume di distribuzione. La clearance plasmatica di topotecan
totale (forma attiva e inattiva) nei pazienti concompromissione epatica è diminuita solamente del 10 % circa rispetto al gruppo di pazienti di controllo.
La clearance plasmatica in pazienti con compromissione della funzione renale (clearance della creatinina 41-60 ml/min) è scesa a circa il 67 % rispetto ai pazienti di controllo. Il volume di distribuzione è diminuito leggermente e pertanto l’emivita è aumentata solamente del 14 %. Nei pazienti con moderata compromissione della funzione renale, la clearance plasmatica di topotecan è risultata ridotta al 34 % del valore osservato nei pazienti di controllo. L’emivita media è aumentata da 1,9 ore a 4,9 ore.
In uno studio di cinetica di popolazione, vari fattori inclusi età, peso e ascite non hanno avuto effetto significativo sulla clearance di topotecan totale (forma attiva e inattiva).
Bambini
La farmacocinetica di topotecan somministrato con una infusione della durata di 30-minuti per 5 giorni è stata valutata in due studi. Uno studio includeva dosi comprese tra 1,4 mg/m2 e
2,4 mg/m2 in bambini (da 2 a 12 anni di età, n = 18), adolescenti (da 12 a 16 anni di età, n = 9), e giovani adulti (da 16 a 21 anni di età, n = 9), affetti da tumori solidi refrattari. Il secondo studio includeva dosi comprese tra 2,0 mg/m2 e 5,2 mg/m2 in bambini (n = 8), adolescenti (n = 3) e giovani adulti (n = 3) affetti da leucemia. In tali studi non vi sono state evidenti differenze nella farmacocinetica di topotecan nei bambini, adolescenti e nei pazienti giovani adulti affetti da tumori solidi o da leucemia, ma i dati sono troppo limitati per trarre conclusioni definitive.
Potactasol 4 mg polvere per concentrato per soluzione per infusi: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Potactasol 4 mg polvere per concentrato per soluzione per infusi agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Potactasol 4 mg polvere per concentrato per soluzione per infusi è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Potactasol 4 mg polvere per concentrato per soluzione per infusi: dati sulla sicurezza
Come risultato del suo meccanismo di azione, topotecan è genotossico sulle cellule di mammiferi (cellule di linfoma di topo e linfociti umani) in vitro e sulle cellule di midollo osseo del topo in vivo.
É stato anche osservato che topotecan causa letalità embriofetale quando è somministrato ai ratti e ai conigli.
Negli studi di tossicità riproduttiva con topotecan nei ratti non vi è stato alcun effetto sulla fertilità del maschio o della femmina; tuttavia, nelle femmine sono stati osservati
super-ovulazione e un leggero aumento delle perdite pre-impianto. La potenziale carcinogenicità del topotecan non è stata studiata.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Potactasol 4 mg polvere per concentrato per soluzione per infusi: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Potactasol 4 mg polvere per concentrato per soluzione per infusi
Potactasol 4 mg polvere per concentrato per soluzione per infusi: interazioni
Non sono stati effettuati studi di farmacocinetica di interazione, in vivo, nell’uomo.
Nel caso di associazione di topotecan con altri agenti chemioterapici, può essere richiesta la riduzione delle dosi di ciascun medicinale al fine di migliorare la tollerabilità. Tuttavia, nelle associazioni con composti a base di platino, esiste una diversa interazione dipendente dalla sequenza di somministrazione del composto a base di platino, se somministrato al giorno 1 o 5 del trattamento con topotecan. Se cisplatino o carboplatino sono somministrati al giorno 1 del trattamento con topotecan, al fine di migliorare la tollerabilità deve essere somministrata una dose inferiore di ciascun agente, in confronto alla dose di ciascun agente che può essere
somministrata se il composto a base di platino viene somministrato al giorno 5 del trattamento con topotecan.
Quando topotecan (0,75 mg/m2/die per 5 giorni consecutivi) e cisplatino (60 mg/m2/die al
giorno 1) sono stati somministrati a 13 pazienti affetti da carcinoma dell’ovaio, è stato notato un lieve incremento della AUC (12 %, n=9) e della Cmax (23 %, n=11) al giorno 5. E’ improbabile che tale incremento abbia rilevanza clinica.
Potactasol 4 mg polvere per concentrato per soluzione per infusi: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Potactasol 4 mg polvere per concentrato per soluzione per infusi: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Non sono stati condotti studi relativamente alla capacità di guidare veicoli e sull’utilizzo di macchinari. Tuttavia se persistono sintomi di fatica e astenia, occorre prestare attenzione durante la guida o l’uso di macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco