Rapamune 1 mg/ml soluzione orale (Sirolimus): sicurezza e modo d’azione
Rapamune 1 mg/ml soluzione orale (Sirolimus) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Rapamune è indicato in pazienti adulti per la profilassi del rigetto d’organo con rischio immunologico da lieve a moderato che hanno ricevuto trapianto di rene. Si raccomanda di utilizzare Rapamune inizialmente in associazione con ciclosporina microemulsione e corticosteroidi per un periodo che va da 2 a 3 mesi. Rapamune può essere continuato come terapia di mantenimento in associazione a corticosteroidi soltanto se la ciclosporina in microemulsione può essere progressivamente interrotta (vedere paragrafì 4.2 e 5.1).
Rapamune è indicato per il trattamento di pazienti affetti da linfangioleiomiomatosi sporadica con malattia polmonare moderata o funzione polmonare in diminuzione (vedere paragrafì 4.2 e 5.1).
Rapamune 1 mg/ml soluzione orale: come funziona?
Ma come funziona Rapamune 1 mg/ml soluzione orale? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Rapamune 1 mg/ml soluzione orale
Categoria farmacoterapeutica: Immunosoppressori, immunosoppressori selettivi, codice ATC: L04AA10.
Sirolimus inibisce l’attivazione delle cellule T indotta dalla maggior parte degli stimoli, bloccando il segnale di trasduzione intracellulare calcio-dipendente e calcio-indipendente. Studi hanno dimostrato che i suoi effetti sono mediati da un meccanismo che differisce da quello della ciclosporina, del tacrolimus e di altri agenti immunosoppressivi. Prove sperimentali suggeriscono che sirolimus si lega alla proteina citosolica specifica FKPB 12 e che il complesso FKPB 12-sirolimus inibisce l’attivazione del cosiddetto bersaglio della Rapamicina specifico per i mammiferi (mTOR), una chinasi critica per la progressione del ciclo cellulare. L’inibizione dell’ mTOR determina il blocco di diversi segnali specifici delle vie di trasduzione. L’effetto finale è l’inibizione dell’attivazione del linfocita, che ha come risultato l’immunosoppressione.
Negli animali il sirolimus ha un effetto diretto sulla attivazione delle cellule T e B, sopprimendo le reazioni immuno-mediate, come il rigetto da allotrapianto.
La LAM implica l’infiltrazione nel tessuto polmonare di cellule simil-muscolari lisce che ospitano mutazioni inattivanti del gene del complesso della sclerosi tuberosa (TSC) (cellule LAM). La perdita della funzione del gene TSC attiva la via di segnalazione mTOR, con conseguente proliferazione cellulare e rilascio di fattori di crescita linfangiogenici. Sirolimus inibisce la via mTOR attivata e quindi la proliferazione di cellule LAM.
Studi clinici
Profilassi del rigetto d’organo
Pazienti a rischio immunologico da lieve a moderato sono stati studiati nello studio di fase 3 di eliminazione di ciclosporina-mantenimento di Rapamune, che ha coinvolto pazienti sottoposti a trapianto renale da donatori cadaveri o donatori viventi. In aggiunta, sono stati inclusi pazienti ri- trapiantati nei quali il trapianto precedente era durato almeno 6 mesi. La ciclosporina non è stata sospesa in pazienti che hanno avuto episodi di rigetto acuto di grado Banff 3, pazienti in dialisi, pazienti con un livello di creatinina sierica maggiore di 400 ?mol/L, o pazienti con una funzione renale inadeguata a permettere l’interruzione della ciclosporina. I pazienti ad elevato rischio immunologico di rigetto non sono stati studiati in numero sufficiente negli studi di eliminazione di ciclosporina-mantenimento di Rapamune; pertanto, per questi, tale regime di trattamento non è raccomandato.
A 12, 24 e 36 mesi, la sopravvivenza del paziente e del trapianto erano simili in entrambi i gruppi. A 48 mesi, vi era una differenza statisticamente significativa nella sopravvivenza del trapianto in favore del gruppo trattato con Rapamune dopo eliminazione della ciclosporina, rispetto al gruppo trattato con Rapamune e ciclosporina (includendo ed escludendo i pazienti persi al follow-up). C’era un’incidenza significativamente più elevata di primo rigetto confermato da biopsia nel gruppo con eliminazione della ciclosporina rispetto al gruppo in mantenimento con ciclosporina durante il periodo post randomizzazione a 12 mesi (9,8% vs 4,2%, rispettivamente). In seguito, la differenza fra i due gruppi non era significativa.
Il tasso di filtrazione glomerulale (GFR) medio calcolato a 12, 24, 36, 48 e 60 mesi era significativamente più elevato in pazienti trattati con Rapamune a seguito dell’eliminazione della ciclosporina rispetto al gruppo trattato con Rapamune e ciclosporina. Basandosi sull’analisi dei dati a partire dai 36 mesi e oltre, che mostrava una differenza crescente nella sopravvivenza del trapianto e nella funzione renale, così come una pressione del sangue statisticamente inferiore nel gruppo con eliminazione della ciclosporina, si è deciso di discontinuare i soggetti nel gruppo trattato con Rapamune e ciclosporina. A 60 mesi, l’incidenza di neoplasie non cutanee era significativamente più elevata nella coorte che continuava ciclosporina rispetto alla coorte in cui veniva discontinuata la ciclosporina (8,4% vs 3,8%, rispettivamente). Per il carcinoma della pelle, il tempo mediano di prima insorgenza era significativamente ritardato.
La sicurezza e l’efficacia della conversione dagli inibitori della calcineurina a Rapamune in pazienti trapiantati di rene in mantenimento (6-120 mesi dopo il trapianto) è stata valutata in uno studio randomizzato, multicentrico, controllato, stratificato per i valori al basale della GFR calcolata (20-40 ml/min vs maggiore di 40 ml/min). Gli agenti immunosoppressori in associazione comprendevano micofenolato mofetile, azatioprina e corticosteroidi. L’arruolamento nel gruppo di pazienti stratificati con un valore basale di GFR calcolato minore di 40 ml/min è stato interrotto a causa di uno sbilanciamento negli eventi relativi alla sicurezza (vedere paragrafo 4.8).
Nei pazienti stratificati con un valore basale di GFR calcolato maggiore di 40 ml/min, la funzione renale non migliorava affatto. L’incidenza di rigetto acuto, perdita dell’organo e morte a 1 e 2 anni era simile. Gli eventi avversi emersi durante il trattamento si verificavano più frequentemente durante i primi 6 mesi dopo la conversione a Rapamune. Nella stratificazione con un valore basale di GFR calcolato maggiore di 40 ml/min, a 24 mesi i rapporti medi e mediani della proteina urinaria alla creatinina erano significativamente più elevati nel gruppo convertito a Rapamune rispetto a quelli del gruppo che continuava gli inibitori della calcineurina (vedere paragrafo 4.4). E’ stata riportata anche l’insorgenza di nefrosi (sindrome nefrosica) (vedere paragrafo 4.8).
A 2 anni, l’incidenza di neoplasie della pelle di tipo non melanoma era significativamente più bassa nel gruppo convertito a Rapamune rispetto al gruppo che continuava gli inibitori della calcineurina (1,8% e 6,9%). In un sottogruppo dello studio i pazienti con un valore basale di GFR maggiore di 40 ml/min e con un’escrezione urinaria delle proteine normale, la GFR calcolata era più elevata ad 1 e 2 anni nei pazienti convertiti a Rapamune rispetto al sottogruppo corrispondente di pazienti che continuavano gli inibitori della calcineurina. L’incidenza di rigetto acuto, perdita dell’organo e morte era simile, ma l’escrezione urinaria delle proteine era aumentata nel braccio di questo sottogruppo trattato con Rapamune.
In uno studio multicentrico in aperto, randomizzato, comparativo in cui i pazienti trapiantati di rene sono passati da tacrolimus a sirolimus da 3 a 5 mesi dopo il trapianto, oppure sono rimasti con tacrolimus, non è stata individuata alcuna differenza significativa nella funzione renale nell’arco di tempo di 2 anni. È stato riscontrato un numero significativamente più elevato di eventi avversi (99,2% vs. 91,1%, p=0.002*) e un numero maggiore di interruzioni del trattamento a causa di eventi avversi (26,7% vs. 4,1%, p<0.001*) nel gruppo passato a sirolimus rispetto al gruppo trattato con tacrolimus. L’incidenza di rigetto acuto confermato da biopsia (BCAR)è stata più elevata (p = 0,020*) per i pazienti del gruppo sirolimus (11 casi, 8,4%) rispetto a quelli del gruppo tacrolimus (2 casi, 1,6%) nell’arco di 2 anni.La maggior parte dei rigetti è stata di lieve entità (8 su 9 [89%] – BCAR mediato da cellule T, 2 su 4 [50%] BCAR anticorpo-mediato) nel gruppo sirolimus. I pazienti che hanno manifestato sia il rigetto anticorpo-mediato sia il rigetto cellule T-mediato nella stessa biopsia sono
stati contati una volta per ogni categoria. Un numero maggiore di pazienti passati a sirolimus ha sviluppato diabete mellito di nuova insorgenza, definito come 30 giorni o più di utilizzo continuativo o almeno 25 giorni non stop (senza interruzioni) di qualsiasi trattamento antidiabetico dopo la randomizzazione, glucosio a digiuno ?126 mg/dl o glucosio non a digiuno ?200 mg/dl dopo la randomizzazione (18,3% vs. 5,6%, p=0.025*). Nel gruppo sirolimus è stata osservata una minore incidenza di carcinoma a cellule squamose della pelle (0% vs. 4,9%).* Nota: i valori p- non sono controllati per test multipli.
In due studi clinici multicentrici, i pazienti trapiantati di rene de novo trattati con sirolimus, micofenolato mofetile (MMF), corticosteroidi e un antagonista del recettore IL-2 avevano tassi significativamente più elevati di rigetto acuto e incidenza di decessi numericamente più elevata rispetto ai pazienti trattati con un inibitore della calcineurina, MMF, corticosteroidi ed un antagonista del recettore IL-2 (vedere paragrafo 4.4). La funzione renale non era migliore nel gruppo di trattamento de novo con sirolimus senza un inibitore della calcineurina. In uno degli studi è stato utilizzato un programma di somministrazione breve di daclizumab.
In una valutazione comparativa randomizzata di ramipril verso placebo per la prevenzione della proteinuria nei pazienti trapiantati di rene convertiti da un inibitore della calcineurina a sirolimus è stata osservata una differenza nel numero di pazienti con BCAR nel corso di 52 settimane [13 (9,5%) contro 5 (3,2%), rispettivamente; p = 0,073]. I pazienti che avevano iniziato la terapia con ramipril 10 mg hanno mostrato un tasso di BCAR superiore (15%) rispetto ai pazienti che avevano iniziato la terapia con ramipril 5 mg (5%). La maggior parte dei rigetti si sono verificati nei primi sei mesi dopo la conversione ed erano di intensità lieve; non sono state riportate perdite dell’organo trapiantato durante lo studio (vedere paragrafo 4.4).
Pazienti con linfangioleiomiomatosi sporadica (S-LAM)
La sicurezza e l’efficacia di Rapamune per il trattamento della S-LAM sono state valutate in uno studio randomizzato, in doppio cieco, multicentrico, controllato. Questo studio ha confrontato Rapamune (dose aggiustata a 5-15 ng/ml) con placebo nei pazienti affetti da TSC-LAM o S-LAM per un periodo di trattamento di 12 mesi, seguito da un periodo di osservazione di 12 mesi. Ottantanove
(89) pazienti, di cui 81 affetti da S-LAM, sono stati arruolati in 13 centri di studio negli Stati Uniti, in Canada e in Giappone; di questi pazienti affetti da S-LAM, 39 pazienti sono stati randomizzati a ricevere placebo e 42 pazienti a ricevere Rapamune. I criteri di inclusione chiave erano il volume espiratorio forzato post-broncodilatatore in 1 secondo (FEV1) ?70% del previsto durante la visita al basale. Nei pazienti affetti da S-LAM, i pazienti arruolati avevano una malattia polmonare in stadio moderatamente avanzato, con FEV1 al basale di 49,2±13,6% (media ±DS) del valore previsto. L’endpoint primario è stata la differenza tra i gruppi nella percentuale di variazione (pendenza) in FEV1. Durante il periodo di trattamento nei pazienti affetti da S-LAM, la FEV1 media±SE è stata di – 12±2 ml al mese nel gruppo placebo e 0,3±2 ml al mese nel gruppo Rapamune (p<0,001). La differenza assoluta tra i gruppi nella variazione media della FEV1 durante il periodo di trattamento è stata di 152 ml, pari a circa l’11% della FEV1 media al momento dell’arruolamento.
Rispetto al gruppo placebo, il gruppo sirolimus ha avuto un miglioramento dal basale a 12 mesi nelle misure della capacità vitale forzata (-12±3 vs. 7±3 ml al mese, rispettivamente, p<0,001), del fattore di crescita endoteliale vascolare D nel siero (VEGF-D; -8,6±15,2 vs. -85,3±14,2 pg/ml al mese, rispettivamente, p=0,001) e qualità della vita (punteggio Visual Analogue Scale – Quality of Life [VAS-QOL]: -0,3±0,2 vs. 0,4±0,2 al mese, rispettivamente, p=0,022) e prestazioni funzionali (- 0,009±0,005 vs. 0,004±0,004 al mese, rispettivamente, p=0,044) nei pazienti affetti da S-LAM. Non è stata rilevata alcuna differenza significativa tra i gruppi in questo intervallo nel cambiamento nella capacità funzionale residua, della distanza percorsa in 6 minuti, nella capacità diffusiva del polmone per il monossido di carbonio o nel punteggio generale del benessere nei pazienti affetti da S-LAM.
Popolazione pediatrica
Rapamune è stato valutato in uno studio clinico controllato a 36 mesi che ha arruolato pazienti trapiantati di rene con età inferiore ai 18 anni considerati ad alto rischio immunologico, definito come storia di uno o più episodi di rigetto acuto da allotrapianto e/o presenza di nefropatia cronica da
allotrapianto rilevata da biopsia renale. I pazienti arruolati hanno ricevuto Rapamune (concentrazione target di sirolimus da 5 a 15 ng/ml) in associazione con inibitori della calcineurina e corticosteroidi o immunosoppressione da inibitori della calcineurina senza Rapamune. Il gruppo trattato con Rapamune ha fallito nel dimostrare la superiorità sul gruppo di controllo in termini di primo episodio di rigetto acuto, confermato da biopsia, perdita dell’organo trapiantato o morte. In ogni gruppo c’è stato un episodio di morte. L’uso di Rapamune con inibitori della calcineurina e corticosteroidi è stato associato con un aumentato rischio di deterioramento della funzionalità renale, anomalie dei lipidi del sangue (incluso ma non limitato ad aumento del colesterolo totale e dei trigliceridi del sangue) ed infezioni del tratto urinario (vedere paragrafo 4.8).
Negli studi clinici in pazienti pediatrici sottoposti a trapianto è stata osservata un alta frequenza di PLTD inaccettabile quando una dose piena di Rapamune è somministrata a bambini e adolescenti in aggiunta ad una dose piena di inibitori della calcineurina con basiliximab e corticosteroidi (vedere paragrafo 4.8).
In una analisi retrospettiva della malattia epatica veno-occlusiva (VOD) in pazienti sottoposti a trapianto di cellule staminali mieloblastiche con l’impiego di ciclofosfamide e radiazioni total body, è stata osservata un’aumentata incidenza di VOD epatica nei soggetti trattati con Rapamune, specie con l’uso concomitante di metotressato.
Rapamune 1 mg/ml soluzione orale: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Rapamune 1 mg/ml soluzione orale, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Rapamune 1 mg/ml soluzione orale
Soluzione orale
Dopo somministrazione della soluzione orale di Rapamune, sirolimus è rapidamente assorbito con un tempo alla concentrazione di picco di 1 ora in soggetti sani che hanno ricevuto dosi singole, e un tempo di 2 ore in pazienti rene-trapiantati stabilizzati che hanno ricevuto dosi multiple. La disponibilità sistemica di sirolimus in associazione con la somministrazione contemporanea di ciclosporina (Sandimmun) è circa del 14%. A seguito di somministrazione ripetuta, la concentrazione ematica media di sirolimus risulta aumentata di circa 3 volte. In pazienti trapiantati di rene stabilizzati l’emivita terminale dopo dosi orali multiple è stata di 62?16 ore. L’emivita effettiva, comunque, è stata più breve e le concentrazioni medie allo steady-state sono state raggiunte dopo 5 – 7 giorni. Il rapporto sangue/plasma (S/P) pari a 36, indica che sirolimus è ampiamente ripartito all’interno della componente corpuscolata del sangue.
Sirolimus è il componente maggiore nel sangue umano intero e contribuisce per più del 90% all’attività immunosoppressiva. Dopo una dose singola di [14C]sirolimus in volontari sani, la maggior parte (91,1%) della radioattività è stata ritrovata nelle feci, e solo una quantità minore (2,2%) è stata escreta con le urine.
Gli studi clinici con Rapamune non hanno incluso un sufficiente numero di pazienti oltre i 65 anni di età per determinare se essi rispondano differentemente rispetto ai pazienti più giovani. I dati sulle concentrazioni pre-dose di sirolimus in 35 pazienti con trapianto di rene oltre i 65 anni di età sono stati simili a quelli di una popolazione adulta (n=822) di età compresa tra i 18 e i 65 anni.
In pazienti pediatrici in dialisi (con una riduzione del tasso di filtrazione glomerulare del 30% – 50%) con età variabile da 5 a 11 anni e da 12 a 18 anni, il CL/F normalizzato al peso medio è stato maggiore nei pazienti pediatrici più piccoli (580 ml/h/kg) rispetto ai pazienti pediatrici più grandi (450 ml/h/kg), in confronto ai valori riscontrati negli adulti (287 ml/h/kg). C’è stata una grande variabilità interindividuale all’interno dei gruppi di età.
Le concentrazioni di sirolimus sono state misurate in studi clinici concentrazione-controllati di pazienti pediatrici sottoposti a trapianto di rene che stavano inoltre ricevendo ciclosporina e corticosteroidi. Il target per le concentrazioni minime è stato di 10-20 ng/ml. Allo steady state, 8
bambini tra i 6 e gli 11 anni di età hanno ricevuto dosi medie ±SD di 1,75 ± 0,71 mg/die (0,064 ± 0,018 mg/kg, 1,65 ± 0,43 mg/m2) mentre 14 adolescenti tra i 12 e i 18 anni di età hanno ricevuto dosi medie ±SD di 2,79 ± 1,25 mg/die (0,053 ± 0,0150 mg/kg, 1,86 ± 0,61 mg/m2). I bambini hanno raggiunto un valore CL/F peso-normalizzato più elevato (214 ml/h/kg), in confronto con gli adolescenti (136 ml/h/kg). Questi dati indicano che, per ottenere concentrazioni target simili, i bambini più piccoli potrebbero richiedere dosi maggiori modificate in base al peso corporeo, rispetto agli adolescenti ed agli adulti. Comunque, lo sviluppo di raccomandazioni così particolari in materia di dosaggio per i bambini richiede maggiori dati per essere completamente confermato.
In pazienti con compromissione epatica lieve e moderata (classificazione Child-Pugh tipo A o B), i valori medi dell’AUC e il t1/2 del sirolimus erano aumentati del 61% e del 43%, rispettivamente, e il CL/F era diminuito del 33% in confronto a soggetti normali sani. In pazienti con compromissione epatica grave (classificazione Child-Pugh tipo C) i valori medi dell’AUC e il t1/2 del sirolimus erano aumentati del 210% e del 170% rispettivamente, e il CL/F era diminuito del 67% in confronto a soggetti normali sani. Le emivite più lunghe osservate nei pazienti con compromissione epatica ritardano il raggiungimento dello steady-state.
Relazione farmacocinetica/farmacodinamica
La farmacocinetica di sirolimus è stata simile in varie popolazioni, con funzione renale variabile da normale ad assente (pazienti in dialisi).
Linfangioleiomiomatosi (LAM)
In uno studio clinico su pazienti con LAM, la concentrazione minima mediana di sirolimus nel sangue intero dopo 3 settimane dall’assunzione di compresse di sirolimus alla dose di 2 mg/die era di
6,8 ng/ml (intervallo interquartile tra 4,6 e 9,0 ng/ml, n=37). Con il controllo della concentrazione (concentrazioni target da 5 a 15 ng/ml), la concentrazione mediana di sirolimus alla fine dei 12 mesi di trattamento è stata di 6,8 ng/ml (intervallo interquartile compreso tra 5,9 e 8,9 ng/ml; n=37).
Rapamune 1 mg/ml soluzione orale: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Rapamune 1 mg/ml soluzione orale agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Rapamune 1 mg/ml soluzione orale è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Rapamune 1 mg/ml soluzione orale: dati sulla sicurezza
Le reazioni avverse non osservate negli studi clinici, ma riscontrate in animali esposti a livelli di esposizione analoghi a quelli dell’esposizione clinica e con possibile rilevanza clinica, sono le seguenti: vacuolizzazione delle cellule pancreatiche insulari, degenerazione dei tubuli testicolari, ulcerazione gastrointestinale, fratture ossee e callosità, ematopoiesi epatica e fosfolipidosi polmonare.
Sirolimus non ha mostrato effetto mutageno nei test di retro-mutazione batterica in vitro, nel test di aberrazione cromosomiale condotto sulla cellula ovarica di criceto cinese, nel test di mutazione primaria sulla cellula di linfoma del topo o nel test sul nucleolo del topo in vivo.
Studi di carcinogenicità condotti nel topo e nel ratto hanno mostrato un’aumentata incidenza di linfomi (topo maschio e femmina), adenoma e carcinoma epatocellulare (topo maschio) e leucemia granulocitica (topo femmina). E’ noto che possono verificarsi neoplasie maligne (linfomi) dovute all’utilizzo cronico di agenti immunosoppressivi; in rari casi esse sono state riportate nei pazienti. Le lesioni cutanee ulcerative croniche nel topo sono risultate aumentate. Le variazioni possono essere correlate all’immunosoppressione cronica. Nel ratto, adenomi delle cellule interstiziali testicolari sono stati verosimilmente indicativi di una risposta specie-dipendente ai livelli di ormone luteinizzante e sono di norma considerati di limitata rilevanza clinica.
Negli studi di tossicità riproduttiva è stata osservata una ridotta fertilità nei ratti maschi. In uno studio di 13 settimane sul ratto sono state riportate riduzioni parzialmente reversibili nella conta spermatica. Sono state osservate riduzioni nel peso dei testicoli e/o lesioni istologiche (per esempio atrofia tubulare e cellule tubulari giganti) nei ratti e in uno studio condotto sulla scimmia. Sirolimus ha causato nei ratti embrio/feto tossicità che si è manifestata come mortalità e riduzione del peso fetale (con associato ritardo nell’ossificazione scheletrica) (vedere paragrafo 4.6).
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Rapamune 1 mg/ml soluzione orale: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Rapamune 1 mg/ml soluzione orale
Rapamune 1 mg/ml soluzione orale: interazioni
La somministrazione di dosi multiple di rifampicina ha diminuito le concentrazioni ematiche di sirolimus dopo una dose singola di 10 mg di Rapamune soluzione orale. La rifampicina ha aumentato la clearance di sirolimus di circa 5,5 volte ed ha diminuito l’AUC e la Cmax rispettivamente dell’82% e del 71% circa. La co-somministrazione di sirolimus e rifampicina non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).
La somministrazione di dosi multiple di ketoconazolo ha significativamente influenzato la velocità ed il grado dell’assorbimento e i livelli di esposizione al sirolimus dalla soluzione orale di Rapamune, come evidenziato dagli incrementi della Cmax, tmax e dell’AUC di sirolimus di 4,4 volte, 1,4 volte e 10,9 volte, rispettivamente. La co-somministrazione di sirolimus e ketoconazolo non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).
È stato riportato che la co-somministrazione di sirolimus (singola dose da 2 mg) con dosi multiple di voriconazolo orale (400 mg ogni 12 ore per 1 giorno, seguiti da 100 mg ogni 12 ore per 8 giorni) in volontari sani ha aumentato la Cmax e l’AUC del sirolimus di una media di 7 volte e 11 volte, rispettivamente. La co-somministrazione di sirolimus e voriconazolo non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).
La somministrazione orale simultanea di 10 mg di Rapamune soluzione orale 120 mg di diltiazem ha influenzato significativamente la biodisponibilità di sirolimus. La Cmax, il tmax, e l’AUC di sirolimus sono aumentate rispettivamente di 1,4 volte, 1,3 volte e 1,6 volte. Sirolimus non ha influenzato la farmacocinetica né del diltiazem né dei suoi metaboliti desacetildiltiazem e desmetildiltiazem. Se è somministrato il diltiazem, i livelli ematici di sirolimus devono essere monitorati e può essere necessario un aggiustamento della dose.
La somministrazione di dosi multiple di verapamil e di sirolimus soluzione orale ha influenzato significativamente il grado e la velocità dell’assorbimento di entrambi i medicinali. La Cmax, il tmax, e l’AUC del sirolimus totale ematico sono aumentate, rispettivamente, di 2,3 volte, 1,1 volte e 2,2 volte. La Cmax e l’AUC del S-(-) verapamil plasmatico sono entrambe aumentate di 1,5 volte ed il tmax è diminuito del 24%. I livelli di sirolimus devono essere monitorati e deve essere presa in considerazione un’appropriata riduzione dei dosaggi di entrambi i medicinali.
La somministrazione di dosi multiple di eritromicina e di sirolimus soluzione orale ha influenzato significativamente il grado e la velocità dell’assorbimento di entrambi i medicinali. La Cmax, il tmax, e l’AUC del sirolimus totale ematico sono aumentate, rispettivamente, di 4,4 volte, 1,4 volte e 4,2 volte. La Cmax, il tmax e l’AUC dell’eritomicina plasmatica sono aumentate di 1,6 volte, 1,3 volte ed 1,7 volte, rispettivamente. I livelli di sirolimus devono essere monitorati e deve essere presa in considerazione un’appropriata riduzione dei dosaggi di entrambi i medicinali.
La velocità ed il grado di assorbimento di sirolimus sono stati significativamente aumentati dalla ciclosporina A (CsA). La co-somministrazione di sirolimus (5 mg) con CsA, e dopo 2 ore (5 mg) e 4 ore (10 mg) dalla CsA (300 mg) ha aumentato la AUC di sirolimus di circa il 183%, il 141% e l’80%,
rispettivamente. Gli effetti della CsA hanno anche avuto come riflesso un aumento del Cmax e del tmax di sirolimus. Quando sirolimus era somministrato 2 ore prima della ciclosporina, il Cmax e l’AUC di sirolimus non erano influenzati. In volontari sani, una dose singola di sirolimus non ha influenzato la farmacocinetica della ciclosporina (microemulsione) sia quando è stata somministrata simultaneamente sia quando è stata somministrata a distanza di 4 ore. Si raccomanda di somministrare Rapamune 4 ore dopo la somministrazione di ciclosporina (microemulsione).
Non è stata osservata nessuna interazione farmacocinetica clinicamente significativa tra la soluzione orale di Rapamune e 0,3 mg norgestrel/ 0,03 mg etinilestradiolo. Anche se i risultati di uno studio di interazione a dose singola con un contraccettivo orale suggeriscono l’assenza di interazione farmacocinetica, i risultati non possono escludere la possibilità di modifiche nella farmacocinetica tali da poter pregiudicare l’efficacia del contraccettivo orale durante il trattamento a lungo termine con Rapamune.
Altre interazioni possibili
Possono essere osservate interazioni farmacocinetiche con agenti pro-cinetici gastrointestinali come la cisapride e la metoclopramide.
Nessuna interazione farmacocinetica clinicamente significativa è stata osservata tra il sirolimus e una qualsiasi delle seguenti sostanze: aciclovir, atorvastatina, digossina, glibenclamide, metilprednisolone, nifedipina, prednisolone e trimetoprim/sulfametossazolo.
Popolazione pediatrica
Sono stati effettuati studi di interazione solo negli adulti.
Rapamune 1 mg/ml soluzione orale: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Rapamune 1 mg/ml soluzione orale: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Non è nota alcuna influenza di Rapamune sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Non sono stati condotti studi sugli effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco