Rekovelle: è un farmaco sicuro? Come funziona?

Rekovelle (Follitropina Delta): sicurezza e modo d’azione

Rekovelle (Follitropina Delta) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:

Stimolazione ovarica controllata per lo sviluppo di follicoli multipli nelle donne sottoposte a tecniche di riproduzione assistita (assisted reproductive technologies, ART), come la fecondazione in vitro (in vitro fertilisation, IVF) o un ciclo di iniezione intracitoplasmatica di spermatozoi (intracytoplasmic sperm injection, ICSI).

Non c’è esperienza di studi clinici con REKOVELLE nel protocollo lungo con agonista del GnRH (vedere paragrafo 5.1).

Rekovelle: come funziona?

Ma come funziona Rekovelle? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.

Farmacodinamica di Rekovelle

Categoria farmacoterapeutica: ormoni sessuali e modulatori del sistema genitale, gonadotropine, codice ATC: G03GA10.

Meccanismo d’azione

L’effetto più importante derivante dalla somministrazione parenterale di FSH è lo sviluppo di più follicoli maturi.

La follitropina delta è un FSH ricombinante umano. Nella follitropina delta le sequenze di aminoacidi delle due subunità dell’FSH sono identiche alle sequenze dell’FSH endogeno umano. Dal momento che la follitropina delta è prodotta nella linea cellulare umana PER.C6, il profilo di glicosilazione è diverso da quello della follitropina alfa e della follitropina beta.

Effetti farmacodinamici

Dopo la somministrazione giornaliera di dosi uguali in UI di REKOVELLE e follitropina alfa, come determinato nel saggio biologico in vivo nel ratto (saggio Steelman-Pohley), è stata osservata nelle pazienti una risposta ovarica (es. estradiolo, inibina B e volume follicolare) più alta dopo la somministrazione di REKOVELLE rispetto alla follitropina alfa. Dal momento che il saggio biologico nel ratto potrebbe non riflettere completamente la potenza nell’uomo dell’FSH contenuto in REKOVELLE, REKOVELLE è dosato in microgrammi e non in UI.

Il numero di ovociti recuperati aumenta con la dose di REKOVELLE e la concentrazione sierica di AMH. Al contrario, l’aumento del peso corporeo porta ad una diminuzione del numero di ovociti recuperati (clinicamente rilevante solo per dosi di REKOVELLE sotto i 12 microgrammi). Il regime di dosaggio risultante per REKOVELLE è descritto nel paragrafo 4.2.

Efficacia e sicurezza clinica

Lo studio ESTHER-1 è stato uno studio randomizzato, con valutatore in cieco, controllato, effettuato in 1326 pazienti sottoposte a IVF/ICSI. Lo studio ha confrontato il regime di dosaggio personalizzato di REKOVELLE, in cui la dose giornaliera è stata stabilita per ciascuna paziente e mantenuta fissa nel corso della stimolazione senza alcun aggiustamento (vedere paragrafo 4.2), con la follitropina alfa filled-by-mass (dosata in base alla massa) alla dose iniziale di 11 microgrammi (150 UI) per i primi cinque giorni, seguita da aggiustamenti della dose a partire dal 6° giorno di stimolazione sulla base dello sviluppo follicolare secondo un protocollo che utilizza un antagonista del GnRH. Le pazienti avevano un’età inferiore o uguale a 40 anni e cicli mestruali regolari, presumibilmente ovulatori. Il trasferimento di un singolo blastocisti al

5° giorno era obbligatorio ad eccezione delle pazienti di età compresa tra 38-40 anni nelle quali, se non erano disponibili blastocisti di buona qualità, è stato eseguito un doppio trasferimento di blastocisti. I due endpoints co-primari erano tasso di gravidanza in corso e tasso di impianto in corso in ciclo a fresco, definiti rispettivamente come almeno un feto vivo intrauterino 10-11 settimane dopo il trasferimento e come il numero di feti vivi intrauterini 10-11 settimane dopo il trasferimento, diviso per il numero di blastocisti trasferiti.

Lo studio ha dimostrato che REKOVELLE era efficace almeno quanto la follitropina alfa in termini di tasso di gravidanza in corso e tasso di impianto in corso, come indicato nella tabella 3.

Tabella 3 Tasso di gravidanza in corso e tasso di impianto in corso nello studio ESTHER-1

REKOVELLE nel
regime di dosaggio personalizzato (N=665)
Follitropina alfa
(N=661)
Differenza [95% CI]
Tasso di gravidanza in corso 30,7% 31,6% -0,9% [-5,9%; 4,1%]
Tasso di impianto in
corso
35,2% 35,8% -0,6% [-6,1%; 4,8%]

Popolazione: tutti i randomizzati ed esposti

L’impatto del regime di dosaggio di REKOVELLE basato su AMH è stato valutato anche negli endpoints secondari, come la risposta ovarica e la gestione del rischio dell’OHSS.

Nella popolazione totale dello studio, il numero medio di ovociti recuperati era 10,0 ± 5,6 con REKOVELLE (N = 636) nel regime di dosaggio personalizzato e 10,4 ± 6,5 con follitropina alfa (N = 643) alla dose iniziale di 150 UI seguita da aggiustamenti della dose.

Tra le pazienti con AMH ?15 pmol/L, la risposta ovarica con REKOVELLE (N = 355) e follitropina alfa (N

= 353) era rispettivamente la seguente: numero medio di ovociti recuperati 11,6 ± 5,9 e 13,3 ± 6,9 e la proporzione delle pazienti con ? 20 ovociti, era 10,1% (36/355) e 15,6% (55/353).

Nelle pazienti ovulatorie con ovaio policistico, l’incidenza di una precoce OHSS moderata/grave e/o di interventi di prevenzione per OHSS precoce è stata del 7,7% con REKOVELLE e 26,7% con follitropina alfa.

Sicurezza – immunogenicità

Gli anticorpi anti-FSH sono stati misurati prima della somministrazione e dopo la somministrazione in pazienti sottoposte fino a tre cicli ripetuti di trattamento con REKOVELLE (665 pazienti nel 1° ciclo dello studio ESTHER-1 così come 252 pazienti nel 2° ciclo e 95 pazienti nel 3° ciclo dello studio ESTHER-2). L’incidenza di anticorpi anti-FSH dopo il trattamento con REKOVELLE era del 1,1% nel 1° ciclo, 0,8% nel 2° ciclo e 1,1% nel 3° ciclo. Questi tassi erano simili all’incidenza di preesistenti anticorpi anti-FSH prima dell’esposizione a REKOVELLE nel 1° ciclo, che è stata dell’1,4%, e paragonabile all’incidenza di anticorpi anti-FSH dopo il trattamento con follitropina alfa. In tutte le pazienti con anticorpi anti-FSH, le concentrazioni non erano rilevabili o molto basse e senza capacità neutralizzante. Il trattamento ripetuto con REKOVELLE in pazienti con anticorpi anti-FSH pre-esistenti o indotti dal trattamento, non ha aumentato il titolo anticorpale, non è stato associato a diminuzione della risposta ovarica e non ha indotto gli eventi avversi immuno-correlati.

Non c’è esperienza di studi clinici con REKOVELLE nel protocollo lungo con agonista del GnRH.


Rekovelle: come si assorbe e si elimina?

Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Rekovelle, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.

Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.

Farmacocinetica di Rekovelle

Il profilo farmacocinetico della follitropina delta è stato studiato in soggetti sani di sesso femminile e in pazienti IVF/ICSI sottoposte a stimolazione ovarica controllata. Dopo somministrazioni sottocutanee giornaliere ripetute, REKOVELLE raggiunge lo steady-state tra 6-7 giorni con concentrazione tre volte superiore rispetto alla concentrazione dopo la prima dose. I livelli circolanti di follitropina delta sono inversamente proporzionali al peso corporeo, ciò supporta la personalizzazione del dosaggio in base al peso corporeo. La follitropina delta determina una maggiore esposizione rispetto alla follitropina alfa.

Assorbimento

Dopo somministrazione sottocutanea giornaliera di REKOVELLE, il tempo per raggiungere la massima concentrazione sierica è di 10 ore. La biodisponibilità assoluta è di circa il 64%.

Distribuzione

Il volume apparente di distribuzione è di circa 25 L dopo somministrazione sottocutanea e il volume di distribuzione allo steady state è di 9 L dopo somministrazione endovenosa. All’interno della dose terapeutica, l’esposizione a follitropina delta aumenta proporzionalmente con la dose.

Eliminazione

Dopo somministrazione sottocutanea, la clearance apparente di follitropina delta è di 0,6 L/h e la clearance dopo somministrazione endovenosa è di 0,3 L/h. L’emivita di eliminazione finale dopo singola somministrazione sottocutanea è di 40 ore e dopo somministrazioni sottocutanee multiple è di 28 ore. La clearance apparente per la follitropina delta è bassa, es. 0,6 L/h dopo somministrazione sottocutanea multipla, e ciò determina un’esposizione elevata. Si prevede che la follitropina delta sia eliminata in modo simile ad altre follitropine, cioè principalmente attraverso i reni. La frazione di follitropina delta escreta immodificata nelle urine è stata stimata essere del 9%.


Rekovelle: è un farmaco sicuro?

Abbiamo visto come Rekovelle agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Rekovelle è un farmaco sicuro?

Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.

Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.

Rekovelle: dati sulla sicurezza

I dati non-clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute e tolleranza locale. Il sovradosaggio di follitropina delta ha provocato azioni farmacologiche o azioni farmacologiche esagerate. La follitropina delta ha avuto un effetto negativo sulla fertilità e lo sviluppo embrionale precoce nel ratto quando somministrata a dosi

?0,8 microgrammi/kg/die, dose che è al di sopra della dose massima raccomandata nell’uomo. La rilevanza di questi risultati per l’uso clinico di REKOVELLE è limitata.


Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.

Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.

Rekovelle: si può prendere insieme ad altri farmaci?

Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.

Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.

Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.

Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Rekovelle

Rekovelle: interazioni

Non sono stati condotti studi di interazione con REKOVELLE. Durante la terapia con REKOVELLE non sono state riportate interazioni clinicamente significative con altri medicinali e tali interazioni non sono attese.


Rekovelle: posso guidare la macchina se lo prendo?

Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.

Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni

E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.

Rekovelle: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari

REKOVELLE non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco