Remicade 100 mg (Infliximab): sicurezza e modo d’azione
Remicade 100 mg (Infliximab) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Artrite reumatoide
Remicade, in associazione con metotrexato, è indicato per la riduzione dei segni e dei sintomi e il miglioramento della funzione fisica in:
pazienti adulti con malattia in fase attiva quando la risposta ai medicinali anti-reumatici che modificano la malattia (DMARDs disease-modifying anti-rheumatic drugs), incluso il metotrexato, sia stata inadeguata.
pazienti adulti con malattia severa, in fase attiva e progressiva non trattata precedentemente con metotrexato o altri DMARDs.
In questa popolazione di pazienti è stato dimostrato, mediante valutazione radiografica, una riduzione del tasso di progressione del danno articolare (vedere paragrafo 5.1).
Malattia di Crohn negli adulti Remicade è indicato per:
il trattamento della malattia di Crohn in fase attiva, di grado da moderato a severo, in pazienti adulti che non abbiano risposto nonostante un trattamento completo ed adeguato con corticosteroidi e/o immunosoppressori; o in pazienti che non tollerano o che presentano controindicazioni mediche per le suddette terapie.
il trattamento della malattia di Crohn fistolizzante in fase attiva, in pazienti adulti che non abbiano risposto nonostante un ciclo di terapia completo ed adeguato con trattamento convenzionale (inclusi antibiotici, drenaggio e terapia immunosoppressiva).
Malattia di Crohn nei bambini
Remicade è indicato per il trattamento della malattia di Crohn in fase attiva severa, nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra 6 e 17 anni che non hanno risposto alla terapia convenzionale con un corticosteroide, un immunomodulatore e una primaria terapia nutrizionale o in pazienti che non tollerano o che presentano controindicazioni per le suddette terapie. Remicade è stato studiato solo in associazione con la terapia immunosoppressiva convenzionale.
Remicade è indicato per il trattamento della colite ulcerosa in fase attiva, di grado da moderato a severo, in pazienti adulti che non hanno risposto in modo adeguato alla terapia convenzionale inclusi corticosteroidi e 6-mercaptopurina (6-MP) o azatioprina (AZA), o che risultano intolleranti o per cui esista una controindicazione medica a queste terapie.
Colite ulcerosa pediatrica
Remicade è indicato per il trattamento della colite ulcerosa in fase attiva di grado severo, in bambini e adolescenti da 6 a 17 anni di età, che non hanno risposto in modo adeguato alla terapia convenzionale inclusi corticosteroidi e 6-MP o AZA, o che risultano intolleranti o per cui esista una controindicazione medica a queste terapie.
Spondilite anchilosante
Remicade è indicato per il trattamento della spondilite anchilosante severa in fase attiva in pazienti adulti che non hanno risposto in modo adeguato alle terapie convenzionali.
Artrite psoriasica
Remicade è indicato per il trattamento dell’artrite psoriasica attiva e progressiva in pazienti adulti qualora sia stata inadeguata la risposta a precedenti trattamenti con DMARD.
Remicade deve essere somministrato:
in associazione con metotrexato
o singolarmente in pazienti che risultano intolleranti al metotrexato o per i quali esso sia controindicato
Remicade ha mostrato di migliorare la funzione fisica in pazienti con artrite psoriasica e di ridurre il tasso di progressione del danno alle articolazioni periferiche, misurato con i raggi X in pazienti con sottotipi simmetrici poliarticolari della malattia (vedere paragrafo 5.1).
Remicade è indicato per il trattamento della psoriasi a placche di grado da moderato a severo nei pazienti adulti che non hanno risposto o per i quali siano controindicati o che sono risultati intolleranti ad altri trattamenti sistemici inclusi la ciclosporina, il metotrexato o PUVA (vedere paragrafo 5.1).
Remicade 100 mg: come funziona?
Ma come funziona Remicade 100 mg? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Remicade 100 mg
Categoria farmacoterapeutica: immunosoppressori, inibitori del fattore di necrosi tumorale alfa (TNF-alfa), codice ATC: L04AB02.
Meccanismo d’azione
Infliximab è un anticorpo chimerico, umano-murino, monoclonale, che si lega con alta affinità sia alla forma solubile che a quella transmembrana del TNF?, ma non alla linfotossina ? (TNF?).
Effetti farmacodinamici
Infliximab inibisce in vitro l’attività del TNF? in un ampio intervallo di dosaggi biologici. Infliximab preveniva la malattia nei topi transgenici che sviluppano poliartrite come conseguenza della espressione essenziale del TNF? umano, e quando somministrato dopo l’insorgenza della malattia consentiva la regressione delle erosioni articolari. In vivo, infliximab forma rapidamente complessi stabili con il TNF? umano, processo che porta alla perdita di attività biologica del TNF?.
Sono state rilevate alte concentrazioni di TNF? nelle articolazioni dei pazienti con artrite reumatoide e correlate all’elevata attività della malattia. Il trattamento con infliximab ha determinato nell’artrite reumatoide la riduzione dell’infiltrazione delle cellule infiammatorie nelle aree infiammate delle articolazioni e dell’espressione delle molecole mediatrici della adesione cellulare, della chemoattrazione e della degradazione tissutale. Dopo il trattamento con infliximab i pazienti hanno presentato ridotti livelli di interleuchina 6 sierica (IL-6) e di proteina C-reattiva (PCR) e innalzati livelli di emoglobina nei pazienti con artrite reumatoide con ridotti livelli di emoglobina rispetto ai valori precedenti al trattamento. Inoltre i linfociti del sangue periferico non hanno evidenziato un calo significativo del numero e della risposta proliferativa al test in vitro di stimolazione mitogena rispetto alle cellule dei pazienti non trattati. Nei pazienti con psoriasi, il trattamento con infliximab ha determinato una diminuzione dell’infiammazione epidermica e la normalizzazione della differenziazione dei cheratinociti nelle placche psoriasiche. Nell’artrite psoriasica un trattamento a breve termine con Remicade ha ridotto il numero di cellule T e dei vasi sanguigni nella sinovia e nella cute psoriasica.
Una valutazione istologica delle biopsie del colon, eseguite prima e 4 settimane dopo la somministrazione di infliximab, ha evidenziato una sostanziale riduzione del TNF? rilevabile. Il trattamento con infliximab di pazienti con malattia di Crohn era anche associato ad una sostanziale riduzione della concentrazione sierica della PCR, marker infiammatorio comunemente elevato. La conta totale dei leucociti periferici era influenzata in misura minima nei pazienti trattati con infliximab, nonostante le alterazioni di linfociti, monociti e neutrofili riflettessero variazioni rispetto ai valori normali. Le cellule mononucleate (PBMC) del sangue periferico dei pazienti trattati con infliximab hanno mostrato una capacità di risposta proliferativa inalterata agli stimoli, rispetto ai pazienti non trattati; ed inoltre, in seguito al trattamento con infliximab, non si sono osservati cambiamenti sostanziali nella produzione di citochine da parte delle cellule PBMC stimolate.
L’analisi delle cellule mononucleate della lamina propria ottenute in seguito a biopsia della mucosa intestinale ha messo in evidenza che il trattamento con infliximab ha provocato una riduzione del numero di cellule in grado di esprimere il TNF? e l’interferone ?. Ulteriori studi istologici hanno fornito evidenza del fatto che il trattamento con infliximab riduce l’infiltrazione di cellule dell’infiammazione nelle aree dell’intestino coinvolte e la presenza in queste sedi di marker dell’infiammazione. Studi endoscopici sulla mucosa intestinale hanno evidenziato una guarigione della mucosa in pazienti trattati con infliximab.
Efficacia e sicurezza clinica
Artrite reumatoide nell’adulto
L’efficacia di infliximab è stata valutata in due studi clinici pilota multicentrici, randomizzati, in doppio cieco: ATTRACT e ASPIRE. In entrambi gli studi, era consentito l’uso concomitante di dosi
stabili di acido folico, corticosteroidi orali (? 10 mg/die) e/o di medicinali antiinfiammatori non steroidei (FANS).
Gli endpoint primari erano la riduzione di segni e sintomi come definita dai criteri dell’American College of Rheumatology (ACR20 per ATTRACT, indicatore ACR-N per ASPIRE), la prevenzione del danno strutturale articolare e il miglioramento della funzione fisica. Una riduzione dei segni e dei sintomi è stata definita come un miglioramento pari ad almeno il 20% (ACR20) del numero di articolazioni dolenti e tumefatte e in 3 dei seguenti 5 criteri: (1) valutazione globale del medico, (2) valutazione globale del paziente, (3) valutazione della funzionalità/disabilità, (4) scala analogica visiva del dolore, (5) velocità di eritrosedimentazione o della proteina C-reattiva. ACR-N utilizza gli stessi criteri di ACR20, calcolati considerando la percentuale più bassa di miglioramento nel conteggio delle articolazioni tumefatte, delle articolazioni dolenti e la mediana delle rimanenti
5 componenti della risposta dell’ACR. Il danno strutturale articolare (erosione e riduzione della rima articolare) in entrambi le mani ed i piedi, è stato misurato valutando la modifica rispetto al basale del punteggio totale di Sharp-modificato da van der Heijde (0-440). Il questionario di valutazione della salute (HAQ; scala da 0 a 3), è stato utilizzato per valutare la modificazione media nel tempo, rispetto al basale, della funzione fisica.
Lo studio ATTRACT ha valutato le risposte alle settimane 30, 54 e 102 in uno studio controllato con placebo in 428 pazienti con artrite reumatoide attiva nonostante il trattamento con metotrexato. Circa il 50% dei pazienti era nella classe funzionale III. I pazienti erano trattati con placebo, 3 mg/kg o
10 mg/kg di infliximab alle settimane 0, 2 e 6 e in seguito ogni 4 o 8 settimane. Tutti i pazienti assumevano una dose stabile di metotrexato (mediana di 15 mg/settimana) per i 6 mesi precedenti l’arruolamento e rimanevano con dosi stabili durante lo studio.
I risultati alla settimana 54 (ACR20, il punteggio totale di Sharp-modificato da van der Heijde e HAQ), sono riportati nella tabella 3. Una maggiore incidenza di risposta clinica (ACR50 e ACR70), è stata osservata in tutti i gruppi trattati con infliximab alle settimane 30 e 54 rispetto al metotrexato in monoterapia.
Una riduzione del tasso di progressione del danno strutturale articolare (erosione e riduzione della rima articolare), è stato osservato in tutti i gruppi trattati con infliximab a 54 settimane (Tabella 3).
Gli effetti osservati alla settimana 54 sono stati mantenuti fino alla settimana 102 di trattamento. A causa del numero di interruzioni del trattamento, non è stato possibile definire l’entità della differenza di effetto tra i gruppi trattati con infliximab e metotrexato in monoterapia.
Tabella 3
Effetti su ACR20, danno strutturale articolare e funzione fisica alla settimana 54, ATTRACT
| Controlloa | infliximabb |
Tutti i gruppi inflixima bb |
||||
|---|---|---|---|---|---|---|
|
3 mg/kg q 8 sett. |
3 mg/kg q 4 sett. |
10 mg/kg q 8 sett. |
10 mg/kg q 4 sett. |
|||
|
Pazienti con risposta ACR20/pazienti valutati (%) |
15/88 (17%) | 36/86 (42%) | 41/86 (48%) | 51/87 (59%) | 48/81 (59%) | 176/340 (52%) |
|
Punteggio totaled (Sharp-modificato da van der Heijde) |
||||||
|
Differenza rispetto al basale (Media ? DSc ) |
7,0 ± 10,3 | 1,3 ± 6,0 | 1,6 ± 8,5 | 0,2 ± 3,6 |
-0,7 ± 3,
8 |
0,6 ± 5,9 |
|
Mediana (Intervallo interquartile) |
4,0 (0,5;9,7) |
0,5 (-1,5;3,0) |
0,1 (-2,5;3,0) |
0,5 (-1,5;2,0) |
-0,5 (-3,0;1,5) |
0,0 (-1,8;2,0) |
| Pazienti senza deterioramento/pazienti valutati (%)c | 13/64 (20%) | 34/71 (48%) | 35/71 (49%) |
37/77 (4 8%) |
44/66 (67%) | 150/285 (53%) |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Modifica nel tempo dell’ HAQ rispetto al basalee (pazienti valutati) | 87 | 86 | 85 | 87 | 81 | 339 |
| Media ? DSc | 0,2 ± 0,3 | 0,4 ± 0,3 | 0,5 ± 0,4 | 0,5 ± 0,5 | 0,4 ± 0,4 | 0,4 ± 0,4 |
controllo = Tutti i pazienti avevano AR attiva nonostante un trattamento con dosi stabili di metotrexato nei 6 mesi
precedenti l’arruolamento e dovevano rimanere a dosi stabili durante lo studio. L’uso concomitante di dosi stabili di corticosteroidi orali (? 10 mg/die) e/o di un medicinale antiinfiammatorio non steroideo (FANS), era permesso; era somministrato un supplemento di folati.
tutte le dosi di infliximab erano somministrate in concomitanza a metotrexato e folati e in alcuni casi con corticosteroidi e/o medicinali antinfiammatori non steroidei (FANS)
p < 0,001, per ciascun gruppo di trattamento con infliximab rispetto al gruppo di controllo
valori più elevati indicano un danno articolare maggiore.
HAQ = Questionario di valutazione della salute; valori più elevati indicano una disabilità minore.
Lo studio ASPIRE ha valutato le risposte alla settimana 54 in 1004 pazienti mai trattati in precedenza con metotrexato con artrite reumatoide attiva (conteggio mediano delle articolazioni tumefatte e dolenti: 19 e 31, rispettivamente) di recente insorgenza (durata della malattia ? 3 anni, mediana di 0,6 anni). Tutti i pazienti ricevevano metotrexato (ottimizzato a 20 mg/settimana entro la settimana 8) in associazione a placebo o infliximab 3 mg/kg o 6 mg/kg alle settimane 0, 2 e 6 ed in seguito ogni
8 settimane. I risultati alla settimana 54 sono illustrati in Tabella 4.
Dopo 54 settimane di trattamento, entrambe le dosi di infliximab + metotrexato davano un miglioramento statisticamente significativo dei segni e dei sintomi superiore rispetto al solo metotrexato, così come misurato dalla proporzione dei pazienti che raggiungeva le risposte ACR20, 50 e 70.
In ASPIRE, più del 90% dei pazienti avevano almeno due radiografie valutabili. La riduzione del tasso di progressione del danno strutturale era osservato alle settimane 30 e 54 nei gruppi trattati con infliximab + metotrexato rispetto al solo metotrexato.
Tabella 4
Effetti su ACRn, danno strutturale articolare e funzione fisica alla settimana 54, ASPIRE
|
Placebo + MTX |
Infliximab + MTX | |||
|---|---|---|---|---|
| 3 mg/kg | 6 mg/kg | Combinazione | ||
| Soggetti randomizzati | 282 | 359 | 363 | 722 |
| Percentuale di miglioramento ACR | ||||
| Media ± DSa | 24,8 ± 59,7 | 37,3 ± 52,8 |
42,0 ± 47,
3 |
39,6 ± 50,1 |
|
Variazione dal basale nel punteggio totale di Sharp-modificato da van der Heijde b |
||||
| Media ± DSa | 3,70 ± 9,61 | 0,42 ± 5,82 |
0,51 ± 5,5
5 |
0,46 ± 5,68 |
| Mediana | 0,43 | 0,00 | 0,00 | 0,00 |
|
Miglioramento dal basale in HAQ mediato sul periodo dalla settimana 30 alla settimana 54 c |
||||
| Media ± DSd | 0,68 ± 0,63 | 0,80 ± 0,65 |
0,88 ± 0,6
5 |
0,84 ± 0,65 |
p < 0.001, per ciascun gruppo in trattamento con infliximab vs. controllo.
valori più elevati indicano un maggior danno articolare.
questionario di valutazione della salute; valori più elevati indicano una disabilità minore.
p = 0,030 e < 0,001 per i gruppi di trattamento da 3 mg/kg e 6 mg/kg, rispettivamente vs. placebo + MTX.
I dati a supporto della titolazione della dose nell’artrite reumatoide provengono dagli studi ATTRACT, ASPIRE e START. START è stato uno studio randomizzato, multicentrico, in doppio cieco, a 3 bracci, a gruppi paralleli, sulla sicurezza. In uno dei bracci dello studio (gruppo 2, n = 329), ai pazienti con una risposta non adeguata, era permessa titolazione della dose, con incrementi di
1,5 mg/kg, da 3 a 9 mg/kg. La maggioranza (67%) di questi pazienti non richiedeva una titolazione della dose. Dei pazienti che la richiedevano, l’80% raggiungeva la risposta clinica e la maggioranza (64%) di questi richiedeva solo un incremento di 1,5 mg/kg.
Malattia di Crohn negli adulti
Trattamento di induzione nella malattia di Crohn in fase attiva, di grado da moderato a severo L’efficacia di una singola dose di infliximab è stata valutata in 108 pazienti con malattia di Crohn in fase attiva, la cui entità andava da moderata a grave (Indice di attività della malattia di Crohn (CDAI)
? 220 ? 400) in uno studio di tipo "dose-risposta", randomizzato, effettuato in doppio cieco, e controllato con placebo. Dei 108 pazienti, 27 sono stati trattati con il dosaggio raccomandato di infliximab (5 mg/kg). Tutti i pazienti avevano manifestato una risposta inadeguata alle precedenti terapie convenzionali. È stato permesso l’uso concomitante di dosi invariate di terapie convenzionali ed il 92% dei pazienti ha quindi continuato a ricevere tali terapie.
L’endpoint primario era il calcolo del numero di pazienti che manifestavano una risposta clinica, definita come diminuzione del CDAI di ? 70 punti rispetto ai valori basali, alla quarta settimana e senza aumento nell’uso di medicinali o di interventi chirurgici per la malattia di Crohn. I pazienti che hanno risposto alla quarta settimana sono stati seguiti fino alla dodicesima. Gli endpoint secondari comprendevano il numero di pazienti in remissione clinica alla quarta settimana (CDAI < 150) e la risposta clinica nel tempo.
Alla quarta settimana, dopo somministrazione di una dose singola, 22/27 (81%) pazienti trattati con infliximab alla dose di 5 mg/kg, hanno manifestato una risposta clinica rispetto a 4/25 (16%) pazienti trattati con placebo (p < 0,001). Sempre alla quarta settimana, 13/27 (48%) pazienti trattati con infliximab hanno manifestato una remissione clinica (CDAI < 150) rispetto a 1/25 (4%) pazienti trattati con placebo. Una risposta era stata osservata entro due settimane, con un massimo dopo quattro settimane. Nell’ultima osservazione, dopo 12 settimane, 13/27 (48%) pazienti a cui era stato somministrato infliximab rispondeva ancora alla terapia.
Trattamento di mantenimento nella malattia di Crohn in fase attiva, di grado da moderato a severo negli adulti
L’efficacia di infusioni ripetute con infliximab è stata valutata in uno studio clinico della durata di 1 anno (ACCENT I). Un totale di 573 pazienti con malattia di Crohn attiva da moderata a severa (CDAI ? 220 ? 400) ha ricevuto una singola infusione di 5 mg/kg alla settimana 0. 178 dei
580 pazienti arruolati (30,7%) avevano una malattia di grado severo (punteggio CDAI > 300 e una terapia concomitante con corticosteroidi e/o immunosoppressori) corrispondente alla popolazione definita nelle indicazioni (vedere paragrafo 4.1). Alla settimana 2, tutti i pazienti sono stati valutati in base alla risposta clinica e randomizzati in uno dei 3 gruppi di trattamento; un gruppo di mantenimento con placebo, un gruppo di mantenimento con 5 mg/kg e un gruppo di mantenimento con 10 mg/kg. Quindi, tutti e 3 i gruppi hanno ricevuto infusioni ripetute alla settimana 2, 6 e successivamente ogni 8 settimane.
Dei 573 pazienti randomizzati, 335 (58%) hanno raggiunto la risposta clinica alla settimana 2. Questi pazienti sono stati classificati come responder alla settimana 2 e inclusi nell’analisi primaria (vedere Tabella 5). Tra i pazienti classificati come non-responder alla settimana 2, il 32% (26/81) nel gruppo di mantenimento con placebo e il 42% (68/163) nel gruppo di mantenimento con infliximab hanno
raggiunto la risposta clinica alla settimana 6. Dopo di che, non c’è stata alcuna differenza tra i gruppi nel numero di pazienti che hanno risposto successivamente alla terapia.
Gli end-point co-primari erano la percentuale di pazienti in remissione clinica (CDAI < 150) alla settimana 30 e il tempo di perdita della risposta fino alla settimana 54. La diminuzione dei corticosteroidi è stata permessa dopo la settimana 6.
Tabella 5
Effetti sulla velocità di risposta e remissione, dati da ACCENT I (pazienti che hanno ottenuto risposta alla settimana 2)
|
ACCENT I (responder alla settimana 2) % di pazienti |
|||
|---|---|---|---|
| Gruppo di mantenimento con placebo (n = 110) |
Gruppo di mantenimento con infliximab 5 mg/kg (n = 113) (valore p) |
Gruppo di mantenimento con infliximab 10 mg/kg (n = 112) (valore p) |
|
|
Tempo medio di perdita della risposta fino alla settimana 54 |
19 settimane |
38 settimane (0,002) |
> 54 settimane (< 0,001) |
| Settimana 30 | |||
| Risposta Clinicaa | 27,3 | 51,3 | 59,1 |
| (< 0,001) | (< 0,001) | ||
| Remissione Clinica | 20,9 | 38,9 | 45,5 |
| (0,003) | (< 0,001) | ||
| Remissione senza steroidi | 10,7 (6/56) | 31,0 (18/58) | 36,8 (21/57) |
| (0,008) | (0,001) | ||
| Settimana 54 | |||
| Risposta Clinicaa | 15,5 | 38,1 | 47,7 |
| (< 0,001) | (< 0,001) | ||
| Remissione Clinica | 13,6 | 28,3 | 38,4 |
| (0,007) | (< 0,001) | ||
| Remissione sostenuta senza steroidib | 5,7 (3/53) | 17,9 (10/56) | 28,6 (16/56) |
| (0,075) | (0,002) | ||
Riduzione del CDAI ? 25% e ? 70 punti.
CDAI < 150 sia alla settimana 30 che 54 e senza ricevere corticosteroidi nei 3 mesi precedenti la settimana 54 tra i pazienti che stavano ricevendo corticosteroidi al basale.
All’inizio della settimana 14, i pazienti che avevano avuto risposta al trattamento, ma successivamente avevano perso il loro beneficio clinico, sono stati passati ad una dose di infliximab 5 mg/kg più elevata della dose con la quale erano stati originariamente randomizzati. L’ottantanove per cento (50/56) dei pazienti che hanno perso la risposta clinica durante la terapia di mantenimento con infliximab 5 mg/kg, dopo la settimana 14, hanno risposto al trattamento con infliximab 10 mg/kg.
Alla settimana 30 e 54, sono stati osservati miglioramenti nelle valutazioni di qualità di vita, una riduzione delle ospedalizzazioni correlate alla malattia e l’uso dei corticosteroidi nei gruppi di mantenimento con infliximab, rispetto al gruppo di mantenimento con placebo.
Infliximab, con o senza AZA, è stato valutato in uno studio randomizzato, in doppio cieco, con un confronto attivo (SONIC), di 508 pazienti adulti con malattia di Crohn da moderata a severa (CDAI
? 220 ? 450), mai trattati precedentemente con biologici e immunosoppressori e con una durata mediana di malattia di 2,3 anni. Al basale, il 27,4% dei pazienti era in trattamento con corticosteroidi per via sistemica, il 14,2% dei pazienti con budesonide e il 54,3% dei pazienti con composti 5-ASA. I pazienti sono stati randomizzati per ricevere AZA in monoterapia, infliximab in monoterapia o una terapia combinata infliximab più AZA. Infliximab veniva somministrato alla dose di 5 mg/kg alle
settimane 0, 2, 6 e successivamente ogni 8 settimane. AZA veniva somministrato alla dose giornaliera di 2,5 mg/kg.
L’endpoint primario dello studio era la remissione clinica libera da corticosteroide alla settimana 26, definito come pazienti in remissione clinica (CDAI < 150) che, per almeno 3 settimane, non avevano assunto corticosteroidi sistemici orali (prednisone o equivalenti) o budesonide alla dose > 6 mg/die. Per i risultati vedere la Tabella 6. Le proporzioni di pazienti con guarigione mucosale alla
Settimana 26 sono state significativamente maggiori nei gruppi della combinazione infliximab più AZA (43,9%, p < 0,001) e della monoterapia con infliximab (30,1%, p = 0,023) rispetto al gruppo di AZA in monoterapia (16,5%).
Tabella 6
Percentuale di pazienti che raggiungono la remissione clinica libera da corticosteroide alla Settimana 26, SONIC
|
AZA Monoterapia |
Infliximab Monoterapia |
Infliximab + AZA Terapia Combinata |
|
|---|---|---|---|
| Settimana 26 | |||
| Tutti pazienti randomizzati | 30,0% (51/170) |
44,4% (75/169) (p = 0,006)* |
56,8% (96/169) (p < 0,001)* |
* I valori di p rappresentano ogni gruppo di trattamento con infliximab verso la monoterapia con AZA.
Andamenti simili nel raggiungimento della remissione clinica libera da corticosteroide sono stati osservati alla Settimana 50. Inoltre, è stato osservato un miglioramento della qualità di vita con infliximab, come rilevato dal questionario IBDQ.
Trattamento di induzione nella malattia di Crohn fistolizzante in fase attiva
L’efficacia è stata valutata in uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, effettuato su 94 pazienti con malattia di Crohn, che presentavano fistole da almeno 3 mesi. Trentuno di questi pazienti sono stati trattati con 5 mg/kg di infliximab. Circa il 93% dei pazienti era stato precedentemente sottoposto a terapia antibiotica o immunosoppressiva.
È stato consentito un uso concomitante e a dosi invariate di terapie convenzionali e l’83% dei pazienti ha continuato a ricevere almeno una di queste terapie. I pazienti ricevevano tre dosi di placebo o infliximab alle settimane 0, 2 e 6. Il follow-up dei pazienti era di 26 settimane. L’endpoint primario era il numero di pazienti che manifestavano una risposta clinica, definita come una riduzione ? 50%, rispetto ai valori basali, del numero di fistole spurganti, dopo lieve compressione, almeno in due controlli consecutivi (a distanza di 4 settimane), senza un aumento nell’uso di medicinali o degli interventi chirurgici per la malattia di Crohn.
Il 68% (21/31) dei pazienti a cui è stato somministrato infliximab alla dose di 5 mg/kg, ha manifestato una risposta clinica rispetto al 26% (8/31) dei pazienti trattati con placebo (p = 0,002). Il tempo medio di risposta nel gruppo trattato con infliximab era di 2 settimane. La durata media della risposta era di 12 settimane. Inoltre, nel 55% dei pazienti a cui era stato somministrato infliximab si è osservata la chiusura di tutte le fistole, rispetto al 13% dei pazienti trattati con placebo (p = 0,001).
Trattamento di mantenimento nella malattia di Crohn fistolizzante in fase attiva
L’efficacia di infusioni ripetute di infliximab in pazienti con malattia di Crohn fistolizzante è stata valutata in uno studio di 1 anno (ACCENT II). Un totale di 306 pazienti ha ricevuto 3 dosi di infliximab 5 mg/kg alle settimane 0, 2 e 6. Al basale, 87% dei pazienti aveva fistole perianali, 14% aveva fistole addominali, 9% aveva fistole rettovaginali. Il punteggio CDAI mediano era 180. Alla settimana 14, 282 pazienti sono stati valutati in base alla risposta clinica e randomizzati per essere trattati con placebo o con 5 mg/kg di infliximab ogni 8 settimane fino alla settimana 46.
I pazienti cha hanno avuto risposta alla settimana 14 (195/282) sono stati analizzati per l’endpoint primario, che era il tempo intercorrente tra la randomizzazione e la perdita di risposta (vedere tabella 7). La diminuzione dei corticosteroidi è stata permessa dopo la settimana 6.
Tabella 7
Effetti sulla velocità di risposta, dati dallo studio ACCENT II (pazienti che hanno ottenuto risposta alla settimana 14)
| ACCENT II (responder alla settimana 14) | |||
|---|---|---|---|
| Gruppo di mantenimento con placebo (n = 99) |
Gruppo di mantenimento con infliximab (5 mg/kg) (n = 96) |
Valore p | |
|
Tempo medio di perdita della risposta fino alla settimana 54 |
14 settimane | > 40 settimane | < 0,001 |
| Settimana 54 | |||
| Riduzione del numero di fistole (%) a | 23,5 | 46,2 | 0,001 |
| Assenza di fistole (%) b | 19,4 | 36,3 | 0,009 |
Riduzione ? 50% rispetto al basale del numero di fistole drenanti per un periodo di ? 4 settimane.
Assenza di fistole drenanti.
All’inizio della settimana 22, i pazienti che inizialmente avevano risposto al trattamento e che successivamente avevano perso la risposta, sono stati passati al ritrattamento attivo ogni 8 settimane ad una dose di infliximab 5 mg/kg più elevata della dose con la quale erano stati inizialmente randomizzati. Tra i pazienti nel gruppo di mantenimento con infliximab 5 mg/kg che sono passati al ritrattamento attivo perché avevano perso la risposta nella riduzione delle fistole dopo la settimana 22, il 57% (12/21) ha risposto al ritrattamento con infliximab 10 mg/kg ogni 8 settimane.
Non vi era una differenza significativa tra placebo e infliximab nella percentuale di pazienti con una chiusura prolungata di tutte le fistole fino alla settimana 54, nei sintomi come proctalgia, ascessi e infezioni del tratto urinario o per il numero di nuove fistole sviluppatesi durante il trattamento.
La terapia di mantenimento con infliximab ogni 8 settimane ha ridotto significativamente le ospedalizzazioni correlate alla malattia e gli interventi chirurgici, se confrontata con placebo. Inoltre, sono stati osservati una riduzione nell’uso dei corticosteroidi e un miglioramento nella qualità della vita.
Colite ulcerosa negli adulti
La sicurezza e l’efficacia di Remicade sono state valutate in due studi clinici (ACT 1 e ACT 2) randomizzati in doppio cieco controllati con placebo, condotti in pazienti adulti con colite ulcerosa attiva di grado da moderato a severo (punteggio Mayo da 6 a 12; subpunteggio endoscopico ? 2) con risposta inadeguata alle terapie convenzionali [corticosteroidi orali, aminosalicilati e/o immunomodulatori (6 MP, AZA)]. Era consentita la concomitante somministrazione di dosaggi fissi di aminosalicilati orali, corticosteroidi e/o medicinali immunolodulatori. In entrambi gli studi i pazienti venivano randomizzati per ricevere placebo o Remicade 5 mg/kg o Remicade 10 mg/kg alle settimane 0, 2, 6, 14 e 22 e in ACT 1 alle settimane 30, 38 e 46. La riduzione del corticosteroide era consentita dopo 8 settimane.
Tabella 8
Effetti sulla risposta clinica, sulla remissione clinica e sulla cicatrizzazione della mucosa alle settimane 8 e 30.
Dati combinati da ACT 1 & 2
| Placebo | Infliximab | |||
|---|---|---|---|---|
| 5 mg/kg | 10 mg/kg | Associazione | ||
| Soggetti randomizzati | 244 | 242 | 242 | 484 |
| Percentuale di pazienti con risposta clinica e risposta clinica marcata | ||||
|
Risposta clinica alla settimana 8a |
33,2% | 66,9% | 65,3% | 66,1% |
| Risposta clinica alla settimana 30a | 27,9% | 49,6% | 55,4% | 52,5% |
|---|---|---|---|---|
| Risposta marcata (Risposta clinica alle settimane 8 e 30)a | 19,3% | 45,0% | 49,6% | 47,3% |
| Percentuale di pazienti in remissione clinica e remissione marcata | ||||
| Remissione clinica alla settimana 8a | 10,2% | 36,4% | 29,8% | 33,1% |
| Remissione clinica alla settimana 30a | 13,1% | 29,8% | 36,4% | 33,1% |
| Remissione marcata (in remissione sia alla settimana 8 sia 30)a | 5,3% | 19,0% | 24,4% | 21,7% |
| Percentuale di pazienti con cicatrizzazione della mucosa | ||||
| Cicatrizzazione della mucosa alla settimana 8a | 32,4% | 61,2% | 60,3% | 60,7% |
| Cicatrizzazione della mucosa alla settimana 30a | 27,5% | 48,3% | 52,9% | 50,6% |
a p < 0,001, per ciascun gruppo in trattamento con infliximab verso placebo.
L’efficacia di Remicade alla settimana 54 è stata valutata nello studio ACT 1.
Alla settimana 54, il 44,9% dei pazienti nel gruppo trattato in associazione con infliximab presentavano una risposta clinica rispetto al 19,8% nel gruppo in trattamento con placebo (p < 0,001). La remissione clinica e la cicatrizzazione della mucosa si sono verificate in una proporzione maggiore di pazienti nel gruppo trattato in associazione con infliximab rispetto al gruppo in trattamento con placebo alla settimana 54 (34,6% verso 16,5%, p < 0,001 e 46,1% verso 18,2%, p < 0,001, rispettivamente). Le proporzioni di pazienti in risposta marcata e remissione marcata alla settimana 54 erano maggiori nel gruppo trattato in associazione con infliximab rispetto al gruppo in trattamento con placebo (37,9% verso 14,0%, p < 0,001; e 20,2% verso 6,6%, p < 0,001, rispettivamente).
Una proporzione maggiore di pazienti nel gruppo trattato in associazione con infliximab ha potuto interrompere il trattamento con corticosteroidi rimanendo in remissione clinica rispetto al gruppo in trattamento con placebo sia alla settimana 30 (22,3% verso 7,2%, p < 0,001, dati combinati da ACT 1 e ACT 2) che alla settimana 54 (21,0% verso 8,9%, p = 0,022, dati da ACT 1).
I dati combinati dagli studi ACT 1 e ACT 2 e dalle loro estensioni, analizzati dal basale fino alla settimana 54, hanno dimostrato una riduzione delle ospedalizzazioni correlate alla colite ulcerosa e degli interventi chirurgici a seguito del trattamento con infliximab. Il numero delle ospedalizzazioni correlate alla colite ulcerosa era significativamente inferiore nei gruppi di trattamento con infliximab 5 e 10 mg/kg rispetto al gruppo in trattamento con placebo (numero medio di ospedalizzazioni per 100 soggetti per anno: 21 e 19 verso 40 nel gruppo placebo; p = 0,019 e p = 0,007, rispettivamente).
Anche il numero di interventi chirurgici correlati alla colite ulcerosa era inferiore nei gruppi di trattamento con infliximab 5 e 10 mg/kg rispetto al gruppo in trattamento con placebo (numero medio di interventi chirurgici per 100 soggetti per anno: 22 e 19 verso 34; p = 0,145 e p = 0,022, rispettivamente).
Il numero di soggetti sottoposti a colectomia in qualsiasi momento durante le 54 settimane successive alla prima infusione dell’agente in studio, è stato raccolto e combinato ai dati degli studi ACT 1 e ACT 2 e alle loro estensioni. Un numero di soggetti inferiore è stato sottoposto a colectomia nel gruppo in trattamento con infliximab 5 mg/kg (28/242 o 11,6% [N.S.]) e nel gruppo in trattamento con infliximab 10 mg/kg (18/242 o 7,4% [p = 0,011]) rispetto al gruppo placebo (36/244; 14,8%).
La riduzione dell’incidenza delle colectomie è stata anche esaminata in un altro studio (C0168Y06) randomizzato, in doppio cieco in pazienti ospedalizzati (n = 45) con colite ulcerosa attiva di grado da moderato a severo che non avevano risposto ai corticosteroidi per via endovenosa e che erano quindi a
rischio elevato di colectomia. Si è riscontrato un numero significativamente inferiore di colectomie nei 3 mesi dall’infusione in pazienti che hanno ricevuto una singola dose di infliximab 5 mg/kg rispetto ai pazienti che hanno ricevuto placebo (29,2% verso 66,7% rispettivamente, p = 0,017).
Negli studi ACT 1 e ACT 2, infliximab ha migliorato la qualità della vita, dato confermato da un miglioramento statisticamente significativo sia nella misura di uno specifico parametro della malattia, IBDQ, che nel miglioramento delle 36 domande generiche che costituiscono l’SF-36.
Spondilite anchilosante negli adulti
L’efficacia e la sicurezza di infliximab sono state studiate in due studi multicentrici in doppio cieco controllati con placebo, in pazienti con spondilite anchilosante in fase attiva (indice Bath dell’attività di malattia della spondilite anchilosante [BASDAI] con punteggio ? 4 e dolore spinale ? 4 su una scala da 1 a 10).
(35 pazienti per gruppo). A partire dalla settimana 12, i pazienti trattati fino a quel momento con placebo, hanno iniziato ad essere trattati con infliximab alla dose di 5 mg/kg ogni 6 settimane fino alla settimana 54. Dopo il primo anno, 53 pazienti sono stati inseriti in un protocollo in aperto fino alla settimana 102.
In un secondo studio clinico (ASSERT), 279 pazienti sono stati randomizzati al trattamento con placebo (gruppo 1, n = 78) o con infliximab 5 mg/Kg (gruppo 2, n = 201) alle settimane 0, 2, 6 e ogni 6 settimane fino alla settimana 24. In seguito, tutti i soggetti in studio hanno continuato con infliximab ogni 6 settimane fino alla settimana 96. Il gruppo 1 ha ricevuto una dose di 5 mg/kg di infliximab. Nel gruppo 2, a partire dalla settimana 36, i pazienti che avevano un BASDAI ? 3 per 2 visite consecutive, venivano trattati con una dose di infliximab di 7,5 mg/kg ogni 6 settimane fino alla settimana 96.
Nello studio ASSERT, un miglioramento dei segni e dei sintomi è stato osservato dalla settimana 2. Alla settimana 24, il numero dei pazienti che ha avuto una risposta ASAS 20 è stato pari a 15/78 (19%) nel gruppo placebo e pari a 123/201 (61%) nel gruppo trattato con infliximab 5 mg/kg
(p < 0,001). Nel gruppo 2, 95 pazienti hanno continuato il trattamento con 5 mg/kg ogni 6 settimane. Alla settimana 102, c’erano ancora 80 soggetti in trattamento con infliximab e tra questi, 71 (89%) hanno avuto una risposta ASAS 20.
49 soggetti in trattamento con infliximab e tra questi, 30 (61%) hanno avuto una risposta BASDAI 50.
In entrambi gli studi, la funzione fisica e la qualità di vita, misurate attraverso il BASFI e il punteggio della componente fisica della scala SF-36, sono migliorate in modo significativo.
Artrite psoriasica negli adulti
L’efficacia e la sicurezza sono state valutate in due studi multicentrici in doppio cieco, controllati con placebo in pazienti con artrite psoriasica attiva.
Nel primo studio clinico (IMPACT), l’efficacia e la sicurezza di infliximab sono state studiate in 104 pazienti con artrite psoriasica attiva poliarticolare. Durante le 16 settimane di fase in doppio cieco, i pazienti ricevevano o 5 mg/kg di infliximab o placebo alle settimane 0, 2, 6 e 14 (52 pazienti in ciascun gruppo). A partire dalla settimana 16, i pazienti del gruppo placebo sono passati a
trattamento con infliximab e quindi tutti i pazienti hanno ricevuto infliximab alla dose di 5 mg/kg ogni 8 settimane fino alla settimana 46. Dopo il primo anno di studio, 78 pazienti hanno proseguito con un’estensione in aperto fino alla settimana 98.
Nel secondo studio clinico (IMPACT 2), l’efficacia e la sicurezza di infliximab sono state studiate in 200 pazienti con artrite psoriasica attiva (articolazioni tumefatte ? 5 e articolazioni dolenti ? 5). Il quarantasei percento dei pazienti ha proseguito con dosi fisse di metotrexato (? 25 mg/settimana).
Durante le 24 settimane di fase in doppio cieco, i pazienti ricevevano o 5 mg/kg di infliximab o placebo alle settimane 0, 2, 6, 14 e 22 (100 pazienti in ciascun gruppo). Alla settimana 16, 47 pazienti che ricevevano placebo con un miglioramento < 10% dal basale, sia nel numero delle articolazioni tumefatte che dolenti, sono passati al trattamento di induzione con infliximab (uscita precoce). Alla settimana 24, tutti i pazienti trattati con placebo sono passati al trattamento di induzione con infliximab. Il trattamento è continuato per tutti i pazienti fino alla settimana 46.
I risultati fondamentali di efficacia relativi a IMPACT e IMPACT 2 sono illustrati nella sottostante Tabella 9:
Tabella 9
Effetti su ACR e PASI in IMPACT e IMPACT 2
| IMPACT | IMPACT 2* | |||||
|---|---|---|---|---|---|---|
|
Placebo (settimana 16) |
Infliximab (settimana 16) |
Infliximab (settimana 98) |
Placebo (settimana 24) |
Infliximab (settimana 24) |
Infliximab (settimana 54) |
|
| Pazienti randomizzati | 52 | 52 |
Dato non disponibilea |
100 | 100 | 100 |
|
Risposta ACR (% di pazienti) |
||||||
| N | 52 | 52 | 78 | 100 | 100 | 100 |
| Risposta ACR 20* | 5 (10%) | 34 (65%) | 48 (62%) | 16 (16%) | 54 (54%) | 53 (53%) |
| Risposta ACR 50* | 0 (0%) | 24 (46%) | 35 (45%) | 4 (4%) | 41 (41%) | 33 (33%) |
| Risposta ACR 70* | 0 (0%) | 15 (29%) | 27 (35%) | 2 (2%) | 27 (27%) | 20 (20%) |
|
Risposta PASI (% di pazienti)b |
||||||
| N | 87 | 83 | 82 | |||
| Risposta PASI 75** | 1 (1%) | 50 (60%) | 40 (48,8%) | |||
* ITT-analisi in cui i soggetti con dati mancanti erano inclusi come non-responders.
Settimana 98 I dati di IMPACT includono i pazienti provenienti dal gruppo placebo e i pazienti trattati con infliximab che erano entrati nell’estensione in aperto.
Basato su pazienti con PASI ? 2,5 al basale per IMPACT, e pazienti con coinvolgimento psoriasico della superficie corporea (BSA) al basale ? 3% in IMPACT 2.
** Risposta PASI 75 per IMPACT non inclusa a causa di un basso N; p < 0,001 per infliximab vs. placebo alla settimana 24 per IMPACT 2.
In IMPACT e IMPACT 2, la risposta clinica era osservata precocemente come alla settimana 2 ed era mantenuta fino alla settimana 98 e alla settimana 54, rispettivamente. L’efficacia è stata dimostrata con e senza l’uso contemporaneo di metotrexato. Nei pazienti trattati con infliximab è stata osservata la diminuzione dei parametri di attività periferica caratteristici dell’artrite psoriasica (come numero di articolazioni tumefatte, numero di articolazioni dolorose/sensibili, dattilite e presenza di entesopatie).
I cambiamenti radiografici sono stati valutati in IMPACT2. Radiografie delle mani e dei piedi sono state raccolte al basale, alla settimana 24 e 54. Il trattamento con infliximab ha ridotto la velocità di progressione del danno alle articolazioni periferiche rispetto al trattamento con placebo all’end-point primario della settimana 24, misurato come cambiamento rispetto al basale nel punteggio totale modificato vdH-S (il punteggio medio ± SD è stato 0,82 ± 2,62 nel gruppo placebo rispetto a
-0,70 ± 2,53 nel gruppo infliximab; p < 0,001). Nel gruppo infliximab, il cambiamento medio nel punteggio totale modificato vdH-S è rimasto inferiore a 0 al timepoint della settimana 54.
Nei pazienti trattati con infliximab è stato dimostrato un miglioramento significativo della funzione fisica valutata secondo l’HAQ. Sono stati inoltre dimostrati miglioramenti significativi nella qualità di vita misurati dal punteggio riassuntivo delle componenti fisiche e mentali del SF-36 in IMPACT 2.
Psoriasi negli adulti
L’efficacia di infliximab è stata valutata in due studi multicentrici randomizzati, in doppio cieco, SPIRIT ed EXPRESS. I pazienti di entrambi gli studi presentavano psoriasi a placche (BSA [Body Surface Area] ? 10% e punteggio PASI [Psoriasis Area and Severity Index] ? 12). L’endpoint primario in entrambi gli studi era costituito dalla percentuale di pazienti che raggiungevano un miglioramento ? 75% rispetto al basale nel punteggio PASI alla settimana 10.
SPIRIT ha valutato l’efficacia della terapia di induzione di infliximab in 249 pazienti con psoriasi a placche trattati in precedenza con PUVA o con una terapia sistemica. I pazienti ricevevano infusioni di 3 o 5 mg/kg di infliximab o placebo alle settimane 0, 2 e 6. I pazienti con un PGA ? 3 risultavano idonei a ricevere un’infusione aggiuntiva dello stesso trattamento alla settimana 26.
In SPIRIT la proporzione dei pazienti che hanno raggiunto il PASI 75 alla settimana 10 è stata del 71,7% nel gruppo trattato con 3 mg/kg di infliximab, dell’87,9% nel gruppo trattato con 5 mg/kg di infliximab e del 5,9% nel gruppo trattato con placebo (p < 0,001). Entro la settimana 26, venti settimane dopo l’ultima dose di induzione, il 30% dei pazienti del gruppo trattato con 5 mg/kg e il 13,8% dei pazienti del gruppo trattato con 3 mg/kg hanno riscontrato PASI 75. Tra la settimana 6 e la settimana 26, i sintomi della psoriasi si ripresentavano gradualmente con un tempo mediano di recidiva della malattia > 20 settimane. Non si sono osservati fenomeni di rebound.
EXPRESS ha valutato l’efficacia della terapia di induzione e mantenimento con infliximab in
378 pazienti con psoriasi a placche. I pazienti ricevevano infusioni da 5 mg/kg di infliximab o placebo alle settimane 0, 2 e 6 seguite da una terapia di mantenimento ogni 8 settimane fino alla settimana 22 nel gruppo trattato con placebo e fino alla settimana 46 nel gruppo trattato con infliximab. Alla settimana 24, il gruppo trattato con placebo passava alla terapia di induzione con infliximab (5 mg/kg) seguita dalla terapia di mantenimento con infliximab (5 mg/kg). La psoriasi ungueale è stata valutata utilizzando il NAPSI (Nail Psoriasis Severity Index). Una terapia precedente con PUVA, metotrexato, ciclosporina o acitretina era stata ricevuta dal 71,4% dei pazienti, sebbene questi non fossero necessariamente resistenti alla terapia. I risultati più significativi sono presentati in Tabella 10. Nei soggetti trattati con infliximab, risposte significative al PASI 50 erano evidenti alla prima visita (settimana 2) e risposte al PASI 75 alla seconda visita (settimana 6). L’efficacia nel sottogruppo di pazienti sottoposti in precedenza a terapie sistemiche era simile a quella della totalità della popolazione in studio.
Tabella 10
Riassunto delle risposte PASI, delle risposte PGA e percentuale di pazienti con tutte le unghie guarite alle settimane 10, 24 e 50. EXPRESS.
|
Placebo ? Infliximab
5 mg/kg (alla |
Infliximab 5 mg/kg | |
|---|---|---|
| Settimana 10 | ||
| N | 77 | 301 |
| ? 90% miglioramento | 1 (1,3%) | 172 (57,1%)a |
| ? 75% miglioramento | 2 (2,6%) | 242 (80,4%)a |
| ? 50% miglioramento | 6 (7,8%) | 274 (91,0%) |
| PGA scomparsa (0) o minima (1) | 3 (3,9%) | 242 (82,9%)ab |
| PGA scomparsa (0), minima (1), o media (2) | 14 (18,2%) | 275 (94,2%)ab |
| Settimana 24 | ||
| N | 77 | 276 |
| ? 90% miglioramento | 1 (1,3%) | 161 (58,3%)a |
| ? 75% miglioramento | 3 (3,9%) | 227 (82,2%)a |
| ? 50% miglioramento | 5 (6,5%) | 248 (89,9%) |
| PGA scomparsa (0) o minima (1) | 2 (2,6%) | 203 (73,6%)a |
| PGA scomparsa (0), minima (1), o media (2) | 15 (19,5%) | 246 (89,1%)a |
| Settimana 50 | ||
| n | 68 | 281 |
| ? 90% miglioramento | 34 (50,0%) | 127 (45,2%) |
|---|---|---|
| ? 75% miglioramento | 52 (76,5%) | 170 (60,5%) |
| ? 50% miglioramento | 61 (89,7%) | 193 (68,7%) |
| PGA scomparsa (0) o minima (1) | 46 (67,6%) | 149 (53,0%) |
| PGA scomparsa (0), minima (1), o media (2) | 59 (86,8%) | 189 (67,3%) |
| Tutte le unghie guaritec | ||
| Settimana 10 | 1/65 (1,5%) | 16/235 (6,8% ) |
| Settimana 24 | 3/65 (4,6%) |
58/223 (26,0%) a |
| Settimana 50 | 27/64 (42,2%) | 92/226 (40,7%) |
a p < 0,001, per ogni gruppo di trattamento con infliximab vs. controllo.
b n = 292.
c L’analisi è stata effettuata su soggetti con psoriasi ungueale al basale (81,8% dei soggetti). I punteggi medi NAPSI al basale erano di 4,6 e 4,3 nel gruppo infliximab e nel gruppo placebo.
Miglioramenti significativi rispetto al basale erano evidenti nel DLQI (p < 0,001) e nei punteggi della componente fisica e mentale del SF 36 (p < 0,001 per ciascun confronto).
Popolazione pediatrica
Malattia di Crohn nei pazienti pediatrici (6-17 anni)
Nello studio REACH, 112 pazienti (di età compresa tra i 6 e i 17 anni, età media 13 anni) con malattia di Crohn attiva di grado da moderato a severo (media pediatrica CDAI di 40) e con una risposta inadeguata alle terapie convenzionali, sono stati trattati con 5 mg/kg di infliximab alle settimane 0, 2 e
Per tutti i pazienti era richiesta una dose stabile di 6-MP, AZA o MTX (al basale il 35% era in trattamento anche con corticosteroidi). I pazienti considerati dallo sperimentatore in risposta clinica alla settimana 10, sono poi stati randomizzati in due gruppi e hanno ricevuto 5 mg/kg di infliximab ogni 8 settimane o ogni 12 settimane come terapia di mantenimento. Se la risposta veniva persa durante il mantenimento, era permesso un passaggio a una dose superiore (10 mg/kg) e/o a intervalli fra le infusioni più brevi (ogni 8 settimane). Trentadue (32) pazienti pediatrici valutabili ai fini dello studio hanno subito tale passaggio (9 soggetti nel gruppo trattato ogni 8 settimane e 23 soggetti nel gruppo trattato ogni 12 settimane). Ventiquattro di questi pazienti (75,0%) hanno riguadagnato una risposta clinica dopo tale passaggio.
La percentuale dei pazienti in risposta clinica alla settimana 10 è stata dell’88,4% (99/112). La percentuale dei soggetti che hanno ottenuto una remissione clinica alla settimana 10 è stata del 58,9% (66/112).
Alla settimana 30, la percentuale dei pazienti in remissione clinica è risultata più alta nel gruppo trattato ogni 8 settimane (59,6%, 31/52) rispetto a quella dei pazienti nel gruppo di mantenimento trattato ogni 12 settimane (35,3%, 18/51; p = 0,013). Alla settimana 54, i dati erano i seguenti: 55,8% (29/52) nel gruppo di mantenimento trattato ogni 8 settimane e 23,5% (12/51) nel gruppo di mantenimento trattato ogni 12 settimane (p < 0,001).
I dati sulle fistole sono stati estratti dai punteggi PCDAI. Dei 22 pazienti che presentavano fistole al basale, il 63,6% (14/22), il 59,1% (13/22) e il 68,2% (15/22) erano in completa risposta, relativamente alla fistola, alle settimane 10, 30 e 54, rispettivamente, considerando nel complesso i gruppi di mantenimento sia quelli trattati ogni 8 settimane sia quelli trattati ogni 12 settimane.
In aggiunta è stato osservato, rispetto al basale, un miglioramento statisticamente e clinicamente significativo nella qualità della vita e nell’altezza così come una riduzione significativa nell’uso dei corticosteroidi.
Colite ulcerosa pediatrica (6 – 17 anni)
La sicurezza e l’efficacia di infliximab sono state valutate in uno studio clinico multicentrico, randomizzato, in aperto, a gruppi paralleli (C0168T72) in 60 pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e 17 anni (età mediana di 14,5 anni) con colite ulcerosa in fase attiva di grado da moderato a severo (punteggio Mayo da 6 a 12; subpunteggio endoscopico ? 2) con risposta non adeguata alle terapie convenzionali. Al basale il 53% dei pazienti stava ricevendo terapia immunomodulatrice (6-MP, AZA
e/o MTX) e il 62% dei pazienti stava ricevendo corticosteroidi. L’interruzione degli immunomodulatori e la riduzione graduale dei corticosteroidi era consentita dopo la settimana 0.
Tutti i pazienti hanno ricevuto un regime di induzione di infliximab 5 mg/kg alle settimane 0, 2, e 6. I pazienti che non avevano risposto a infliximab alla settimana 8 (n = 15) non hanno ricevuto alcun medicinale e sono ritornati per un follow-up di valutazione della sicurezza. Alla settimana 8,
45 pazienti sono stati randomizzati ed hanno ricevuto un trattamento di mantenimento con infliximab 5 mg/kg ogni 8 settimane o ogni 12 settimane.
La proporzione di pazienti in risposta clinica alla settimana 8 è stata del 73,3% (44/60). La risposta clinica alla settimana 8 è stata simile tra i pazienti con o quelli senza uso concomitante di immunomodulatori al basale. La remissione clinica alla settimana 8 è stata del 33,3% (17/51) misurata con il Paediatric Ulcerative Colitis Activity Index (PUCAI) score.
Alla settimana 54, la proporzione di pazienti in remissione clinica misurata con il PUCAI score è stata del 38% (8/21) nel gruppo di mantenimento trattato ogni 8 settimane e del 18% (4/22) nel gruppo di mantenimento trattato ogni 12 settimane. Per i pazienti che ricevevano corticosteroidi al basale, la proporzione di pazienti in remissione e che non ricevevano corticosteroidi alla settimana 54 è stata del 38,5% (5/13) nel gruppo di mantenimento trattato ogni 8 settimane e dello 0% (0/13) nel gruppo di mantenimento trattato ogni 12 settimane.
In questo studio, ci sono stati più pazienti nel gruppo di età da 12 a 17 anni rispetto al gruppo di età da 6 a 11 anni (45/60 vs.15/60). Sebbene il numero dei pazienti in ogni sottogruppo era troppo piccolo per trarre delle conclusioni definitive riguardo all’effetto dell’età, c’era un numero più alto di pazienti nel gruppo con età più bassa che ha aumentato il dosaggio o che ha interrotto il trattamento a causa di una efficacia non adeguata.
Altre indicazioni pediatriche
L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Remicade in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per artrite reumatoide, artrite idiopatica giovanile, artrite psoriasica, spondilite anchilosante, psoriasi e malattia di Crohn (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).
Remicade 100 mg: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Remicade 100 mg, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Remicade 100 mg
Infusioni endovenose singole di 1, 3, 5, 10 o 20 mg/kg di infliximab hanno aumentato sia la concentrazione massima sierica (Cmax) sia l’area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) in maniera proporzionale alla dose. Il volume di distribuzione allo steady state (Vd mediano pari a
3,0-4,1 litri) risultava indipendente dalla dose somministrata mostrando quindi che infliximab viene distribuito principalmente nel compartimento vascolare. Non è stata osservata dipendenza delle caratteristiche farmacocinetiche dal tempo. La via di eliminazione di infliximab non è stata caratterizzata. Infliximab non modificato non è stato rinvenuto nelle urine. Non sono state osservate differenze maggiori della clearance o del volume di distribuzione correlate all’età o al peso in pazienti affetti da artrite reumatoide. La farmacocinetica di infliximab nei pazienti anziani non è stata studiata. Non sono stati condotti studi in pazienti con funzionalità epatica o renale alterata.
Alle dosi singole di 3, 5 o 10 mg/kg, i valori medi di Cmax erano rispettivamente 77, 118 e
277 microgrammi/ml. L’emivita terminale media a queste dosi era compresa fra 8 e 9,5 giorni. Nella maggior parte dei pazienti, alla dose singola consigliata di 5 mg/kg per la malattia di Crohn e di
3 mg/kg ogni 8 settimane per il mantenimento nell’artrite reumatoide, infliximab poteva essere rilevato nel siero per almeno 8 settimane.
La somministrazione ripetuta di infliximab (5 mg/kg alle settimane 0, 2 e 6 nella malattia di Crohn fistolizzante, 3 o 10 mg/kg ogni 4 o 8 settimane nell’artrite reumatoide) ha determinato un leggero accumulo di infliximab nel siero dopo la seconda dose. Non è stato osservato un ulteriore accumulo clinicamente rilevante. Nella maggior parte dei pazienti con malattia di Crohn fistolizzante, infliximab
è stato rilevato nel siero per 12 settimane (intervallo di 4-28 settimane) dopo somministrazione dello schema terapeutico.
Popolazione pediatrica
Un’analisi farmacocinetica di popolazione basata su dati ottenuti da pazienti con colite ulcerosa
(N = 60), malattia di Crohn (N = 112), artrite reumatoide giovanile (N = 117) e malattia di Kawasaki (N = 16) con una fascia di età complessiva da 2 mesi a 17 anni ha indicato che l’esposizione a infliximab era dipendente in modo non lineare dal peso corporeo. Dopo somministrazione di 5 mg/kg di Remicade ogni 8 settimane, l’esposizione mediana prevista a infliximab allo steady state (area sotto la curva concentrazione-tempo allo steady state, AUCss) in pazienti pediatrici da 6 a 17 anni di età era di circa il 20% più bassa rispetto alla esposizione mediana prevista al farmaco allo steady state negli adulti. La AUCss mediana in pazienti pediatrici da 2 a meno di 6 anni di età era prevista essere di circa il 40% più bassa rispetto a quella degli adulti, sebbene il numero di pazienti che supporta questa stima sia limitato.
Remicade 100 mg: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Remicade 100 mg agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Remicade 100 mg è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Remicade 100 mg: dati sulla sicurezza
Infliximab non dà reazione crociata con il TNF? nelle specie animali diverse dall’uomo e dallo scimpanzé. Pertanto, i dati preclinici convenzionali di sicurezza con infliximab sono limitati. In uno studio di tossicità sullo sviluppo effettuato sul topo, utilizzando un anticorpo analogo che inibisce selettivamente l’attività funzionale del TNF? del topo, non è stata riscontrata tossicità materna, embriotossicità, teratogenicità. In uno studio sulla fertilità e sulla funzionalità riproduttiva generale, il numero di topi gravidi era ridotto dopo la somministrazione dello stesso anticorpo analogo. Non è noto se questi risultati fossero dovuti agli effetti sui maschi e/o sulle femmine. In uno studio a 6 mesi sulla tossicità a dose ripetuta sui ratti, usando gli stessi analoghi anticorpi per il TNF? murino, sono stati osservati dei depositi cristallini sulla capsula del cristallino di alcuni dei ratti maschi trattati.
Nessun esame oftalmologico specifico è stato effettuato su pazienti per valutare la rilevanza di questo evento negli esseri umani. Non sono stati effettuati studi a lungo termine per valutare il potenziale carcinogenico di infliximab. Negli studi effettuati in topi deficienti di TNF? è stato dimostrato che non si riscontra aumento di tumori quando provocati con noti iniziatori e/o promotori tumorali.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Remicade 100 mg: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Remicade 100 mg
Remicade 100 mg: interazioni
Non sono stati effettuati studi d’interazione.
Ci sono indicazioni che l’uso concomitante di metotrexato e altri immunomodulatori in pazienti affetti da artrite reumatoide, artrite psoriasica e malattia di Crohn riduca la formazione di anticorpi contro l’infliximab ed aumenti le concentrazioni plasmatiche di infliximab. Tuttavia i risultati non sono certi a causa dei limiti dei metodi utilizzati per il dosaggio di infliximab e degli anticorpi contro infliximab nel siero.
Non sembra che i corticosteroidi alterino la farmacocinetica di infliximab in modo clinicamente rilevante.
Non è raccomandata l’associazione di Remicade con altre terapie biologiche usate per trattare le stesse condizioni di Remicade, compresi anakinra e abatacept, (vedere paragrafo 4.4).
È raccomandato che i vaccini vivi non vengano somministrati contemporaneamente a Remicade. È inoltre raccomandato che i vaccini vivi non vengano somministrati ai lattanti dopo l’esposizione in utero a infliximab per almeno 6 mesi dopo la nascita (vedere paragrafo 4.4).
Gli agenti terapeutici infettivi non devono essere somministrati contemporaneamente a Remicade (vedere paragrafo 4.4).
Remicade 100 mg: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Remicade 100 mg: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Remicade altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. A seguito della somministrazione di Remicade si possono avere dei capogiri (vedere paragrafo 4.8).
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco