Slenyto (Melatonina): sicurezza e modo d’azione
Slenyto (Melatonina) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Slenyto è indicato per il trattamento dell’insonnia nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra i 2 e i 18 anni affetti da Disturbi dello Spettro Autistico (DSA) e/o sindrome di Smith-Magenis, laddove le misure di igiene del sonno non siano state sufficienti.
Slenyto: come funziona?
Ma come funziona Slenyto? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Slenyto
Categoria farmacoterapeutica: psicolettici, agonisti dei recettori della melatonina, codice ATC: N05CH01
Meccanismo d’azione
Si ritiene che l’attività della melatonina a livello dei suoi recettori (MT1, MT2 e MT3) contribuisca alle sue proprietà di promozione del sonno, in quanto tali recettori (principalmente MT1 e MT2) sono coinvolti nella regolazione dei ritmi circadiani e del sonno.
Efficacia e sicurezza clinica nella popolazione pediatrica
L’efficacia e la sicurezza sono state valutate in uno studio randomizzato controllato con placebo su bambini con diagnosi di DSA e disturbi dello sviluppo neurologico causati dalla sindrome di Smith- Magenis che non avevano conseguito miglioramenti a seguito di intervento comportamentale standard per disturbi del sonno. Il trattamento è stato somministrato per un periodo massimo di due anni.
Lo studio è articolato in 5 periodi: 1) periodo pre-studio (4 settimane); 2) periodo basale con placebo in singolo cieco (2 settimane); 3) periodo di trattamento randomizzato controllato con placebo (13 settimane); 4) periodo di trattamento in aperto (91 settimane); e 5) periodo di run-out in singolo cieco (2 settimane con placebo).
Sono stati randomizzati un totale di 125 bambini (di età compresa tra i 2 e i 17,0 anni, età media 8,7
+/- 4,15; DSA 96,8%, sindrome di Smith-Magenis [SMS] 3,2%) il cui sonno non era migliorato con il solo intervento comportamentale; sono disponibili i risultati di 112 settimane. Al 28,8% dei pazienti era stato diagnosticato l’ADHD prima dell’inizio dello studio e il 77% aveva un punteggio SDQ relativo all’iperattività/disattenzione anomalo (>=7) all’inizio dello studio.
Risultati del periodo di trattamento randomizzato controllato con placebo (13 settimane)
Lo studio ha conseguito l’endpoint primario, dimostrando effetti statisticamente significativi di Slenyto 2/5 mg rispetto al placebo sulla variazione rispetto ai livelli di partenza del tempo di sonno totale (TST) medio valutato mediante il diario del sonno (SND) dopo 13 settimane di trattamento in doppio cieco. Al basale, il TST medio era di 457,2 minuti nel gruppo trattato con Slenyto e di 459,9 minuti nel gruppo trattato con placebo. Dopo 13 settimane di trattamento in doppio cieco, i partecipanti dormivano in media 57,5 minuti in più la notte con Slenyto rispetto ai 9,1 minuti in più con placebo, con una differenza media di trattamento corretta tra Slenyto e placebo di 33,1 minuti in tutta la serie randomizzata; Imputazione multipla (MI) (p = 0,026).
Al basale, la latenza del sonno (SL) media era di 95,2 minuti nel gruppo trattato con Slenyto e di 98,8 minuti nel gruppo trattato con placebo. Al termine del periodo di trattamento di 13 settimane, i bambini si addormentavano in media 39,6 minuti più velocemente con Slenyto e 12,5 minuti più velocemente con placebo, con una differenza media di trattamento corretta di -25,3 minuti in tutta la serie randomizzata; MI (p = 0.012) senza che ciò causasse risveglio anticipato. Il tasso di partecipanti che hanno ottenuto risposte clinicamente significative nel TST (aumento di 45 minuti dal basale) e/o
nella SL (diminuzione di 15 minuti dal basale) è stato significativamente più elevato con Slenyto rispetto al placebo (rispettivamente, 68,9% contro il 39,3%; p = 0,001).
Oltre alla diminuzione della SL, è stato osservato un aumento nell’episodio di sonno più lungo (LSE)
= durata di sonno ininterrotto, rispetto al placebo. Al termine del periodo in doppio cieco di 13 settimane, l’LSE medio è aumentato in media di 77,9 minuti nel gruppo trattato con Slenyto, rispetto ai 25,5 minuti nel gruppo trattato con placebo. Le differenze di trattamento stimate corrette sono state di 43,2 minuti in tutta la serie randomizzata (MI, p = 0,039). L’orario di risveglio non è stato interessato; dopo 13 settimane, l’orario di risveglio dei pazienti era lievemente posticipato di 0,09 ore (0,215) (5,4 minuti) con Slenyto rispetto al trattamento con placebo.
Il trattamento con Slenyto 2 mg/5 mg ha prodotto un miglioramento significativo rispetto al placebo nei comportamenti di esternalizzazione del bambino (iperattività/disattenzione + punteggi di comportamento), valutati dal Questionario sui punti di forza e debolezza (SDQ) dopo 13 settimane di trattamento in doppio cieco (p = 0,021). Per il punteggio SDQ totale dopo 13 settimane di trattamento in doppio cieco, è stata osservata una tendenza al miglioramento a favore di Slenyto (p = 0,077). Per quanto riguarda il funzionamento sociale (CGAS), le differenze tra Slenyto e il placebo sono state minime e non significative dal punto di vista statistico (tabella 1).
Tabella 1: COMPORTAMENTO DEL BAMBINO (13 settimane in doppio cieco)
Variabile Gruppo Medie di trattamento corrette
(SE) [95% IC]
SDQ
Differenza di
trattamento (SE)
95% IC Valore p*
Comportamenti di esternalizzazione
Slenyto -0,70 (0,244) [-1,19; -0,22] -0,83 (0,355) -1,54, -0,13 0,021
Placebo 0,13 (0,258) [-0,38; 0,64]
Punteggio totale Slenyto -0,84 (0,387) [-1,61; -0,07] -1,01 (0,563) -2,12, 0,11 0,077
Placebo 0,17 (0,409) [-0,64; 0,98]
Slenyto Placebo
CGAS
1,96 (1,328) (-0,67; 4,60)
1,84 (1,355) (-0,84, 4,52)
0,13 (1,901) -3,64, 3,89 ns
*Analisi MMRM IC = intervallo di confidenza; SDQ = Questionario sui punti di forza e debolezza; CGAS =
Scala di valutazione globale dei bambini; SE = errore standard
Gli effetti della terapia sulle variabili relative al sonno sono stati associati al miglioramento del benessere dei genitori. È stato osservato un miglioramento significativo con Slenyto rispetto al placebo nella soddisfazione dei genitori relativamente al ritmo di sonno del bambino valutato mediante l’Indice composito dei disturbi del sonno (Composite Sleep Disturbance Index – CSDI) (p = 0,005) e nel benessere degli assistenti valutato con l’indice WHO-5 dopo 13 settimane di trattamento in doppio cieco (p = 0,01) (tabella 2).
|
Variabile Gruppo Medie di trattamento corrette Differenza di (SE) [95% IC] trattamento (SE) |
95% IC | Valore p* |
|---|---|---|
| WHO-5 Slenyto 1,43 (0,565) (0,31, 2,55) 2,17 (0,831) | 0,53, 3,82 | 0,01 |
| Soddisfazione Slenyto 1,43 (0,175) (1,08, 1,78) 0,72 (0,254) | 0,22, 1,23 | 0,005 |
Tabella 2: BENESSERE DEI GENITORI (13 settimane in doppio cieco)
Placebo -0,75 (0,608) (-1,95, 0,46)
CSDI Placebo 0,71 (0,184) (0,34, 1,07)
*Analisi MMRM IC = Intervallo di confidenza; WHO-5= Indice del benessere dell’Organizzazione Mondiale
della Sanità; CSDI = Indice composito dei disturbi del sonno; SE = Errore standard
Risultati del periodo di trattamento in aperto (91 settimane)
I pazienti (51 del gruppo di trattamento con Slenyto e 44 del gruppo di trattamento con placebo, età media 9 ± 4,24 anni, intervallo 2-17,0 anni) hanno ricevuto trattamento in aperto con Slenyto 2/5 mg secondo il dosaggio della fase in doppio cieco, per 91 settimane con adeguamenti opzionali della dose a 2, 5 o 10 mg/die dopo le prime 13 settimane del periodo di follow-up. 74 pazienti hanno ricevuto il trattamento con Slenyto per 104 settimane, 39 pazienti per 2 anni e 35 per 21 mesi. I miglioramenti nel Tempo di sonno totale (TST), nella latenza del sonno (SL) e nella durata del sonno ininterrotto (LSE; episodio di sonno più lungo) osservati nella fase in doppio cieco sono stati mantenuti durante il periodo di follow-up di 39 settimane.
Dopo 2 settimane di sospensione con placebo, è stata osservata una riduzione descrittiva della maggior parte dei punteggi; tuttavia i livelli si sono comunque mantenuti nettamente migliori rispetto ai livelli basali senza sintomi di effetti rebound.
Slenyto: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Slenyto, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Slenyto
Assorbimento
Nella popolazione pediatrica che includeva 16 bambini con DSA di età compresa tra i 7 e i 15 anni affetti da insonnia, a seguito della somministrazione di Slenyto 2 mg (2 x mini-compresse da 1 mg) dopo una colazione standardizzata, le concentrazioni di melatonina hanno raggiunto il picco entro 2 ore dalla somministrazione e sono rimaste elevate per le 6 ore successive con una Cmax (SD) di
410 pg/ml (210) nella saliva.
Negli adulti, a seguito della somministrazione di Slenyto 5 mg (1 x mini-compressa da 5 mg) a stomaco pieno, le concentrazioni di melatonina hanno raggiunto il picco entro 3 ore dalla somministrazione; la Cmax (SD) è stata di 3,57 ng/ml (3,64) nel plasma. In condizioni di digiuno la Cmax è stata inferiore (1,73 ng/ml) e la tmax è stata anticipata (entro 2 ore) con un effetto minore sull’AUC-? che è stata leggermente ridotta (-14%) rispetto alla condizione di stomaco pieno.
L’assorbimento della melatonina assunta per via orale è completo negli adulti ma può ridursi fino al 50% negli anziani. La cinetica della melatonina è lineare nell’intervallo tra 2 e 8 mg.
I dati relativi alle compresse di melatonina a rilascio prolungato da 2 mg e alle mini-compresse da 1 mg e 5 mg indicano l’assenza di accumulo di melatonina a dosi ripetute. Questa constatazione è compatibile con la breve emivita della melatonina nell’uomo.
La biodisponibilità è nell’ordine del 15%. È presente un significativo effetto di primo passaggio, con un metabolismo di primo passaggio stimato dell’85%.
Distribuzione
Il legame in vitro della melatonina con le proteine plasmatiche è circa del 60%. La melatonina si lega principalmente all’albumina, all’alfa 1-glicoproteina acida e alle lipoproteine ad alta densità.
Biotrasformazione
Eliminazione
L’emivita terminale (t½) è di 3,5-4 ore. Circa il 90% del metabolismo della melatonina avviene mediante vie metaboliche mediate dal fegato. Il flusso metabolico predominante avviene attraverso l’idrossilazione in C6 attraverso il sistema P-450 del microsoma epatico, che produce la 6- idrossimelatonina. La seconda via, meno significativa, è quella della 5-demetilazione che produce un precursore fisiologico della melatonina, la N-acetilserotonina. Sia la 6-idrossimelatonina sia la N- acetilserotonina vengono infine coniugate con il solfato e l’acido glucuronico ed escrete nelle urine sotto forma dei corrispondenti derivati 6-solfatossi e 6-glucuronide.
L’eliminazione avviene mediante escrezione renale dei metaboliti, l’89% come coniugati solfato e glucuronide della 6-idrossimelatonina (oltre l’80% come 6-solfatossi melatonina e il 2% viene escreto come melatonina (principio attivo invariato).
Sesso
È evidente un aumento di 3-4 volte della Cmax nelle donne rispetto agli uomini. È stata altresì osservata una variabilità fino a 5 volte della Cmax tra soggetti diversi dello stesso sesso. Tuttavia, non sono state riscontrate differenze farmacodinamiche tra soggetti di sesso maschile e femminile nonostante le differenze nei livelli ematici.
Popolazioni speciali
Compromissione renale
Non vi è alcuna esperienza di uso della melatonina nei pazienti pediatrici con compromissione renale (vedere paragrafo 4.2). Tuttavia, poiché la melatonina viene principalmente eliminata attraverso il metabolismo epatico, e il metabolita 6-SMT è inattivo, non si ritiene che la compromissione renale possa influenzare la clearance della melatonina.
Compromissione epatica
Il fegato rappresenta la sede primaria del metabolismo della melatonina e pertanto, la compromissione epatica si traduce in livelli più elevati di melatonina endogena.
I livelli plasmatici di melatonina nei pazienti con cirrosi sono notevolmente aumentati durante le ore diurne. Tali pazienti presentano una significativa riduzione dell’escrezione totale della 6-solfatossi melatonina rispetto ai soggetti di controllo.
Non vi è alcuna esperienza di uso della melatonina nei pazienti pediatrici con compromissione epatica. I dati pubblicati dimostrano livelli di melatonina endogena marcatamente elevati durante le ore diurne a causa della diminuzione della clearance in pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafo 4.2).
Slenyto: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Slenyto agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Slenyto è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Slenyto: dati sulla sicurezza
I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno, tossicità per la riproduzione e per lo sviluppo.
È stato osservato un lieve effetto sulla crescita e sulla vitalità post-natale nei ratti solo a dosi molto elevate, pari a circa 2000 mg/die nell’uomo.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Slenyto: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Slenyto
Slenyto: interazioni
L’uso concomitante con fluvoxamina, alcol, ipnotici benzodiazepinici/non benzodiazepinici, tioridazina e imipramina non è raccomandato (vedere paragrafo 4.5).
Lattosio
Slenyto contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale..
Interazione con altri medicinali ed altre forme d’interazione
Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti. In assenza di studi specifici sui bambini, le interazioni della melatonina con altri medicinali sono quelle note negli adulti.
Usi concomitanti non raccomandati
L’uso concomitante dei seguenti medicinali non è raccomandato (vedere paragrafo 4.4):
Alcol
Va evitata l’assunzione di alcol in concomitanza con la melatonina, poiché ne riduce l’efficacia sul sonno.
Ipnotici benzodiazepinici/non-benzodiazepinici
La melatonina può esaltare le proprietà sedative degli ipnotici benzodiazepinici e
non-benzodiazepinici, quali zaleplon, zolpidem e zopiclone. Nel corso di una sperimentazione clinica, sono emerse chiare prove cliniche relative a un’interazione farmacodinamica transitoria tra la melatonina e lo zolpidem un’ora dopo l’assunzione contemporanea dei due farmaci. La somministrazione concomitante ha comportato una maggiore riduzione dell’attenzione, della memoria e della coordinazione rispetto allo zolpidem da solo. La combinazione con gli ipnotici benzodiazepinici e non-benzodiazepinici deve essere evitata.
Tioridazina e imipramina
In alcuni studi, la melatonina è stata somministrata in associazione con tioridazina e imipramina, principi attivi che agiscono sul sistema nervoso centrale. Non sono state riscontrate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative in alcun caso. Tuttavia, la somministrazione concomitante di melatonina ha comportato un maggior
senso di tranquillità ed una maggiore difficoltà a svolgere compiti rispetto all’imipramina da sola, e un aumento della sensazione di “stordimento” rispetto alla tioridazina da sola. Pertanto, l’associazione della melatonina con tioridazina e imipramina deve essere evitata.
Usi concomitanti da considerare con cautela
L’uso concomitante dei seguenti medicinali deve essere considerato con cautela:
5- o 8-metossipsoralene
Si deve esercitare cautela nei pazienti che assumono 5- o 8-metossipsoralene (5 o 8-MOP), in quanto questo medicinale fa aumentare i livelli della melatonina attraverso l’inibizione del suo metabolismo.
Estrogeni
FANS
Gli inibitori della sintesi delle prostaglandine (FANS) quali l’acido acetilsalicilico e l’ibuprofene, somministrati alla sera, possono far diminuire i livelli di melatonina endogena nella prima parte della notte fino al 75%. Se possibile, la somministrazione di FANS dovrebbe essere evitata la sera.
Beta-bloccanti
I beta-bloccanti possono ridurre il rilascio notturno della melatonina endogena e dovrebbero pertanto essere somministrati al mattino.
Slenyto: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Slenyto: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
La melatonina altera moderatamente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.
La melatonina può indurre sonnolenza, e deve pertanto essere utilizzata con cautela se gli effetti della sonnolenza possono essere associati a un rischio per la sicurezza.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco