Talzenna (Talazoparib Tosilato): sicurezza e modo d’azione
Talzenna (Talazoparib Tosilato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Talzenna è indicato come monoterapia per il trattamento di pazienti adulti con mutazioni germinali BRCA1/2, affetti da carcinoma mammario HER2-negativo localmente avanzato o metastatico. I pazienti devono essere stati precedentemente trattati con una antraciclina e/o un taxano nel contesto (neo)adiuvante, localmente avanzato o metastatico, ad eccezione dei pazienti non idonei per tali trattamenti (vedere paragrafo 5.1).
I pazienti con carcinoma mammario positivo ai recettori ormonali (HR) devono essere stati precedentemente trattati con terapia endocrina o ritenuti non idonei alla terapia endocrina.
Talzenna: come funziona?
Ma come funziona Talzenna? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Talzenna
Categoria farmacoterapeutica: altri agenti antineoplastici, codice ATC: L01XX60 Meccanismo d’azione
Elettrofisiologia cardiaca
L’effetto del talazoparib sulla ripolarizzazione cardiaca è stato analizzato mediante ECG programmati volti a valutare il rapporto tra la variazione dell’intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca (QTc) al basale e le concentrazioni corrispondenti di talazoparib nel plasma in 37 pazienti con tumori solidi in stadio avanzato. Non sono stati riscontrati effetti clinicamente rilevanti del talazoparib sul prolungamento del QTc alla dose massima clinicamente raccomandata di 1 mg una volta al giorno.
Efficacia e sicurezza clinica
Studio di Fase 3 randomizzato EMBRACA
EMBRACA è uno studio multicentrico, a 2 bracci, in parallelo, randomizzato, in aperto con Talzenna verso la chemioterapia (capecitabina, eribulina, gemcitabina, vinorelbina) condotto su pazienti affetti da carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico HER2-negativo con mutazione germinale BRCA, precedentemente sottoposti a non più di 3 regimi chemioterapici citotossici per il trattamento del carcinoma metastatico o localmente avanzato. I pazienti dovevano aver ricevuto un trattamento con antracicline e/o un taxano (ad eccezione dei casi in cui tale trattamento era controindicato) nel contesto neoadiuvante, adiuvante e/o metastatico. I pazienti precedentemente sottoposti a terapia a
base di platino per il trattamento di tumori in stadio avanzato non dovevano aver mostrato segni di progressione della malattia durante la terapia a base di platino. Non erano ammessi trattamenti precedenti con PARP-inibitori.
Dei 431 pazienti randomizzati nello studio EMBRACA, per 408 (95%) è stato confermato in un laboratorio centrale il riscontro di una gBRCAm patogena o sospetta patogena mediante un test del trial clinico; di questi, 354 (82%) sono stati confermati mediante l’uso di BRACAnalysis CDx®. Lo stato della mutazione BRCA (positivo al gene di suscettibilità al carcinoma mammario 1 [BRCA1] o positivo al gene di suscettibilità al carcinoma mammario 2 [BRCA2]) è risultato simile nei due bracci di trattamento.
Un totale di 431 pazienti è stato randomizzato 2:1 a ricevere capsule di Talzenna 1 mg una volta al giorno o dosi standard di chemioterapia fino alla progressione della malattia o alla comparsa di tossicità inaccettabile. Dei 431 pazienti randomizzati in EMBRACA, 287 sono stati randomizzati al braccio di trattamento con Talzenna e 144 al braccio di trattamento con chemioterapia. La randomizzazione è stata stratificata in base al precedente utilizzo di chemioterapia per il trattamento di tumori metastatici (0 rispetto a 1, 2 o 3), allo stato della malattia triplo-negativo (carcinoma mammario triplo-negativo [TNBC] rispetto a non-TNBC) e alla storia di metastasi nel sistema nervoso centrale (presente rispetto ad assente).
Le caratteristiche demografiche dei pazienti, quelle relative al basale e alla malattia sono state generalmente simili nei due bracci di trattamento (vedere tabella 4).
Tabella 4. Caratteristiche demografiche, al basale e della malattia – Studio EMBRACA
|
Talazoparib (N=287) |
Chemioterapia (N=144) |
|
|---|---|---|
| Età mediana (y [intervallo]) | 45,0 (27,0; 84,0) | 50,0 (24,0; 88,0) |
| Categoria anagrafica (y), n (%) | ||
| < 50 | 182 (63,4%) | 67 (46,5%) |
| Da 50 a < 65 | 78 (27,2%) | 67 (46,5%) |
| ? 65 | 27 (9,4%) | 10 (6,9%) |
| Sesso, n (%) | ||
| Donna | 283 (98,6%) | 141 (97,9%) |
| Uomo | 4 (1,4%) | 3 (2,1%) |
| Etnia, n (%) | ||
| Asiatica | 31 (10,8%) | 16 (11,1%) |
| Nera o afro-americana | 12 (4,2%) | 1 (0,7%) |
| Bianca | 192 (66,9%) | 108 (75,0%) |
| Altro | 5 (1,7%) | 1 (0,7%) |
| Non indicata | 47 (16,4%) | 18 (12,5%) |
| ECOG performance status, n (%) | ||
| 0 | 153 (53,3%) | 84 (58,3%) |
| 1 | 127 (44,3%) | 57 (39,6%) |
| 2 | 6 (2,1%) | 2 (1,4%) |
| Assente | 1 (0,3%) | 1 (0,7%) |
| Stato del recettore ormonale, n (%) | ||
| HER2-positivo | 0 (0,0%) | 0 (0,0%) |
| Triplo-negativo | 130 (45,3%) | 60 (41,7%) |
| Positivo al recettore ormonale (ER-positivo o PgR- positivo) | 157 (54,7%) | 84 (58,3%) |
|
Stato BRCA secondo valutazione del laboratorio centrale o locale, n (%) |
287 (100,0%) | 144 (100,0%) |
| Positivo alla mutazione BRCA1 | 133 (46,3%) | 63 (43,8%) |
| Positivo alla mutazione BRCA2 | 154 (53,7%) | 81 (56,3%) |
Tabella 4. Caratteristiche demografiche, al basale e della malattia – Studio EMBRACA
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Talazoparib (N=287) |
Chemioterapia (N=144) |
|
|---|---|---|
| Tempo trascorso dalla diagnosi iniziale di carcinoma mammario alla diagnosi di carcinoma mammario avanzato (anni) | ||
| n | 286 | 144 |
| Mediana | 1,9 | 2,7 |
| Minimo, massimo | 0, 22 | 0, 24 |
| Categorie per il tempo trascorso dalla diagnosi iniziale di carcinoma mammario alla diagnosi di carcinoma mammario avanzato | ||
| < 12 mesi | 108 (37,6%) | 42 (29,2%) |
| ? 12 mesi | 178 (62,0%) | 102 (70,8%) |
| Numero di regimi citotossici precedenti per il trattamento di tumore localmente avanzato o metastatico | ||
|
Media (dev. std.) |
0,9 (1,01) | 0,9 (0,89) |
| Mediana | 1 | 1 |
| Minimo, massimo | 0, 4 | 0, 3 |
| Numero di pazienti precedentemente sottoposti a regimi citotossici per il trattamento di tumore localmente avanzato o metastatico, n (%) | ||
| 0 | 111 (38,7%) | 54 (37,5%) |
| 1 | 107 (37,3%) | 54 (37,5%) |
| 2 | 57 (19,9%) | 28 (19,4%) |
| 3 | 11 (3,8%) | 8 (5,6%) |
| ? 4 | 1 (0,3%) | 0 (0,0%) |
| Numero di pazienti sottoposti a precedenti terapie, n (%) | ||
| Taxani | 262 (91,3%) | 130 (90,3%) |
| Antracicline | 243 (84,7%) | 115 (79,9%) |
| Platino | 46 (16,0%) | 30 (20,8%) |
Abbreviazioni: BRCA = gene di suscettibilità al carcinoma mammario; ER = recettore estrogenico; HER2=recettore del fattore di crescita epidermico umano 2; N=numero di pazienti; n=numero di pazienti nella categoria; PgR = recettore per il progesterone.
L’endpoint primario di efficacia era la sopravvivenza libera da progressione (PFS) valutata in accordo ai Criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) v1.1, da una Revisione centralizzata indipendente in cieco (BICR). Gli obiettivi secondari erano il tasso di risposta obiettiva (ORR), la sopravvivenza complessiva (OS), la sicurezza e la PK.
Lo studio ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo della PFS con Talzenna rispetto alla chemioterapia (vedere tabella 5). L’analisi ad interim della OS è stata condotta al 51% del numero totale di eventi pianificati. I dati sull’efficacia per EMBRACA basati sull’analisi primaria e valutati dalla revisione indipendente e dallo sperimentatore sono riepilogati nella tabella 5. Le curve di Kaplan-Meier per la PFS sono rappresentate nella figura 1.
Tabella 5. Riepilogo dei risultati sull’efficacia – Studio EMBRACA
| Talazoparib | Chemioterapia | |
|---|---|---|
| Sopravvivenza libera da progressione secondo BICR | N=287 | N=144 |
| Eventi, numero (%) | 186 (65%) | 83 (58%) |
| Mediana (IC 95%), mesi | 8,6 (7,2; 9,3) | 5,6 (4,2; 6,7) |
| Hazard ratioa (IC 95%) | 0,54 (0,41; 0,71) | |
| Valore p a 2 codeb | p<0,0001 | |
| Sopravvivenza globale (analisi ad interim)c | N=287 | N=144 |
| Eventi, numero (%) | 108 (38%) | 55 (38%) |
| Mediana (IC 95%), mesi | 22,3 (18,1; 26,2) | 19,5 (16,3; 22,4) |
| Hazard ratio (IC 95%) | 0,76 (0,55; 1,06) | |
| Valore p a 2 codeb | p=0,1053 | |
| Risposta obiettiva secondo lo sperimentatored,e | N=219 | N=114 |
| ORR % (IC 95%) | 62,6 (55,8; 69,0) | 27,2 (19,3; 36,3) |
| Odds ratio (IC 95%) | 4,99 (2,93; 8,83) | |
| Valore p a 2 codef | p<0,0001 | |
| Durata della risposta secondo lo sperimentatored | N=137 | N=31 |
| Mediana (IQR), mesi | 5,4 (2,8; 11,2) | 3,1 (2,4; 6,7) |
Abbreviazioni: BICR=Revisione centralizzata indipendente in cieco; IC=intervallo di confidenza; CMH=Cochran-Mantel-Haenszel; CR=risposta completa; IQR=intervallo interquartile; ITT=intent-to-treat; ORR=tasso di risposta obiettiva; OS=sopravvivenza globale; PR=risposta parziale; RECIST 1.1=Criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi v1.1.
a. L’hazard ratio era basato sul modello di regressione di Cox stratificato con il trattamento come unica covariata (fattori di stratificazione: numero di regimi di chemioterapia citotossica precedente, stato triplo- negativo, storia di metastasi nel sistema nervoso centrale) ed era relativo alla chemioterapia complessiva con < 1 a favore del talazoparib.
b Test log-rank stratificato.
c. Si è verificato il 51% del numero finale previsto di eventi OS (163 decessi su 321).
d. Condotta sull’ITT con popolazione con malattia misurabile che aveva mostrato una risposta obiettiva. Il tasso di risposta completa è stato del 5,5% con talazoparib rispetto allo 0% del braccio di trattamento con chemioterapia.
e. Secondo RECIST 1.1, la conferma di CR/PR non era necessaria.
f. Test CMH stratificato.
La figura 1 mostra la curva di Kaplan-Meier per lo Studio EMBRACA.
Figura 1. Curve di Kaplan-Meier della PFS – Studio EMBRACA
Talazoparib
Mediana PFS = 8,6 mesi 95% IC (7,2; 9,3)
Chemioterapia
Mediana PFS = 5,6 mesi 95% IC (4,2; 6,7)
Hazard Ratio = 0,54 95% IC (0,41; 0,1) p<0.0001
100
Probabilità di sopravvivenza libera da progressione (%)
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
0
3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39
| Numero di pazienti a rischio | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Talazoparib 287 229 148 91 | 55 | 42 | 29 | 23 | 16 | 12 | 5 | 3 | 1 |
| Chemioterapia 144 68 34 22 | 9 | 8 | 4 | 2 | 2 | 1 | |||
Tempo (Mese)
Abbreviazioni: IC = intervallo di confidenza; PFS = sopravvivenza libera da progressione.
È stata effettuata una serie di analisi per sottogruppi pre-specificati sulla PFS sulla base dei fattori prognostici e delle caratteristiche al basale per studiare la coerenza interna dell’effetto del trattamento. Coerentemente con i risultati complessivi, è stata osservata una riduzione del rischio di progressione della malattia e di decesso a favore del braccio trattato con talazoparib in tutti i sottogruppi di pazienti (Figura 2).
Figura 2. Forest plot delle analisi sulla PFS per i sottogruppi chiave – Studio EMBRACA
ITT e Sottogruppo
Tutti i pazienti randomizzati (ITT) Stato del recettore ormonale
TNBC in base alla biopsia più recente HR+ in base alla biopsia più recente
Storia di metastasi nel SNC
Si No
Trattamento precedente a base di platino
Si No
Numero di pazienti Hazard Ratio (95% IC)
n (%)
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Regimi precedenti di chemioterapia citotossica per aBC
0
1
?2
? A favore di Talazoparib ? ? A favore del PCT ?
Abbreviazioni: aBC=carcinoma mammario avanzato; IC=intervallo di confidenza; SNC=sistema nervoso centrale; HR+=positivo al recettore ormonale; ITT=intent-to-treat; PCT=trattamento scelto dal medico (chemioterapia); PFS=sopravvivenza libera da progressione; TNBC=carcinoma mammario triplo-negativo.
Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con talazoparib in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica nel carcinoma mammario (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).
Talzenna: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Talzenna, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Talzenna
L’esposizione al talazoparib è generalmente aumentata in modo proporzionale alla dose nell’intervallo da 0,025 mg a 2 mg in seguito alla somministrazione giornaliera di dosi multiple. Successivamente all’assunzione giornaliera ripetuta di 1 mg di talazoparib ai pazienti, l’area media geometrica (coefficiente di variazione % [CV%]) sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) del plasma e la concentrazione di talazoparib nel plasma massima (Cmax) osservate allo stato stazionario rientravano nell’intervallo da 126 (107) ng•ora/mL a 208 (37) ng•ora/mL e da 11 (90) ng/mL a 19 (27) ng/mL, rispettivamente. Successivamente all’assunzione giornaliera ripetuta, le concentrazioni di talazoparib nel plasma hanno raggiunto lo stato stazionario entro 2-3 settimane. Il rapporto di accumulo mediano del talazoparib successivamente all’assunzione orale ripetuta di 1 mg una volta al giorno rientrava nell’intervallo da 2,3 a 5,2. Talazoparib è un substrato dei trasportatori P-gp e BRCP.
Assorbimento
Successivamente all’assunzione orale del talazoparib, il tempo mediano a Cmax (Tmax) rientrava generalmente tra 1 e 2 ore dopo l’assunzione della dose. Lo studio sulla biodisponibilità assoluta non è stato condotto nell’essere umano. Tuttavia, sulla base dei dati sull’escrezione urinaria, la biodisponibilità assoluta è pari almeno al 41% con una frazione assorbita di almeno il 69% (vedere Elìmìnazìone). Non è atteso alcun effetto significativo degli agenti antiacidi sull’esposizione al talazoparib, considerata la solubilità sufficiente del talazoparib a tutti i livelli di pH tra 1 e 6,8. Il ventotto percento (28%) dei pazienti nello studio pivotal assumeva agenti antiacidi, principalmente inibitori della pompa protonica.
Effetto del cibo
L’assunzione di cibo ha ridotto il tasso ma non il grado di assorbimento del talazoparib. In seguito all’assunzione orale di una singola dose di talazoparib con cibo altamente calorico ad alto contenuto di grassi (circa 827 calorie, 57% di grasso), la Cmax media del talazoparib è diminuita di circa il 46% e il Tmax mediano è stato dilazionato da 1 a 4 ore, mentre la AUCinf è rimasta invariata. Sulla base di questi risultati, Talzenna può essere somministrato con o senza cibo (vedere paragrafo 4.2).
Distribuzione
Il volume di distribuzione medio apparente (Vss/F) di talazoparib della popolazione era di 420 L. In
vitro
, talazoparib si lega per il 74% circa alle proteine del plasma senza dipendenza della concentrazione dall’intervallo di concentrazione compreso tra 0,01 µM e 1 µM. La compromissione renale non sembra influire sul legame di talazoparib alle proteine in quanto non è stata individuata alcuna evidenza di associazione tra la frazione media di talazoparib del farmaco non legato (fu) nel plasma umano
in vivo
e il peggioramento della funzionalità renale.
Biotrasformazione
Il talazoparib viene metabolizzato a livello epatico in misura minima nelle persone. In seguito alla somministrazione orale di una singola dose da 1 mg di [14C]talazoparib nelle persone, non è stato rilevato alcun metabolita principale circolante nel plasma e il talazoparib era l’unica entità derivata da farmaci circolante rilevata. Nessun metabolita che singolarmente rappresentasse oltre il 10% della dose somministrata è stato individuato nelle urine o nelle feci.
concentrazioni clinicamente rilevanti.
In vitro, talazoparib non ha inibito nessuna delle principali isoforme UGT (uridin difosfato glucuronosiltransferasi) (1A1, 1A4, 1A6, 1A9, 2B7 e 2B15) a concentrazioni clinicamente rilevanti.
Eliminazione
L’eliminazione renale del farmaco immodificato (filtrazione passiva e secrezione attiva) è la principale via di eliminazione del talazoparib. P-gp è probabilmente coinvolta nella secrezione renale attiva del talazoparib. L’emivita (±la deviazione standard) del talazoparib nel plasma era di 90 (±58) ore, mentre la clearance orale apparente (variabilità interindividuale) media della popolazione (CL/F) era di 6,5 (31%) L/ora in pazienti con carcinoma. In 6 pazienti donne a cui è stata somministrata oralmente una singola dose di [14C]talazoparib, è stata rilevata, rispettivamente nelle urine e nelle feci, una media del 69% (±8,6%) e del 20% (±5,5%) della dose radioattiva totale assunta. L’escrezione urinaria del talazoparib immodificato era la via di eliminazione del 55% della dose somministrata, mentre il talazoparib immodificato rilevato nelle feci era pari al 14%.
Età, sesso e peso corporeo
È stata condotta un’analisi di farmacocinetica di popolazione usando dati di 490 pazienti con carcinoma al fine di valutare l’impatto dell’età (dai 18 agli 88 anni), del sesso (53 uomini e 437 donne) e del peso corporeo (dai 35,7 kg ai 162 kg) sulla farmacocinetica di talazoparib. I risultati hanno evidenziato che età, sesso e peso corporeo non hanno avuto alcun effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di talazoparib.
Appartenenza etnica
Sulla base di un’analisi di farmacocinetica di popolazione condotta su 490 pazienti, di cui 41 pazienti asiatici e 449 non asiatici (361 bianchi, 16 neri, 9 di altra etnia e 63 di etnia non indicata), la CL/F del talazoparib era maggiore nei pazienti asiatici rispetto ai non asiatici, con una riduzione del 19% dell’esposizione (AUC) nei pazienti asiatici.
Popolazione pediatrica
La farmacocinetica di talazoparib non è stata valutata in pazienti < 18 anni di età. Compromissione renale
I dati provenienti da uno studio di farmacocinetica, in pazienti con cancro in stadio avanzato e vari gradi di compromissione renale, hanno indicato che l’esposizione totale a talazoparib (AUC0-24) dopo dosi multiple di talazoparib somministrate una volta al giorno è aumentata, rispettivamente, del 92% e del 169% nei pazienti con compromissione renale moderata (eGFR 30 – < 60 ml/min) e severa
(eGFR < 30 ml/min), rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale (eGFR ? 90 ml/min). La Cmax
di talazoparib è aumentata, rispettivamente, del 90% e del 107% nei pazienti con compromissione renale moderata e severa rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale. L’esposizione a talazoparib è risultata simile nei pazienti con compromissione renale lieve (eGFR 60 – < 90 ml/min) e con funzionalità renale normale. Inoltre, sulla base di un’analisi di farmacocinetica di popolazione condotta su 490 pazienti, di cui 132 pazienti con compromissione renale lieve (60 ml/min ? CrCl
< 90 ml/min), 33 pazienti con compromissione renale moderata (30 ml/min ? CrCl < 60 ml/min) e 1 paziente con compromissione renale severa (CrCl < 30 ml/min), la CL/F del talazoparib era diminuita rispettivamente del 14% e del 37% nei pazienti con compromissione renale lieve e moderata, corrispondente a un aumento del 17% e del 59% nell’AUC, rispetto ai pazienti con
funzionalità renale normale (CrCl ? 90 ml/min). La farmacocinetica del talazoparib nei pazienti con necessità di emodialisi non è stata studiata (vedere paragrafo 4.2).
Compromissione epatica
Sulla base di un’analisi di farmacocinetica di popolazione condotta su 490 pazienti, di cui 118 pazienti con compromissione epatica lieve (bilirubina totale ? 1,0 × ULN e AST > ULN o bilirubina totale
da > 1,0 a 1,5 × ULN e AST qualsiasi), la compromissione epatica lieve non ha avuto alcun effetto sulla farmacocinetica di talazoparib. La farmacocinetica di talazoparib non è stata studiata in pazienti con compromissione epatica moderata (bilirubina totale da > 1,5 a 3,0 × ULN e AST qualsiasi) o grave (bilirubina totale > 3,0 × ULN e AST qualsiasi) (vedere paragrafo 4.2).
Talzenna: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Talzenna agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Talzenna è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Talzenna: dati sulla sicurezza
Cancerogenicità
Non sono stati condotti studi di cancerogenicità con talazoparib. Genotossicità
Talazoparib non è risultato mutageno in un test condotto sulla mutazione batterica inversa (test di Ames). Talazoparib è risultato clastogenico in un test di aberrazione cromosomica in vitro condotto su linfociti di sangue periferico umano e in un test in vivo del micronucleo di ratto a esposizioni simili a dosi clinicamente rilevanti. Questa clastogenicità è coerente con l’instabilità genomica derivante dalla farmacologia primaria del talazoparib, a indicare il potenziale di genotossicità nell’uomo.
Tossicità a dosi ripetute
In alcuni studi di tossicità a dosi ripetute condotti su ratti e cani, i risultati principali a esposizioni subterapeutiche includevano l’ipocellularità del midollo osseo con riduzione dose-dipendente delle cellule ematopoietiche, deplezione del tessuto linfonodale in più organi e atrofia e/o alterazioni degenerative in testicoli, epididimi e tubuli seminiferi. Ulteriori risultati a esposizioni maggiori includevano l’incremento dose-dipendente di apoptosi/necrosi di tratto gastrointestinale (GI), fegato e ovaie. La maggior parte dei risultati istopatologici erano generalmente reversibili, mentre i risultati relativi ai testicoli erano parzialmente reversibili dopo 4 settimane dalla cessazione della dose. Questi risultati sulla tossicità sono coerenti con la farmacologia di talazoparib e la relativa distribuzione tissutale.
Tossicità dello sviluppo
In uno studio sullo sviluppo embrio-fetale condotto sui ratti, il talazoparib ha portato a morte embrio-fetale, malformazione fetale (microftalmia, dimensioni oculari ridotte, separazione delle
sternebre, fusione dell’arco vertebrale cervicale) e alterazioni strutturali ossee a un’esposizione AUC24
sistemica materna di circa 0,09 volte l’esposizione umana rilevante alla dose raccomandata.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Talzenna: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Talzenna
Talzenna: interazioni
Talazoparib è un substrato delle proteine di trasporto del farmaco P-gp e BCRP (Breast Cancer Resistance Protein, proteina di resistenza del carcinoma mammario) e viene eliminato principalmente per escrezione renale come composto immodificato.
Agenti che possono influire sulle concentrazioni di talazoparib nel plasma
Inibitori della P-gp
I dati ottenuti da uno studio di interazione farmaco-farmaco in pazienti con tumori solidi in stadio avanzato hanno evidenziato che la somministrazione concomitante di dosi giornaliere multiple di un inibitore della P-gp, itraconazolo 100 mg due volte al giorno, e una singola dose di 0,5 mg di talazoparib ha incrementato l’esposizione complessiva a talazoparib (AUCinf) e la concentrazione di picco (Cmax) rispettivamente del 56% e del 40% circa, rispetto a una singola dose di 0,5 mg di talazoparib somministrata da sola. L’analisi di farmacocinetica (PK) di popolazione ha inoltre mostrato che l’uso concomitante di forti inibitori della P-gp ha incrementato l’esposizione al talazoparib del 45% rispetto al talazoparib somministrato da solo.
L’uso concomitante di forti inibitori della P-gp (inclusi ma non limitati a amiodarone, carvedilolo, claritromicina, cobicistat, darunavir, dronedarone, eritromicina, indinavir, itraconazolo, ketoconazolo, lapatinib, lopinavir, propafenone, chinidina, ranolazina, ritonavir, saquinavir, telaprevir, tipranavir e verapamil) deve essere evitato. Se la somministrazione concomitante di un forte inibitore della P-gp non può essere evitata, la dose di Talzenna deve essere ridotta (vedere paragrafo 4.2).
Induttori della P-gp
I dati ottenuti da uno studio di interazione farmaco
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farmaco in pazienti con tumori solidi in stadio avanzato hanno evidenziato che la somministrazione concomitante di una singola dose di 1 mg di talazoparib e di dosi giornaliere multiple di un induttore della P-gp, rifampina 600 mg, somministrato 30 minuti prima del talazoparib nel giorno della dose del talazoparib, ha incrementato la Cmax di circa il 37%, lasciando invariata la AUCinf rispetto a una singola dose di 1 mg di talazoparib somministrata da sola. Questo è probabilmente l’effetto combinato di entrambe le azioni di induzione e di inibizione della P-gp indotte dalla rifampina, osservate nelle condizioni sperimentali durante lo studio di interazione farmaco-farmaco. Non sono necessari aggiustamenti della dose di talazoparib in caso di somministrazione concomitante con rifampina. Tuttavia, gli effetti di altri induttori della P-gp sull’esposizione al talazoparib non sono stati studiati. Altri induttori della P-gp (inclusi ma non limitati a carbamazepina, fenitoina e Erba di San Giovanni, o iperico) possono ridurre l’esposizione al talazoparib.
Inibitori della BCRP
L’effetto degli inibitori della BCRP sulla PK di talazoparib non è stato studiato in vivo. La somministrazione concomitante di talazoparib e inibitori della BCRP può incrementare l’esposizione a talazoparib. L’uso concomitante di forti inibitori della BCRP (inclusi ma non limitati a curcumina e ciclosporina) deve essere evitato. Se la somministrazione concomitante di forti inibitori della BCRP non può essere evitata, il paziente deve essere monitorato al fine di rilevare eventuali incrementi delle reazioni avverse.
Effetto degli agenti antiacidi
L’analisi di farmacocinetica di popolazione indica che la somministrazione concomitante di agenti antiacidi, inclusi inibitori di pompa protonica e antagonisti dei recettori H2 dell’istamina (H2RA) o altri agenti antiacidi, non ha avuto un impatto rilevante sull’assorbimento di talazoparib.
Contraccezione ormonale per via sistemica
Non sono stati condotti studi di interazione farmaco-farmaco tra talazoparib e contraccettivi orali.
Talzenna: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Talzenna: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Talzenna può alterare lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. In seguito all’assunzione di talazoparib si possono avvertire stanchezza/astenia o capogiri.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco