Temodal: รจ un farmaco sicuro? Come funziona?

Temodal 100 mg capsule rigide (Temozolomide): sicurezza e modo d’azione

Temodal 100 mg capsule rigide (Temozolomide) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:

Temodal รจ indicato nel trattamento di:

pazienti adulti con glioblastoma multiforme di prima diagnosi in associazione a radioterapia (RT) e in seguito come monoterapia.

pazienti pediatrici di etร  ? 3 anni, adolescenti e adulti con glioma maligno, quale il glioblastoma multiforme o lโ€™astrocitoma anaplastico, che manifestino recidiva o progressione dopo la terapia standard.

Temodal 100 mg capsule rigide: come funziona?

Ma come funziona Temodal 100 mg capsule rigide? Qual รจ il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.

Farmacodinamica di Temodal 100 mg capsule rigide

Categoria farmacoterapeutica: Agenti antineoplastici – Altri agenti alchilanti, codice ATC: L01A X03.

Meccanismo dโ€™azione

La temozolomide รจ un triazene che va incontro ad una rapida conversione chimica, a pH fisiologico, nel composto attivo monometil triazenoimidazolo carbossamide (MTIC). Si pensa che la citotossicitร  dellโ€™MTIC sia dovuta principalmente alla alchilazione alla posizione O6 della guanina con unโ€™ulteriore alchilazione alla posizione N7. Si pensa che le lesioni citotossiche che si sviluppano conseguentemente coinvolgano la riparazione aberrante dellโ€™addotto metilico.

Efficacia e sicurezza clinica

Glioblastoma multiforme di prima diagnosi

Un totale di 573 pazienti sono stati randomizzati a ricevere o TMZ + RT (n=287) o RT da sola (n=286). I pazienti nel braccio TMZ + RT hanno ricevuto in concomitanza TMZ (75 mg/m2) una volta al giorno, iniziando al primo giorno della RT fino allโ€™ultimo giorno della RT, per 42 giorni (con un massimo di 49 giorni). Questa fase รจ stata seguita dalla somministrazione di TMZ in monoterapia (150 – 200 mg/m2) nei Giorni 1 – 5 di ciascun ciclo di 28 giorni, fino a un massimo di 6 cicli, iniziando 4 settimane dopo la fine della RT. I pazienti nel braccio di controllo hanno ricevuto solo RT. Durante la RT e la terapia combinata con TMZ รจ stata richiesta una profilassi contro la polmonite da Pneumocystis jirovecii (PCP).

TMZ รจ stata somministrata come terapia di salvataggio nella fase di follow-up in 161 pazienti dei 282 (57 %) nel braccio della sola RT e in 62 pazienti dei 277 (22 %) nel braccio TMZ + RT.

Lโ€™hazard ratio (HR) per la sopravvivenza totale รจ stato 1,59 (95 % CI per HR=1,33 โ€“ 1,91) con un log-rank p < 0,0001 a favore del braccio TMZ. La probabilitร  stimata di sopravvivenza a 2 o piรน anni

(26 % vs 10 %) รจ piรน alta nel braccio di RT + TMZ. Lโ€™aggiunta di TMZ concomitante a RT, seguita da TMZ in monoterapia, nel trattamento dei pazienti con glioblastoma multiforme di prima diagnosi, ha dimostrato un aumento statisticamente significativo della sopravvivenza totale (OS) rispetto a RT da sola (Figura 1).

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Figura 1 Curve di Kaplan-Meyer per la sopravvivenza totale (popolazione ITT)

I risultati dello studio non sono stati in linea nel sottogruppo di pazienti con un basso performance status (WHO PS=2, n=70), in cui la sopravvivenza totale e il tempo di progressione furono simili in entrambi i bracci. Tuttavia in questo gruppo di pazienti non sembra essere presente un livello di rischio non accettabile.

Glioma maligno in recidiva o progressione

I dati di efficacia clinica sui pazienti con glioblastoma multiforme (performance status secondo Karnofsky [KPS] ? 70), progressivo o recidivato dopo intervento chirurgico e RT, sono stati ottenuti in due studi clinici con TMZ orale. Uno condotto su 138 pazienti (il 29 % dei quali aveva precedentemente ricevuto chemioterapia) era non-comparativo e lโ€™altro, condotto con TMZ vs procarbazina su 225 pazienti (il 67 % dei quali era stato precedentemente sottoposto a chemioterapia a base di nitrosourea) era randomizzato con controllo attivo. In entrambi gli studi lโ€™endpoint primario era costituito dalla sopravvivenza libera da progressione di malattia (PFS) definita mediante MRI o peggioramento neurologico. Nello studio non comparativo, la PFS a 6 mesi era pari al 19 %, la sopravvivenza mediana libera da progressione รจ stata di 2,1 mesi e la sopravvivenza mediana globale รจ stata di 5,4 mesi. Lโ€™incidenza della risposta obiettiva (ORR) basata sulla MRI รจ stata pari allโ€™8 %.

Nello studio randomizzato con controllo attivo, la PFS a 6 mesi รจ stata significativamente maggiore per TMZ che per la procarbazina (21 % verso 8 %, rispettivamente – chi quadrato p = 0,008) con una PFS mediana rispettivamente di 2,89 e 1,88 mesi (test log rank p = 0,0063). La sopravvivenza mediana per TMZ e procarbazina รจ stata rispettivamente 7,34 e 5,66 mesi (test log rank p = 0,33). A 6 mesi la percentuale di pazienti sopravviventi รจ stata significativamente maggiore nel braccio di TMZ (60 %) che in quello della procarbazina (44 %) (chi-quadrato p = 0,019). Un beneficio รจ stato riscontrato nei pazienti precedentemente sottoposti a chemioterapia con un KPS ? 80.

I dati sul tempo di peggioramento dello stato neurologico sono stati favorevoli per TMZ rispetto alla procarbazina come anche i dati sul tempo di peggioramento del performance status (Diminuzione di KPS a < 70, o un calo di almeno 30 punti). I tempi mediani di progressione in questi endpoint sono stati da 0,7 a 2,1 mesi piรน lunghi per TMZ che per la procarbazina (test log rank p = < 0,01 a 0,03).

Astrocitoma anaplastico ricorrente

In uno studio multicentrico, prospettico di fase II atto a valutare la sicurezza e lโ€™efficacia di TMZ orale nel trattamento di pazienti con astrocitoma anaplastico alla prima recidiva, la PFS a 6 mesi รจ stata pari al 46 %. La PFS mediana รจ stata di 5,4 mesi. La sopravvivenza mediana globale era di 14,6 mesi. Il tasso di risposta, basato sulla valutazione del revisore centrale, รจ stato del 35 % (13 RC e 43 RP) per il gruppo di popolazione intent-to-treat (ITT) n=162. Per 43 pazienti รจ stata riportata malattia stabile. La sopravvivenza a 6 mesi libera da eventi per la popolazione ITT, รจ stata del 44 % con una sopravvivenza mediana libera da eventi di 4,6 mesi; tali risultati sono simili a quelli per la sopravvivenza senza progressione. Per quanto riguarda la popolazione eleggibile per istologia, i risultati di efficacia sono stati simili. Lโ€™ottenimento di una risposta radiologica obiettiva od il mantenimento dellโ€™assenza di progressione รจ stato fortemente associato al mantenimento o al miglioramento della qualitร  della vita.

Popolazione pediatrica

TMZ orale รจ stata studiata in pazienti pediatrici (di etร  compresa tra 3 e 18 anni) con glioma ricorrente al tronco cerebrale o astrocitoma di grado elevato ricorrente, in un regime di somministrazione giornaliero per 5 giorni ogni 28 giorni. La tolleranza a TMZ รจ risultata simile agli adulti.


Temodal 100 mg capsule rigide: come si assorbe e si elimina?

Abbiamo visto qual รจ il meccanismo d’azione di Temodal 100 mg capsule rigide, ma รจ altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherร  ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo piรน il farmaco nell’organismo.

Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.

Farmacocinetica di Temodal 100 mg capsule rigide

TMZ viene spontaneamente idrolizzata a pH fisiologico primariamente nella forma attiva, 3-metil- (triazen-1-yl)imidazolo-4-carbossamide (MTIC). MTIC viene spontaneamente idrolizzato a 5-amino- imidazolo-4-carbossamide (AIC), un noto intermedio nella biosintesi della purina e dellโ€™acido nucleico, ed a metilidrazina, che รจ ritenuto essere la forma alchilante attiva. Si ritiene che la citotossicitร  del MTIC sia dovuta primariamente allโ€™alchilazione del DNA principalmente nelle posizioni O6 e N7 della guanina. Per quanto riguarda la AUC di TMZ, lโ€™esposizione a MTIC e AIC รจ

~ 2,4 % e 23 %, rispettivamente. In vivo, t1/2 di MTIC รจ risultato simile a quello di TMZ, e pari a 1,8 h.

Assorbimento

Dopo somministrazione orale in pazienti adulti, TMZ viene assorbita rapidamente, con concentrazioni massime raggiunte giร  20 minuti dopo la dose (tempi medi fra 0,5 e 1,5 ore). Dopo somministrazione orale di TMZ marcata con 14C, lโ€™escrezione fecale media di 14C nei 7 giorni successivi alla dose era pari allo 0,8 % a dimostrazione di un completo assorbimento.

Distribuzione

TMZ รจ caratterizzata da una bassa tendenza a legarsi alle proteine (dal 10 % al 20 %) e quindi non si prevede che interagisca con agenti che si legano fortemente alle proteine.

Gli studi PET nellโ€™uomo ed i dati preclinici suggeriscono che TMZ attraversa rapidamente la barriera emato-encefalica ed รจ presente nel fluido cerebrospinale CSF. La penetrazione nel CSF รจ stata confermata in un paziente; lโ€™esposizione del CSF calcolata sulla base dellโ€™AUC di TMZ, era circa il 30 % di quella del plasma, risultato coerente con i dati nellโ€™animale.

Eliminazione

Lโ€™emivita (t1/2) nel plasma รจ di circa 1,8 ore. La via principale di eliminazione di 14C รจ la renale. In seguito a somministrazione orale circa il 5 % – 10 % della dose viene recuperato immodificato nelle urine nelle 24 ore ed il resto escreto come acido temozolomide, 5-aminoimidazolo-4-carbossamide (AIC) o come metaboliti polari non identificati.

Le concentrazioni plasmatiche aumentano in modo dose-correlato. Clearance plasmatica, volume di distribuzione e tempo di dimezzamento sono indipendenti dalla dose.

Popolazioni speciali

Lโ€™analisi della farmacocinetica di popolazione ha evidenziato che la clearance plasmatica di TMZ era indipendente dallโ€™etร , dalla funzione renale e dallโ€™uso di tabacco. In uno studio separato di farmacocinetica, i profili della farmacocinetica plasmatica in pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata erano simili a quelli osservati in pazienti con funzione epatica normale.

I pazienti pediatrici avevano una AUC piรน alta rispetto ai pazienti adulti; tuttavia la dose massima tollerata (MDT) era di 1.000 mg/m2 per ciclo sia nei bambini che negli adulti.


Temodal 100 mg capsule rigide: รจ un farmaco sicuro?

Abbiamo visto come Temodal 100 mg capsule rigide agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Temodal 100 mg capsule rigide รจ un farmaco sicuro?

Prima di tutto รจ necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.

Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.

Temodal 100 mg capsule rigide: dati sulla sicurezza

Sono stati condotti studi di tossicitร  per ciclo singolo (5 giorni di trattamento e 23 senza trattamento), per 3 e 6 cicli nel ratto e nel cane. I bersagli primari di tossicitร  includevano il midollo osseo, il sistema linforeticolare, i testicoli ed il tratto gastrointestinale, e a dosi maggiori, che risultavano letali nel 60 %-100 % dei ratti e cani esaminati, si รจ verificata degenerazione della retina. La maggior parte degli effetti tossici si sono rivelati reversibili, fatta eccezione per gli eventi avversi a carico del sistema riproduttivo maschile e per la degenerazione retinica. Tuttavia, poichรฉ le dosi che determinano la degenerazione retinica sono comprese nellโ€™intervallo delle dosi letali, e non sono stati osservati effetti confrontabili negli studi clinici, non รจ stata attribuita rilevanza clinica a questo risultato.

TMZ รจ un agente alchilante embriotossico, teratogeno e genotossico. TMZ รจ piรน tossica nel ratto e nel cane che nellโ€™uomo, e il dosaggio clinico si avvicina alla minima dose letale per ratto e cane. La riduzione dose-correlata di leucociti e piastrine sembra essere un indicatore significativo della tossicitร . Nello studio a 6 cicli nel ratto sono state osservate varie neoplasie che includevano carcinoma mammario, cheratoacantoma della pelle, adenoma a cellule basali mentre negli studi sul cane non sono stati osservati nรฉ tumori nรฉ alterazioni pre-neoplastiche. I ratti sembrano essere particolarmente sensibili agli effetti oncogeni di TMZ, i primi tumori compaiono entro 3 mesi

dallโ€™inizio della somministrazione. Questo periodo di latenza รจ molto breve anche per un agente alchilante.

I risultati del test Ames/salmonella e del test di aberrazione cromosomica del linfocita di sangue periferico umano (HPBL) hanno mostrato risposta positiva di mutagenicitร .


Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.

Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.

Temodal 100 mg capsule rigide: si puรฒ prendere insieme ad altri farmaci?

Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco รจ sicuro o no, รจ quello delle interazioni con altri farmaci.

Puรฒ infatti capitare che un farmaco, di per sรฉ innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.

Questo รจ vero anche per i prodotti erboristici: classico รจ l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.

Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Temodal 100 mg capsule rigide

Temodal 100 mg capsule rigide: interazioni

In uno studio separato di fase I, la somministrazione di TMZ con ranitidina non produce alterazioni sullโ€™assorbimento della temozolomide nรฉ sullโ€™esposizione al suo metabolita attivo monometil triazenoimidazolo carbossamide (MTIC).

La somministrazione di TMZ con il cibo determina un calo del 33 % nella Cmax e del 9 % nellโ€™area sotto la curva (AUC).

Poichรฉ non si puรฒ escludere che la variazione della Cmax abbia significato clinico, Temodal deve essere somministrato senza cibo.

Dalla valutazione farmacocinetica della popolazione di studi di fase II รจ emerso che la somministrazione contemporanea di desametasone, proclorperazina, fenitoina, carbamazepina, ondansetron, antagonisti dei recettori H2 o fenobarbitale non altera la clearance di TMZ. La contemporanea somministrazione di acido valproico รจ associata ad un calo lieve, ma statisticamente significativo, della clearance di TMZ.

Non sono stati effettuati studi per determinare lโ€™effetto di TMZ sul metabolismo o eliminazione degli altri medicinali. Tuttavia, poichรฉ TMZ non subisce metabolismo epatico ed รจ caratterizzata da un basso legame proteico, รจ improbabile che influisca sulla farmacocinetica degli altri prodotti medicinali (vedere paragrafo 5.2).

Lโ€™uso di TMZ in associazione con altri agenti mielosoppressivi puรฒ incrementare la possibilitร  di mielosoppressione.

Popolazione pediatrica

Sono stati effettuati studi di interazione solo negli adulti.


Temodal 100 mg capsule rigide: posso guidare la macchina se lo prendo?

Un capitolo poco noto e molto sottovalutato รจ quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacitร  di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.

Molti farmaci riducono la capacitร  di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacitร  fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni

E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.

Temodal 100 mg capsule rigide: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari

TMZ ha unโ€™influenza minima sulla capacitร  di guidare veicoli e sullโ€™uso di macchinari per lโ€™insorgenza di senso di affaticamento e sonnolenza (vedere paragrafo 4.8).

Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco