Tevagrastim: รจ un farmaco sicuro? Come funziona?

Tevagrastim 30 mui/0,5 ml soluzione iniettabile o per infusione (Filgrastim): sicurezza e modo d’azione

Tevagrastim 30 mui/0,5 ml soluzione iniettabile o per infusione (Filgrastim) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:

Tevagrastim รจ indicato per la riduzione della durata della neutropenia e dellโ€™incidenza di neutropenia febbrile in pazienti trattati con chemioterapia citotossica standard per affezioni maligne (con lโ€™eccezione della leucemia mieloide cronica e delle sindromi mielodisplastiche) e per la riduzione della durata della neutropenia in pazienti sottoposti a terapia mieloablativa seguita da trapianto di midollo osseo considerati a maggior rischio di neutropenia grave prolungata.

La sicurezza e lโ€™efficacia del filgrastim sono simili negli adulti e nei bambini trattati con chemioterapia citotossica.

Tevagrastim รจ indicato per la mobilizzazione delle cellule progenitrici del sangue periferico (PBPC).

In pazienti, bambini o adulti, con neutropenia grave congenita, ciclica o idiopatica, con una conta assoluta di neutrofili (CAN) ? 0,5 x 109/L, e una storia di infezioni gravi o ricorrenti, una somministrazione a lungo termine di Tevagrastim รจ indicata per incrementare la conta dei neutrofili e per ridurre lโ€™incidenza e la durata delle complicanze correlate allโ€™infezione.

Tevagrastim รจ indicato per il trattamento della neutropenia persistente (CAN minore o uguale a 1,0 x 109/L) in pazienti con infezione da HIV avanzata, per ridurre il rischio di infezioni batteriche quando non siano appropriate altre opzioni per controllare la neutropenia.

Tevagrastim 30 mui/0,5 ml soluzione iniettabile o per infusione: come funziona?

Ma come funziona Tevagrastim 30 mui/0,5 ml soluzione iniettabile o per infusione? Qual รจ il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.

Farmacodinamica di Tevagrastim 30 mui/0,5 ml soluzione iniettabile o per infusione

Categoria farmacoterapeutica: immunostimolanti, fattori stimolanti le colonie, codice ATC: L03AA02

Tevagrastim รจ un medicinale biosimilare. Informazioni piรน dettagliate sono disponibili sul sito web della Agenzia europea dei medicinali: http://www.ema.europa.eu.

Il G-CSF umano รจ una glicoproteina che regola la produzione e il rilascio di neutrofili funzionali dal midollo osseo. Tevagrastim, che contiene r-metHuG-CSF (filgrastim), induce un notevole aumento del numero dei neutrofili periferici entro 24 ore, con un incremento minore dei monociti. In alcuni pazienti affetti da SCN, filgrastim puรฒ inoltre indurre un aumento minore del numero degli eosinofili e dei basofili circolanti rispetto ai valori basali; alcuni di questi pazienti possono presentare eosinofilia o basofilia giร  prima del trattamento. Lโ€™aumento del numero dei neutrofili รจ dose-dipendente nellโ€™ambito posologico raccomandato. I neutrofili prodotti in risposta a filgrastim mostrano una funzionalitร  normale o aumentata, come dimostrato da tests sulla chemiotassi e sulle proprietร  fagocitarie. Al termine del trattamento con filgrastim, il numero dei neutrofili circolanti diminuisce del 50% entro 1-2 giorni, tornando a livelli normali in 1-7 giorni.

Lโ€™uso dei filgrastim in pazienti che sono stati sottoposti a chemioterapia citotossica induce una significativa riduzione dellโ€™incidenza, della gravitร  e della durata della neutropenia e della neutropenia febbrile. Il trattamento con filgrastim riduce significativamente la durata della neutropenia febbrile, del trattamento antibiotico e dellโ€™ospedalizzazione dopo chemioterapia di induzione per leucemia mieloide acuta o terapia mieloablativa seguita da trapianto di midollo osseo. Lโ€™incidenza di febbre e di infezioni documentate non ha mostrato riduzione in entrambe queste aree. La durata della febbre non si รจ ridotta dopo terapia mieloablativa seguita da trapianto di midollo osseo.

Lโ€™impiego di filgrastim da solo o dopo chemioterapia รจ in grado di mobilizzare le cellule progenitrici emopoietiche del sangue periferico. Queste cellule autologhe progenitrici del sangue periferico (PBPC) possono essere raccolte e reinfuse dopo terapia citotossica ad alte dosi, in alternativa o in aggiunta al trapianto di midollo osseo. Lโ€™infusione di PBPC accelera il recupero emopoietico riducendo la durata del rischio di complicazioni emorragiche e la necessitร  di trasfusioni di piastrine.

I pazienti che hanno ricevuto cellule allogeniche progenitrici del sangue periferico mobilizzate con filgrastim, hanno mostrato un recupero ematologico significativamente piรน rapido; questo ha portato ad una significativa diminuzione nel tempo di recupero delle piastrine, senza supporti aggiuntivi, in confronto al trapianto allogenico di midollo osseo.

Uno studio retrospettivo europeo sullโ€™utilizzo del G-CSF a seguito di trapianto allogenico di midollo osseo in pazienti affetti da leucemie acute ha indicato un aumento del rischio di GvHD, di mortalitร  correlata al trattamento (TRM) e di mortalitร  a seguito della somministrazione del G-CSF. In uno studio retrospettivo internazionale condotto su pazienti affetti da leucemie mieloidi acute e croniche, non รจ stato riscontrato alcun effetto sul rischio di GvHD, TRM e di mortalitร . Una meta-analisi di studi sui trapianti allogenici, comprendente i risultati di nove studi prospettici randomizzati, 8 studi retrospettivi e 1 studio caso-controllo, non ha segnalato effetti sul rischio di GvHD acuta o cronica o di mortalitร  precoce correlata al trattamento.

Rischio relativo (IC: 95%) di GvHD e TRM conseguente al trattamento con il G-CSF a seguito di
trapianto allogenico di midollo osseo
Pubblicazione Periodo dello
studio
N GvHD acuta
di grado II-IV
GvHD
cronica
TRM
Meta analisi 1986- 2001a 1.198 1,08 1,02 0,70
(2003) (0,87; 1,33) (0,82; 1,26) (0,38; 1,31)
Studio 1992-2002b 1.789 1,33 1,29 1,73
retrospettivo (1,08; 1,64) (1,02; 1,61) (1,30; 2,32)
europeo
(2004)
Studio 1995-2000b 2.110 1,11 1,10 1,26
retrospettivo (0,86; 1,42) (0,86; 1,39) (0,95; 1,67)
internazionale
(2006)
aLโ€™analisi comprende studi che prevedono il trapianto di midollo osseo durante questo periodo; alcuni
studi hanno utilizzato la proteina GM-CSF (fattore stimolante le colonie di granulociti-macrofagi)
bLโ€™analisi comprende pazienti che hanno subito il trapianto di midollo osseo durante questo periodo

Prima del trapianto allogeneico di PBPC, lโ€™uso di filgrastim per la mobilizzazione delle PBPC in donatori sani ha permesso, nella maggior parte dei donatori dopo due leucaferesi, la raccolta di

? 4 x 106cellule CD34+ per kg di peso corporeo del ricevente. I donatori sani ricevono una dose di

10 ?g/kg/die, somministrata per via sottocutanea per 4-5 giorni consecutivi.

Lโ€™uso di filgrastim in pazienti pediatrici o adulti con neutropenia cronica grave (SCN) (neutropenia congenita grave, ciclica o idiopatica) induce un incremento prolungato della conta assoluta dei neutrofili nel sangue periferico ed una riduzione degli episodi infettivi e degli eventi correlati.

Lโ€™utilizzo di filgrastim in pazienti con infezione da HIV mantiene la conta dei neutrofili a livelli normali, permettendo cosรฌ la somministrazione di medicinali antivirali e/o mielosoppressivi ai dosaggi programmati. Non esistono evidenze che comprovino che i pazienti con infezione da HIV trattati con i filgrastim registrino un incremento della replicazione dellโ€™HIV.

Come con altri fattori di crescita emopoietici, il G-CSF ha mostrato proprietร  in vitro stimolanti sulle cellule endoteliali umane.

Lโ€™efficacia e la sicurezza di Tevagrastim sono state valutate in studi randomizzati, controllati e di fase III in pazienti con tumore al seno, tumore al polmone e Linfoma Non-Hodgkin. Non si sono evidenziate differenze apprezzabili tra Tevagrastim e il prodotto di riferimento per quel che concerne la durata della neutropenia grave e lโ€™incidenza della neutropenia febbrile.


Tevagrastim 30 mui/0,5 ml soluzione iniettabile o per infusione: come si assorbe e si elimina?

Abbiamo visto qual รจ il meccanismo d’azione di Tevagrastim 30 mui/0,5 ml soluzione iniettabile o per infusione, ma รจ altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherร  ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo piรน il farmaco nell’organismo.

Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.

Farmacocinetica di Tevagrastim 30 mui/0,5 ml soluzione iniettabile o per infusione

Studi randomizzati, in singolo-cieco, in dose singola con disegno crossover condotti su 196 volontari sani hanno mostrato che il profilo farmacocinetico di Tevagrastim risultava comparabile a quello del prodotto di riferimento dopo somministrazione sottocutanea ed endovenosa.

La clearance di filgrastim ha mostrato di seguire una farmacocinetica di primo ordine sia dopo somministrazione sottocutanea che endovenosa. Lโ€™emivita di eliminazione di filgrastim รจ di circa

3,5 ore, con una velocitร  di clearance pari a circa 0,6 mL/min/kg. Lโ€™infusione continua con filgrastim per un periodo fino a 28 giorni in pazienti sottoposti a trapianto autologo di midollo osseo, non ha evidenziato accumulo del farmaco ed ha mostrato unโ€™emivita di eliminazione comparabile. Esiste una correlazione lineare positiva tra la dose e la concentrazione plasmatica di filgrastim, somministrato sia per via sottocutanea che endovenosa. A seguito della somministrazione sottocutanea delle dosi raccomandate, le concentrazioni sieriche si sono mantenute al di sopra di 10 ng/mL per 8-16 ore. Il volume di distribuzione nel sangue รจ di circa 150 mL/kg.

Nei pazienti neoplastici, il profilo farmacocinetico di Tevagrastim e del prodotto di riferimento รจ risultato comparabile sia dopo somministrazione sottocutanea singola che ripetuta.


Tevagrastim 30 mui/0,5 ml soluzione iniettabile o per infusione: รจ un farmaco sicuro?

Abbiamo visto come Tevagrastim 30 mui/0,5 ml soluzione iniettabile o per infusione agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Tevagrastim 30 mui/0,5 ml soluzione iniettabile o per infusione รจ un farmaco sicuro?

Prima di tutto รจ necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.

Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.

Tevagrastim 30 mui/0,5 ml soluzione iniettabile o per infusione: dati sulla sicurezza

Filgrastim รจ stato studiato in studi di tossicitร  per dosi ripetute fino ad 1 anno di durata che hanno rivelato cambiamenti attribuibili agli effetti farmacologici attesi inclusi aumento dei leucociti, iperplasia mieloide in sede midollare, granulocitopoiesi extramidollare e ingrossamento splenico. Questi cambiamenti sono tutti reversibili dopo lโ€™interruzione del trattamento.

Gli effetti del filgrastim sullo sviluppo prenatale sono stati studiati nei ratti e nei conigli. La somministrazione intravenosa (80 ยตg/kg/giorno) di filgrastim nei conigli durante il periodo di organogenesi ha mostrato tossicitร  materna ed un incremento di aborti spontanei, perdita post- impianto e diminuzione della grandezza media della figliata viva e del peso fetale.

Sulla base dei dati riportati per un altro prodottoa base di filgrastim, simile al prodotto di riferimento, sono stati osservati risultati simili oltre allโ€™incremento delle malformazioni fetali alla dose di

100 ยตg/kg/giorno, una dose di tossicitร  materna che corrisponde ad unโ€™esposizione sistemica di circa 50-90 volte lโ€™esposizione osservata nei pazienti trattati con la dose clinica di 5 ยตg/kg/giorno. Il livello al quale non รจ stato osservato un effetto avverso per la tossicitร  embriofetale in questo studio era

10 ยตg/kg/giorno, che corrispondeva ad unโ€™esposizione sistemica di circa 3-5 volte lโ€™esposizione osservata nei pazienti trattati con la dose clinica.

Nei ratti gravidi, non รจ stata osservata tossicitร  materna o fetale alle dosi superiori a 575 ยตg/kg/giorno. La somministrazione di filgrastim alla prole dei ratti durante i periodi peri-natale e di allattamento ha mostrato un ritardo nella differenziazione esterna e ritardo nella crescita (? 20 ยตg/kg/giorno) e un tasso di sopravvivenza leggermente ridotto (100 ยตg/kg/giorno).

Non sono stati osservati effetti sulla fertilitร  nei ratti maschi o femmine per filgrastim.


Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.

Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.

Tevagrastim 30 mui/0,5 ml soluzione iniettabile o per infusione: si puรฒ prendere insieme ad altri farmaci?

Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco รจ sicuro o no, รจ quello delle interazioni con altri farmaci.

Puรฒ infatti capitare che un farmaco, di per sรฉ innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.

Questo รจ vero anche per i prodotti erboristici: classico รจ l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.

Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Tevagrastim 30 mui/0,5 ml soluzione iniettabile o per infusione

Tevagrastim 30 mui/0,5 ml soluzione iniettabile o per infusione: interazioni

La sicurezza e lโ€™efficacia di filgrastim somministrato nello stesso giorno della chemioterapia citotossica mielosoppressiva non sono state stabilite in modo definitivo. Dato che le cellule mieloidi in rapida divisione sono sensibili alla chemioterapia citotossica mielosoppressiva, si sconsiglia lโ€™uso di filgrastim nelle 24 ore precedenti e successive alla chemioterapia. Dati preliminari su un piccolo numero di pazienti trattati contemporaneamente con filgrastim e 5-Fluorouracile indicano che la neutropenia puรฒ essere aggravata.

Le possibili interazioni con altri fattori di crescita ematopoietici e citochine non sono ancora state studiate in sperimentazioni cliniche.

Poichรจ il litio promuove il rilascio dei neutrofili, รจ probabile che potenzi lโ€™effetto di filgrastim. Sebbene questa interazione non sia stata formalmente studiata, non vi รจ nessuna evidenza che possa essere dannosa.


Tevagrastim 30 mui/0,5 ml soluzione iniettabile o per infusione: posso guidare la macchina se lo prendo?

Un capitolo poco noto e molto sottovalutato รจ quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacitร  di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.

Molti farmaci riducono la capacitร  di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacitร  fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni

E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.

Tevagrastim 30 mui/0,5 ml soluzione iniettabile o per infusione: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari

Filgrastim puรฒ alterare lievemente la capacitร  di guidare veicoli e di usare macchinari. Dopo la somministrazione di filgrastim, possono verificarsi capogiri (vedere paragrafo 4.8).

Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco