Thyrogen 0,9 mg di polvere per soluzione iniettabile (Tirotropina Alfa): sicurezza e modo d’azione
Thyrogen 0,9 mg di polvere per soluzione iniettabile (Tirotropina Alfa) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Thyrogen è indicato nel test della tireoglobulina (Tg) sierica con o senza indagini diagnostiche per immagine con iodio radioattivo per evidenziare residui tiroidei e carcinoma ben differenziato della tiroide nei pazienti che, in seguito a tiroidectomia, ricevono una terapia ormonale soppressiva (THST).
I pazienti con carcinoma ben differenziato della tiroide a basso rischio, che presentano livelli non dosabili di Tg sierica in corso di THST e nessun aumento dei livelli di Tg a seguito di stimolazione con ormone tireotropo TSH ricombinante umano, potranno essere seguiti tramite dosaggio dei livelli di Tg stimolati da TSH ricombinante umano.
Thyrogen è indicato per la stimolazione pre-terapeutica in associazione con iodio radioattivo da 30 mCi (1,1 GBq) a 100 mCi (3,7 GBq) per l’ablazione dei residui di tessuto tiroideo, nei pazienti sottoposti a tiroidectomia sub-totale o totale in presenza di cancro della tiroide ben differenziato, che non evidenziano cancro tiroideo con metastasi a distanza (vedere paragrafo 4.4).
Thyrogen 0,9 mg di polvere per soluzione iniettabile: come funziona?
Ma come funziona Thyrogen 0,9 mg di polvere per soluzione iniettabile? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Thyrogen 0,9 mg di polvere per soluzione iniettabile
Categoria farmacoterapeutica: Ormoni dell’ipofisi e dell’ipotalamo ed analoghi, ormoni del lobo anteriore dell’ipofisi ed analoghi, codice ATC: H01AB01
Meccanismo d’azione
La tireotropina alfa (ormone tireotropo umano ricombinante) è una glicoproteina eterodimerica prodotta tramite la tecnologia del DNA ricombinante. E’formata da due subunità legate con legame non covalente. I DNA complementari codificano una subunità alfa di 92 residui di aminoacidi contenenti due siti di glicosilazione con legame N ed una subunità beta di 118 residui contenenti un sito di glicosilazione con legame N. La tireotropina ha proprietà biochimiche paragonabili a quelle dell’ormone tireotropo umano endogeno (TSH). Il legame della tireotropina alfa ai recettori TSH sulle cellule epiteliali della tiroide stimola l’assunzione di iodio e l’organificazione, la sintesi ed il rilascio di tireoglobulina, triiodotironina (T3) e tiroxina (T4 ).
I pazienti con carcinoma della tiroide ben differenziato vengono sottoposti ad una tiroidectomia totale o sub-totale. Per una diagnosi ottimale dei residui tiroidei o del carcinoma tramite le indagini diagnostiche per immagine con iodio radioattivo o il dosaggio della tireoglobulina e la terapia con iodio radioattivo dei residui tiroidei, occorre un’alta concentrazione sierica di TSH per stimolare l’assunzione di iodio radioattivo e/o il rilascio della tireoglobulina. L’approccio comune per ottenere livelli elevati di TSH è la sospensione della terapia soppressiva con ormoni tiroidei (THST), in seguito alla quale, solitamente, i pazienti manifestano segni e sintomi di ipotiroidismo. Con la somministrazione di Thyrogen, si ottiene la stimolazione di TSH necessaria per la captazione dello iodio radioattivo e il rilascio della tireoglobulina, mentre i pazienti rimangono in stato di eutiroidismo grazie alla THST, evitando quindi la morbidità associata all’ipotiroidismo.
Efficacia e sicurezza clinica
Uso diagnostico
L’efficacia e la sicurezza dell’uso di Thyrogen nelle indagini diagnostiche per immagine con iodio radioattivo in combinazione con il dosaggio della tireoglobulina sierica per la diagnosi di residui tiroidei e di carcinoma sono state dimostrate in due studi. In uno dei due studi, sono stati presi in esame due regimi: 0,9 mg per via intramuscolare ogni 24 ore per due dosi (0,9 mg x 2) e 0,9 mg per via intramuscolare ogni 72 ore per tre dosi (0,9 mg x 3). Entrambi i regimi si sono dimostrati efficaci e non differivano statisticamente dalla sospensione della somministrazione di ormone tiroideo nella stimolazione della captazione di iodio radioattivo per le indagini diagnostiche per immagine. Rispetto ai test effettuati mentre i pazienti erano in trattamento con ormoni tiroidei, i due regimi terapeutici hanno migliorato la sensibilità, l’accuratezza e il valore predittivo negativo della tireoglobulina stimolata da Thyrogen, da sola o in associazione con le indagini diagnostiche per immagine con iodio radioattivo.
Negli studi clinici per il rilevamento di residui tiroidei o di carcinoma nei pazienti sottoposti ad intervento chirurgico, con l’uso di un test della tireoglobulina con una sensibilità di 0,5 ng/ml, livelli di tireoglobulina stimolati da Thyrogen di 3 ng/ml, 2 ng/ml e 1 ng/ml corrispondevano a livelli di tireoglobulina misurati dopo la sospensione della somministrazione di ormone tiroideo pari a 10 ng/ml, 5 ng/ml e 2 ng/ml, rispettivamente. In questi studi, il test della tireoglobulina con Thyrogen ha rivelato una maggiore sensibilità rispetto all’esame della tireoglobulina durante THST. In particolare in uno studio di fase III a cui hanno partecipato 164 pazienti, il dosaggio
della tireoglobulina dopo somministrazione di Thyrogen era in grado di rilevare la presenza di tessuto di origine tiroidea dal 73 all’87% dei casi, mentre con il test della tireoglobulina durante THST la percentuale variava dal 42 al 62%, per gli stessi valori di cut-off e gli stessi standard di riferimento.
In 35 pazienti si sono accertate lesioni metastatiche con esame post-trattamento o con biopsia dei linfonodi. I livelli di tireoglobulina stimolati da Thyrogen superavano 2 ng/ml in tutti i 35 pazienti, mentre con la tireoglobulina durante THST ciò avveniva nel 79% di questi pazienti.
Stimolazione pre-terapeutica
In uno studio controllato su 60 pazienti valutabili, percentuali di ablazione riuscita dei residui tiroidei con 100 mCi/3,7 GBq (± 10%) di iodio radioattivo post-tiroidectomia in pazienti con cancro della tiroide, erano comparabili per i pazienti trattati dopo la sospensione della somministrazione di ormone tiroideo rispetto ai pazienti trattati dopo la somministrazione di Thyrogen. I pazienti esaminati erano adulti (età >18 anni) con nuova diagnosi di carcinoma differenziato della tiroide papillare o follicolare, compresa la variante papillare-follicolare, caratterizzati principalmente (54 su 60) come T1-T2, N0-N1, M0 (classificazione TNM). Il successo dell’ablazione dei residui è stato valutato mediante indagini diagnostiche per immagine con iodio radioattivo e dosaggio della tireoglobulina sierica a 8 ± 1 mesi dal trattamento. Tutti i 28 pazienti (100%) trattati dopo la sospensione della THST e tutti i 32 pazienti (100%) trattati dopo la somministrazione di Thyrogen hanno mostrato assenza di captazione visibile dello iodio radioattivo nella tiroide, oppure, se misurabile, una captazione <0,1% dell’attività di iodio radioattivo somministrata. Il successo dell’ablazione dei residui tiroidei è stato inoltre valutato mediante il criterio per il livello di Tg sierico stimolato da Thyrogen < 2 ng/ml otto mesi dopo l’ablazione, ma solo nei pazienti che risultavano negativi per la presenza di anticorpi interferenti anti-Tg. Utilizzando questo criterio per la Tg, 18/21 pazienti (86%) e 23/24 pazienti (96%) risultavano possedere residui tiroidei ablati con successo nel gruppo con sospensione della THST e nel gruppo di trattamento con Thyrogen rispettivamente.
La qualità della vita peggiorava significativamente in seguito alla sospensione dell’ormone tiroideo, ma rimaneva invariata con la somministrazione di uno dei regimi di Thyrogen sopra menzionati per entrambe le indicazioni.
È stato condotto uno studio di follow-up su pazienti che avevano precedentemente completato lo studio iniziale e sono disponibili dati per 51 pazienti. L’obiettivo primario dello studio di follow- up era di confermare lo stato di ablazione dei residui tiroidei, mediante indagini diagnostiche per immagine statiche del collo con iodio radioattivo, in seguito a stimolazione con Thyrogen, dopo un follow-up mediano di 3,7 anni (range: 3,4 – 4,4 anni) successivamente all’ablazione con iodio radioattivo. È stato inoltre eseguito un test sulla tireoglobulina stimolata con Thyrogen.
I pazienti continuavano ad essere considerati efficacemente ablati in assenza di captazione del letto tiroideo visibile alla scansione oppure – se visibile – la captazione era inferiore allo 0,1%. Per tutti i pazienti considerati come ablati nello studio iniziale è stata confermata l’ablazione nello studio di follow-up. Inoltre, nessun paziente ha avuto una recidiva definitiva nei 3,7 anni di follow-up. Nel complesso, 48/51 pazienti (94%) non presentavano evidenza di recidiva del tumore; per 1 paziente vi era una possibile recidiva neoplastica (anche se non era chiaro se si trattasse di una reale recidiva, o della persistenza del tumore per via della patologia regionale accertata all’inizio dello studio originario); infine, per 2 pazienti non è stato possibile procedere ad una valutazione.
Riepilogando, nello studio pivotal e nel relativo studio di follow-up Thyrogen non è risultato inferiore alla sospensione dell’ormone tiroideo per quanto concerne l’innalzamento dei livelli di TSH per la stimolazione pre-terapeutica in associazione con iodio radioattivo nell’ablazione post- chirurgica del tessuto tiroideo residuo.
Due ampi studi randomizzati prospettici, lo studio HiLo (Mallick) e lo studio ESTIMABL (Schlumberger), hanno confrontato i metodi di ablazione del residuo tiroideo in pazienti con cancro della tiroide differenziato sottoposti a tiroidectomia. In entrambi gli studi i pazienti sono stati randomizzati ad 1 dei 4 gruppi di trattamento: Thyrogen + 30 mCi 131-I, Thyrogen + 100 mCi 131-I, sospensione della somministrazione di ormone tiroideo + 30 mCi 131-I o sospensione della somministrazione di ormone tiroideo + 100 mCi 131-I e i pazienti sono stati valutati circa 8 mesi dopo. Con lo studio HiLo sono stati randomizzati 438 pazienti (stadi del tumore T1-T3, Nx, N0 e N1, M0) in 29 centri. Come valutato dalle indagini diagnostiche per immagine con iodio radioattivo e dai livelli di Tg a seguito di stimolazione (n = 421), i tassi di successo dell’ablazione sono stati circa dell’86% in tutti i 4 gruppi di trattamento. Tutti gli intervalli di confidenza al 95% per le differenze sono risultati compresi entro ±10 punti percentuali, evidenziando in particolare la non inferiorità della bassa attività rispetto alla alta attività di iodio radioattivo. L’analisi dei pazienti con tumore in stadio T3 e N1ha evidenziato che questi sottogruppi avevano ugualmente un buon tasso di efficacia dell’ablazione come quello delle popolazioni di pazienti a rischio inferiore. Nello studio ESTIMABL1 sono stati randomizzati 752 pazienti con carcinoma della tiroide a basso rischio (tumore in stadio pT1 < 1 cm e N1 o Nx, pT1 >1-2 cm e qualsiasi stadio N, o pT2 N0, con M0 in tutti i pazienti) in 24 centri. Basandosi sui 684 pazienti valutabili, la percentuale complessiva di successo dell’ablazione evidenziata dalla valutazione ecografica del collo e dai livelli di Tg dopo stimolazione è risultata del 92%, senza evidenza di differenze statisticamente significative tra i quattro gruppi.
Nello studio ESTIMABL1, 726 (97%) dei 752 pazienti iniziali sono stati seguiti fino alla recidiva di malattia. Il follow-up mediano è stato di 5,4 anni (da 0,5 a 9,2 anni).
Le tabelle riportate sotto forniscono i dati del follow up a lungo termine per gli studi ESTIMABL1 e HiLo
Tabella 1. Tasso di recidiva nello studio ESTIMABL1 in pazienti che hanno ricevuto basse o alte dosi RAI e quelli pretrattati con Thyrogen o THW
| Thyrogen (N=374) | THW (N=378) | |
|---|---|---|
| Numero totale di pazienti con recidiva (5,4 anni) | 7 (1,9%) | 4 (1,1%) |
| RAI a bassa attività (1,1 GBq) | 5 (1,3%) | 1 (0,3%) |
| RAI ad alta attività (3,7 GBq) | 2 (0,5%) | 3 (0,8%) |
Nello studio HiLo, 434 (99%) dei 438 pazienti iniziali sono stati seguiti fino alla recidiva di malattia. Il follow-up mediano è stato di 6,5 anni (da 4,5 a 7,6 anni).
Tabella 2. Tasso di recidiva nello studio HiLo in pazienti che hanno ricevuto RAI a bassa o alta attività
|
Dose di RAI a bassa attività (1,1 GBq) |
Dose di RAI ad alta attività (3,7 GBq) | |
|---|---|---|
| Numero totale di pazienti con recidiva | 11 | 10 |
| Tasso di recidiva (3 anni) | 1,5% | 2,1% |
| Tasso di recidiva (5 anni) | 2,1% | 2,7% |
| Tasso di recidiva (7 anni) | 5,9% | 7,3% |
HR: 1,10 [IC 95% 0,47 – 2,59]; p=0,83
Tabella 3. Tasso di recidiva nello studio HiLo in pazienti preparati all’ablazione con Thyrogen or Sospensione della Terapia Tiroidea (Thyroid Hormone Withdrawal – THW)
| Thyrogen | Thyroid Hormone Withdrawal (THW) | |
|---|---|---|
|
Numero totale di pazienti con recidiva |
13 | 8 |
| Tasso di recidiva (3 anni) | 1,5% | 2,1% |
| Tasso di recidiva (5 anni) | 2,1% | 2,7% |
| Tasso di recidiva (7 anni) | 8,3% | 5,0% |
HR: 1.62 [IC 95% 0,67 – 3,91], p=0,28
I dati di follow-up a lungo termine di ESTIMABL1 e HiLo hanno confermato risultati simili nei pazienti in tutti i 4 bracci di trattamento.
Riepilogando, questi studi supportano l’efficacia di una bassa attività di iodio radioattivo in associazione con tireotropina alfa (con una ridotta esposizione alle radiazioni) e tireotropina alfa non è risultato inferiore alla sospensione dell’ormone tiroideo per la stimolazione pre-terapeutica in associazione con iodio radioattivo nell’ablazione post-chirurgica del tessuto tiroideo residuo.
Thyrogen 0,9 mg di polvere per soluzione iniettabile: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Thyrogen 0,9 mg di polvere per soluzione iniettabile, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Thyrogen 0,9 mg di polvere per soluzione iniettabile
Le proprietà farmacocinetiche di Thyrogen sono state studiate in pazienti con carcinoma della tiroide ben differenziato che hanno ricevuto un’iniezione singola di 0,9 mg per via intramuscolare. Dopo l’iniezione, il picco medio ottenuto (Cmax) era di 116 ± 38 mU/l e si verificava circa 13 ± 8 ore dopo la somministrazione. L’emivita di eliminazione era di 22 ± 9 ore. Si ritiene che la principale via di eliminazione della tireotropina alfa sia probabilmente renale e, in misura minore, epatica.
Thyrogen 0,9 mg di polvere per soluzione iniettabile: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Thyrogen 0,9 mg di polvere per soluzione iniettabile agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Thyrogen 0,9 mg di polvere per soluzione iniettabile è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Thyrogen 0,9 mg di polvere per soluzione iniettabile: dati sulla sicurezza
I dati non-clinici sono limitati, ma non rivelano rischi particolari per gli esseri umani in seguito all’uso di Thyrogen.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Thyrogen 0,9 mg di polvere per soluzione iniettabile: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Thyrogen 0,9 mg di polvere per soluzione iniettabile
Thyrogen 0,9 mg di polvere per soluzione iniettabile: interazioni
Non sono stati effettuati studi formali sull’interazione di Thyrogen con altri medicinali. Negli studi clinici, non sono state osservate interazioni tra Thyrogen e gli ormoni tiroidei triiodotironina (T3) e tiroxina (T4), quando somministrati contemporaneamente.
L’uso di Thyrogen permette indagini diagnostiche per immagine con iodio radioattivo mentre i pazienti sono in stato eutiroideo, durante il trattamento di soppressione dell’ormone tiroideo. I dati relativi alla cinetica dello iodio radioattivo indicano che, rispetto allo stato ipotiroideo con diminuita funzionalità renale, la clearance dello iodio radioattivo è maggiore del 50% circa in condizioni di eutiroidismo, con conseguente minore ritenzione di iodio radioattivo nell’organismo durante le indagini diagnostiche per immagine. Questo fattore deve essere tenuto in considerazione quando si seleziona l’attività dello iodio radioattivo per le indagini diagnostiche per immagine.
Thyrogen 0,9 mg di polvere per soluzione iniettabile: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Thyrogen 0,9 mg di polvere per soluzione iniettabile: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Thyrogen può ridurre la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari, in quanto sono stati segnalati capogiri e mal di testa.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco