Totelle 2 mg/0,5 mg compresse rivestite (Estradiolo Emiidrato + Trimegestone): sicurezza e modo d’azione
Totelle 2 mg/0,5 mg compresse rivestite (Estradiolo Emiidrato + Trimegestone) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Terapia ormonale sostitutiva per i sintomi da carenza estrogenica e per la prevenzione dell’osteoporosi in donne in post-menopausa non isterectomizzate.
L’esperienza nel trattamento di donne di età superiore a 65 anni è limitata.
Totelle 2 mg/0,5 mg compresse rivestite: come funziona?
Ma come funziona Totelle 2 mg/0,5 mg compresse rivestite? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Totelle 2 mg/0,5 mg compresse rivestite
Gruppo farmaco terapeutico: progestinici ed estrogeni in combinazione.
Codice ATC : G03F
Estradiolo: il principio attivo, estradiolo, è chimicamente e biologicamente identico all’estradiolo endogeno umano. Esso sostituisce la perdita di produzione di estrogeni nelle donne in menopausa e allevia i sintomi menopausali. L’estradiolo previene la perdita ossea che segue la menopausa o l’ovariectomia.
Trimegestone:il trimegestone è un progestinico norpregnanico, con un’affinitàin vitro per il recettore progestinico circa 6 volte superiore a quella del progesterone. Il trimegestonein vivo, non possiede una significativa attività androgenica, estrogenica, mineralcorticoide, glucocorticoide o antiglucocorticoide.
Poiché l’estradiolo promuove la crescita dell’endometrio aumenta quando non è bilanciato da progestinico il rischio di iperplasia endometriale e di cancro. Il trimegestone riduce il rischio di iperplasia endometriale indotto da estrogeni.
Durante gli studi clinici con TOTELLE:
Il sollievo dei sintomi menopausali è stato ottenuto nelle prime settimane di trattamento.
Per ogni ciclo, sanguinamenti regolari si sono verificati nel 90-95% delle donne con una durata media di 4-5 giorni. Nel 90% o più di queste donne, il sanguinamento è iniziato entro una settimana dopo la sospensione del trimegestone.
La carenza di estrogeni in menopausa è associata ad un rapido declino della massa ossea e ad un aumento del turnover osseo.
L’estradiolo previene l’osteoporosi postmenopausale riducendo la perdita ossea. Gli effetti di Totelle sulla densità minerale ossea sono stati analizzati in uno studio clinico comparativo di due anni, randomizzato, in doppio cieco condotto su 483 donne in post menopausa.. I risultati mostrano che il trimegestone non interferisce sull’aumento di massa ossea osservato con l’estradiolo. La variazione percentuale della densità minerale ossea rispetto al valore di base nella colonna vertebrale lombare, nel collo del femore e nell’anca in toto in donne che hanno completato il trattamento di due anni è stata rispettivamente 4,76 ± 3,82% (media ±DS), 2,51 ± 3,21% e 1,76 ±2,38. A livello della colonna vertebrale lombare, l’aumento era maggiore nelle donne con osteopenia ( T score della densità minerale ossea al momento dell’inclusione compreso fra -1 e -2,5 DS) rispetto alle donne con densità minerale ossea basale normale rispettivamente 5,3 ± 3,9% vs 4,0 ±3,6% . La percentuale di donne che hanno mantenuto o aumentato la densità minerale ossea durante il trattamento è stata del 89,5% a livello della colonna vertebrale lombare, e 77,9% all’anca in toto.
I marker biochimici del riassorbimento e della formazione ossea erano diminuiti fino ai valori medi prima della menopausa con una riduzione di circa il 40% dei marker della formazione ossea e di circa il 65% dei marker del riassorbimento osseo.
Sono stati anche dimostrati effetti sul profilo lipidico del siero. Negli studi clinici, Totelle ha ridotto i livelli del colesterolo totale, i livelli del colesterolo LDL e la lipoproteina (a) e aumentato i livelli del colesterolo HDL. Il rapporto HDL/LDL è aumentato. I livelli di trigliceridi erano aumentati ma generalmente si sono mantenuti all’interno del range normale. La rilevanza clinica di queste variazioni è sconosciuta.
Totelle 2 mg/0,5 mg compresse rivestite: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Totelle 2 mg/0,5 mg compresse rivestite, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Totelle 2 mg/0,5 mg compresse rivestite
Estradiolo:dopo somministrazione orale di 2 mg di estradiolo in forma micronizzata, si verifica un rapido assorbimento da parte del tratto gastrointestinale. L’estradiolo subisce un ampio metabolismo di primo passaggio nel fegato e nell’intestino tenue e dopo una dose singola, raggiunge picchi di concentrazioni plasmatiche di circa 57-88 pg/ml entro 4-8 ore. Gli estrogeni sono principalmente escreti con le urine in forma biologicamente inattiva; essi vengono inoltre escreti con la bile, dove vengono idrolizzati e riassorbiti (circolazione enteroepatica). Dopo somministrazione ripetuta di 2 mg di estradiolo, la concentrazione plasmatica media è di circa 120 pg/ml. Quando l’estradiolo è stato co-somministrato con il trimegestone non si sono verificate alterazioni farmacocinetiche. L’estradiolo si lega in maniera elevata alle proteine plasmatiche (98%), principalmente all’albumina. Il metabolismo dell’estradiolo avviene principalmente nel fegato e nell’intestino ma anche negli organi bersaglio, e implica la formazione di metaboliti meno attivi o inattivi, tra cui l’estrone, i catecolestrogeni e diversi estrogeni solfati e glucuronidi.
Trimegestone:dopo dosi orali singole di 0,5 mg somministrate a digiuno a donne in post-menopausa, il trimegestone viene assorbito rapidamente e completamente con picchi di concentrazione plasmatica di 12-15 ng/ml raggiunti in 30 minuti. La biodisponibilità assoluta dopo somministrazione orale è di circa il 100%. L’emivita di eliminazione terminale è di circa 15 ore (range da 12 a 20 ore). La farmacocinetica del trimegestone è proporzionale alla dose nel range di dose compreso tra 0,25 e 1 mg. Dopo somministrazione ripetuta di una dose giornaliera di 0,5 mg, lo steady-state viene raggiunto alla terza somministrazione con concentrazioni medie intomo ai 3,0 ng/ml. La farmacocinetica del trimegestone dopo somministrazione ripetuta può essere prevista sulla base della farmacocinetica della dose singola. Il trimegestone e il suo metabolita principale, il trimegestone solfato, sono altamente legati alle proteine plasmatiche umane (98%). Al di sopra del range di concentrazioni raggiunto dopo la somministrazione delle dosi utilizzate negli studi clinici, il legame è costante e non saturabile. Il volume di distribuzione allo steady state dopo somministrazione endovenosa è 1,8 l/kg.
Non sono state osservate differenze nei parametri farmacocinetici per l’estradiolo, il trimegestone e il trimegestone solfato, in donne più anziane (>65 anni) in confronto alle donne più giovani in post-menopausa.
In donne con disfunzione renale da lieve a moderata (clearance della creatinina > 30 ml/min/1.73 m² ) non sono stati osservati effetti sulle concentrazioni plasmatiche di estradiolo, trimegestone e trimegestone solfato. In donne con grave disfunzione renale (clearance della creatinina < 30 ml/min/1.73 m² ) i dati sono scarsi ma indicano un aumento delle concentrazioni plasmatiche di estradiolo e di trimegestone solfato.
Non sono stati eseguiti studi di farmacocinetica su donne con patologie epatiche.
Totelle 2 mg/0,5 mg compresse rivestite: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Totelle 2 mg/0,5 mg compresse rivestite agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Totelle 2 mg/0,5 mg compresse rivestite è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Totelle 2 mg/0,5 mg compresse rivestite: dati sulla sicurezza
Estradiolo:il profilo di tossicità dell’estradiolo è ben noto. Non sono disponibili dati preclinici di sicurezza rilevanti per il prescrittore che aggiungano informazioni agli altri dati inclusi in altre sezioni del Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto.
Trimegestone: Studi tossicologici di sei (6) mesi nel ratto e nella scimmia non hanno mostrato altra tossicità specifica su organi bersaglio oltre agli effetti associati all’azione progestinomimetica del composto. Studi di embrio-tossicità sono stati condotti con alti dosaggi di trimegestone da solo in ratti e conigli. Indagini istologiche nei conigli hanno mostrato una mascolinizzazione dose-dipendente in alcuni feti di sesso femminile con tutti i dosaggi testati. Questo effetto è stato riportato per altri progestinici e la rilevanza di questo fenomeno nell’uomo è sconosciuta.
Estradiolo/Trimegestone: in studi a lungo termine condotti sulle scimmie, l’associazione estradiolo/trimegestone ha indotto iperglicemia reversibile tempo e dose dipendente a esposizioni che erano all’incirca 6 o più volte superiori a quelle che si verificano nelle donne. In studi clinici specifici alla dose raccomandata, non sono stati osservati effetti avversi sul metabolismo del glucosio e dell’insulina.
Studi di carcinogenesi condotti nel topo e nel ratto hanno mostrato solo neoplasie ormono-dipendenti dose-correlate un effetto riconosciuto in altre combinazioni estro/progestiniche.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Totelle 2 mg/0,5 mg compresse rivestite: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Totelle 2 mg/0,5 mg compresse rivestite
Totelle 2 mg/0,5 mg compresse rivestite: interazioni
L’assunzione concomitante di cibo aumenta moderatamente l’estensione dell’assorbimento di estradiolo. Il cibo riduce il tasso di assorbimento del trimegestone e riduce la Cmax di circa il 50%, ma non influenza l’estensione del suo assorbimento. Totelle può essere assunto indipendentemente dall’assunzione di cibo.
Totelle 2 mg/0,5 mg compresse rivestite: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Totelle 2 mg/0,5 mg compresse rivestite: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Non è stato effettuato nessuno studio sugli effetti sulla capacità di guidare e sull’uso di macchine.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco