Tranizolo 100 mg capsule (Itraconazolo): sicurezza e modo d’azione
Tranizolo 100 mg capsule (Itraconazolo) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Candidiasi vulvovaginale.
Candidiasi orale, dermatomicosi (es. tinea corporis, tinea cruris, tinea pedis, tinea manus) ed onicomicosi (causate da dermatofiti e lieviti), pityriasis versicolor.
Sporotricosi linfocutanee, paracoccidioidomicosi, bastomicosi (in pazienti immunocompromessi) ed istoplasmosi.
Itraconazolo può essere usato per trattare pazienti affetti da aspergillosi invasive risultate resistenti o intolleranti all’amfotericina B.
Si deve prestare attenzione alle linee guida ufficiali riguardanti l’uso corretto degli agenti antimicotici.
Tranizolo 100 mg capsule: come funziona?
Ma come funziona Tranizolo 100 mg capsule? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Tranizolo 100 mg capsule
Categoria farmacoterapeutica: antimicotici per uso sistemico, derivati triazolici. Codice ATC: J02A C02
Proprietà generali
Itraconazolo è un composto triazolico sintetico con azione antimicotica contro dermatofiti, lieviti,
Aspergillus spp. ed altri miceti patogeni.
Meccanismo d’azione
Itraconazolo inibisce la biosintesi dell’ergosterolo, il più importante sterolo della membrana cellulare di lieviti e miceti, a concentrazioni di solito tra ?0,025 e 0,8 µg/ml. Questo causa cambiamenti della permeabilità e dei componenti lipidici della membrana.
Microbiologia
I seguenti organismi sono considerati sensibili all’itraconazolo:
Dermatofiti (Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum),
Lieviti (Candida albicans e altra Candida spp., Pityrosporum ovale, Cryptococcus neoformans, Candida glabrata)
Aspergillus fumigatus ed altri Aspergillus spp.,
Miceti dimorfi: Sporothrix schenckii, Histoplasma spp., Paracoccidioides brasiliensis, Fonsecaea spp.,
Cladosporium spp., Blastomyces dermatitidis.
Candida glabrata, Candida krusei e Candida tropicalis sono generalmente le meno sensibili tra le specie di Candida, con ceppi isolati che mostrano resistenza in vitro all’itraconazolo.
Le specie più importanti non inibite dall’itraconazolo sono: Zygomycetes (ad es. Rhizopus spp., Rhizomucor spp., Mucor spp. e Absidia spp), Fusarium spp., Scedosporium spp. e Scopulariopsis spp.
La sensibilità in vitro è influenzata da: dimensione dell’inoculo, temperatura di incubazione, fase di sviluppo del fungo ed in particolare dal terreno di cultura usato. Pertanto possono essere trovate considerevoli differenze nei valori di CMI.
Altre informazioni
La resistenza agli azoli sembra svilupparsi lentamente e spesso è il risultato di numerose mutazioni genetiche. Sono stati riportati diversi meccanismi di resistenza. Un meccanismo riguarda una diminuita affinità della 14?-demetilasi per gli azoli. Questo può causare una sovraespressione o una mutazione puntiforme in ERG11, il gene che codifica la 14?-demetilasi. Più comunemente la resistenza agli azoli risulta da un’espressione micotica di un sistema di pompa ad efflusso. Non sembra che i miceti possano trasferire geni resistenti da un organismo ad un altro e spesso i casi isolati in clinica non sono correlati tra di loro. La resistenza micotica probabilmente non risulta da una riduzione su larga scala della sensibilità dei miceti come provato nel caso della resistenza batterica. Resistenza crociata tra antimicotici azolici è stata riportata in pazienti clinicamente resistenti al clotrimazolo. Finora aumenti molteplici della CMI dell’itraconazolo sono stati osservati solo in mutanti selezionati in laboratorio di Aspergillus fumigatus.
Popolazione pediatrica
In studio clinico di fase III non controllato in aperto in 103 pazienti pediatrici neutropenici di età compresa tra 0 e 14 anni (mediana 5 anni), sono state studiate la tollerabilità e la sicurezza di itraconazolo (soluzione orale) nella profilassi delle infezioni fungine. La maggior parte dei pazienti (78%) è stata sottoposta a trapianto allogenico di midollo osseo per neoplasie ematologiche. Tutti i pazienti hanno ricevuto 5 mg/kg/die di itraconazolo soluzione orale in dose singola o suddivisa. A causa del disegno dello studio, non è derivata alcuna conclusione formale in materia di efficacia. I più comuni eventi avversi considerati definitivamente o possibilmente correlati all’itraconazolo sono stati vomito, funzionamento anomalo del fegato e dolore addominale.
Tranizolo 100 mg capsule: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Tranizolo 100 mg capsule, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Tranizolo 100 mg capsule
I livelli plasmatici variano fortemente tra individui, sia a dosi singole sia a dosi ripetute.
Assorbimento
I livelli plasmatici massimi di sostanza attiva immodificata si raggiungono in 2-5 ore dopo l’assunzione. La biodisponibilità orale assoluta dell’itraconazolo è del 55%. La biodisponibilità massima dopo assunzione orale si ottiene se l’itraconazolo viene assunto direttamente dopo un pasto.
Distribuzione
Il legame di itraconazolo con le proteine plasmatiche è del 99,8%. Nel sangue il 5% dell’itraconazolo è legato alle cellule ematiche, il 95% alle proteine plasmatiche e solo lo 0,2% è libero. La concentrazione di itraconazolo nel sangue intero è il 60% della concentrazione plasmatica.
I livelli tissutali in tessuti contenenti cheratina, specialmente cute ed unghie, sono fino a 4 volte più elevate di quelle nel plasma. L’eliminazione dell’itraconazolo è in relazione alla rigenerazione dell’epidermide, per le unghie l’eliminazione è determinata dalla velocità di crescita. Pertanto livelli terapeutici continuano ad esistere nella cute per 2-4 settimane dopo un trattamento di poche settimane; per le unghie questo periodo è di 6-9 mesi.
Itraconazolo viene escreto nella pelle attraverso le ghiandole sebacee ed in minor misura attraverso quelle sudoripare. Esso inoltre raggiunge la pelle attraverso i cheratinociti dello strato basale. Inoltre l’itraconazolo mostra buona penetrazione in altri tessuti che vengono attaccati da infezioni fungine. Concentrazioni di 2-3 volte quelle del plasma, sono state misurate in polmoni, reni, fegato, ossa, stomaco, milza e muscoli.
Nel tessuto vaginale la concentrazione terapeutica permane per 2-3 giorni dopo 2 somministrazioni di 2 capsule in un giorno.
Dopo un trattamento di 3 giorni con 2 capsule una volta al giorno una concentrazione terapeutica continua ad essere presente nel tessuto vaginale per 2 giorni.
Metabolismo
itraconazolo. I livelli determinati usando dosaggi biologici sono circa 3 volte più alti dei livelli di itraconazolo determinati con HPLC.
Eliminazione
L’emivita terminale dell’itraconazolo è di 17 ore dopo somministrazione singola ed aumenta a 34-42 ore dopo somministrazioni ripetute. Le farmacocinetiche dell’itraconazolo non sono lineari, di conseguenza la sostanza attiva si accumula nel plasma dopo somministrazioni multiple. Le concentrazioni alla stato stazionario si raggiungono in 15 giorni con un Cmax che raggiunge 0.5 µg/ml dopo 100 mg di itraconazolo una volta al giorno, 1,1 µg/ml dopo 200 mg una volta al giorno e 2,0 µg/ml dopo 200 mg due volte al giorno. Alla sospensione del trattamento le concentrazioni plasmatiche dell’itraconazolo scendono quasi sotto il limite di determinazione entro 7 giorni. A causa del meccanismo di saturazione durante la metabolizzazione epatica, la clearance dell’itraconazolo decresce ai dosaggi più elevati.
Il 3-18% della dose assunta viene escreta con le feci come itraconazolo immodificato. Il contenuto di itraconazolo immodificato nelle urine è minore dello 0,03%.
Nel fegato l’itraconazolo viene metabolizzato in un ampio numero di metaboliti che sono escreti con le feci e le urine. Circa il 40% di questo è secreto con le urine.
Popolazione pediatrica
Sono stati condotti due studi di farmacocinetica in bambini neutropenici di età compresa tra 6 mesi e 14 anni in cui itraconazolo (soluzione orale) è stato somministrato alla dose di 5 mg/kg una o due volte al giorno. L’esposizione di itraconazolo è stata alquanto più alta nei bambini più grandi (da 6 a 14 anni) rispetto ai bambini più piccoli. In tutti i bambini, le concentrazioni plasmatiche efficaci di itraconazolo sono state raggiunte entro 3-5 giorni dopo l’inizio del trattamento e sono state mantenute durante il trattamento.
Tranizolo 100 mg capsule: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Tranizolo 100 mg capsule agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Tranizolo 100 mg capsule è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Tranizolo 100 mg capsule: dati sulla sicurezza
Studi di tossicità subacuta e cronica hanno mostrato effetti indesiderati su adrenali, fegato e ovaie di ratti femmina. Il metabolismo dei grassi è risultato alterato nei ratti. Studi non clinici non hanno indicato una capacità di indurre mutazioni genetiche. Effetti tossici clinicamente rilevanti sono comparsi a livelli plasmatici. La rilevanza clinica degli effetti osservati negli animali non è nota.
In studi preclinici in ratti maschi, vi è stata una più elevata incidenza di sarcoma dei tessuti molli dopo 2 anni di trattamento. Il rischio potenziale per l’uomo è sconosciuto.
Non vi è evidenza di influenza primaria sulla fertilità durante il trattamento con itraconazolo. Itraconazolo è risultato causare un aumento dose-dipendente della tossicità materna, embriotossicità e teratogenicità in ratti e topi a dosi elevate. Nei ratti la teratogenicità consiste in difetti scheletrici maggiori; nel topo consiste in encefalocele e macroglossia.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Tranizolo 100 mg capsule: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Tranizolo 100 mg capsule
Tranizolo 100 mg capsule: interazioni
Farmaci che interferiscono con l’assorbimento dell’itraconazolo:
Farmaci che riducono l’acidità gastrica diminuiscono l’assorbimento di Itraconazolo capsule (vedere paragrafo 4.4).
Effetti dell’itraconazolo sul metabolismo di altri farmaci:
Esempi sono:
I seguenti farmaci sono controindicati durante il trattamento con itraconazolo:
Terfenadina, astemizolo, bepridil, pimozide, levacetilmetadolo (levomethadyl), cisapride, dofetilide, mizolastina, chinidina e sertindolo sono controindicati con itraconazolo poiché la co-somministrazione può risultare in un aumento dei livelli plasmatici di queste sostanze che può portare a prolungamento del QTC ed in rare occasioni a torsioni di punta.
alcaloidi dell’ergot come diidroergotamina, ergometrina (ergonovina), ergotamina e metilergotamina (metilergonovina). Per l’interazione con gli alcaloidi dell’ergot vedere paragrafo 4.4
I seguenti farmaci devono essere utilizzati con cautela e si raccomanda di monitorare i loro livelli plasmatici, gli effetti e gli effetti indesiderati. Il loro dosaggio, deve essere ridotto, se necessario, se somministrati contemporaneamente a itraconazolo:
Itraconazolo può potenziare l’effetto del warfarin. Si raccomanda di monitorare il tempo di protrombina se si usa questa associazione.
Inibitori della HIV-proteasi come ritonavir, indinavir, saquinavir
Alcuni agenti antineoplastici come gli alcaloidi della vinca, busulfan, docetaxel e trimetressato
L’itraconazolo può inibire il metabolismo di questi farmaci. La clearance del busolfan è diminuita del 20% quando somministrato in associazione.
Alcuni agenti immuno-soppressori: ciclosporina, rapamicina (nota anche come sirolimus) e tacrolimus L’itraconazolo può aumentare i livelli plasmatici di questi farmaci con la conseguenza di possibili effetti collaterali. Le concentrazioni plasmatiche di ciclosporina, tacrolimus, sirolimus devono essere monitorate se usati assieme all’itraconazolo.
Alcuni glicocorticoidi come budesonide, desametasone (itraconazolo riduce la clearance del desametasone somministrato per via endovenosa del 68%), fluticasone e metilprednisolone (itraconazolo inibisce il metabolismo del metilpresnisolone. È stato osservato un incremento di 4 volte dell’esposizione ed un aumento di 2 volte dell’emivita. Vi è un rischio di effetti collaterali steroidei, in particolare durante un lungo trattamento se la dose non viene adeguata).
Digossina (per inibizione della glicoproteina P)
Itraconazolo è noto per inibire il P-gp. La concomitante somministrazione di digossina e itraconazolo ha portato ad aumentate concentrazioni plasmatiche di digossina con sintomi di tossicità alla digossina. Ciò suggerisce una diminuita clearance urinaria della digossina poiché l’itraconazolo può inibire l’azione della P-glicoproteina che trasporta la digossina dalle cellule del tubulo renale nelle urine. I livelli plasmatici della digossina devono essere attentamente monitorati durante la somministrazione concomitante con itraconazolo.
Medicinali indicati per il trattamento della disfunzione erettile, quali sildenafil e tadalafil
Itraconazolo può aumentare i livelli plasmatici di questi farmaci con conseguenti possibili effetti indesiderati.
La somministrazione concomitante di itraconazolo ed alprazolam porta ad una riduzione del 60% della clearance dell’alprazolam. Le aumentate concentrazioni plasmatiche possono potenziare e prolungare gli effetti ipnotici e sedativi.
Buspirone
La somministrazione concomitante di itraconazolo e buspirone (dose orale singola) ha dato luogo ad un significativo aumento (19 volte) della biodisponibilità. L’aggiustamento della dose è necessario quando itraconazolo e buspirone vengono somministrati in associazione.
Altri: Alfentanile, brotizolam, carbamazepina, cilostazolo, disopiramide, ebastina, fentanile, alofantrina, midazolam e.v., reboxetina, repaglinide, rifabutina
Resta da stabilire l’importanza degli aumenti di concentrazioni e la loro rilevanza clinica di questi cambiamenti durante la co-somministrazione con itraconazolo.
Non è stata osservata alcuna interazione tra itraconazolo e AZT (zidovudina) e fluvastatina. Itraconazolo non ha dimostrato effetti inducenti sul metabolismo di etinilestradiolo e noretisterone.
Effetti sul legame con le proteine:
Gli studi in vitro hanno dimostrato che non vi sono interazioni per il legame con le proteine plasmatiche tra itraconazolo e imipramina, propranololo, diazepam, cimetidina, indometacina, tolbutamide e sulfametazina.
Tranizolo 100 mg capsule: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Tranizolo 100 mg capsule: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Non sono stati condotti studi sugli effetti di itraconazolo sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Quando si è alla guida di veicoli e si usano macchinari bisogna tener conto che in alcuni casi può manifestarsi la possibilità di reazioni avverse, quali capogiri, disturbi visivi e perdita dell’udito (vedere paragrafo 4.8).
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco