Transmetil: รจ un farmaco sicuro? Come funziona?

Transmetil (Ademetionina Butandisolfonato): sicurezza e modo d’azione

Transmetil (Ademetionina Butandisolfonato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:

Trattamento della colestasi intraepatica negli stati precirrotici e cirrotici nellโ€™adulto. Trattamento della colestasi intraepatica gravidica.

Transmetil: come funziona?

Ma come funziona Transmetil? Qual รจ il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.

Farmacodinamica di Transmetil

Categoria farmacoterapeutica: Altri farmaci dellโ€™apparato gastrointestinale e del metabolismo, Aminoacidi e derivati

codice ATC: A16AA02

S-Adenosil L-metionina (ademetionina) รจ un amminoacido naturalmente presente in modo ubiquitario nei tessuti e nei fluidi dell’organismo. Essa interviene in importanti processi biologici negli uomini e negli animali principalmente come coenzima e come donatore di gruppi metilici (reazioni di transmetilazione). La Transmetilazione รจ inoltre essenziale nello sviluppo del doppio strato fosfolipidico delle membrane cellulari e contribuisce alla fluiditร  delle membrane. Lโ€™Ademetionina puรฒ penetrare la barriera emato encefalica e la transmetilazione ademetionina mediatata รจ critica nella formazione dei neurotrasmettitori nel sistema nervoso centrale incluse le catecolamine (dopamina, noraderenalina, adrenalina), serotonina, melatonina e istamina. Lโ€™ademetionia รจ anche precursore di composti tiolici fisiologici (cisteina, taurina, glutatione, CoA, ecc.) (attraverso reazioni di transulfurazione). Il Glutatione, il piรน potente antiossidante nel fegato รจ importante nella detossificazione epatica. Lโ€™Ademetionina aumenta i livelli epatici di glutatione in pazienti affetti da malattie epatiche causate da alcol e non. Sia il folato che la vitamina B12 sono co-fattori essenziali nel metabolismo e nel ripristino dellโ€™Ademetionina.

Nel fegato l’ademetionina regola, attraverso la metilazione dei fosfolipidi di membrana, la fluiditร  delle membrane epatocitarie, mentre, attraverso la via metabolica della transulfurazione, favorisce la sintesi dei prodotti solforati coinvolti nei processi di detossificazione. Tali fenomeni contribuiscono a mantenere operativi i meccanismi che prevengono la colestasi, purchรฉ la biodisponibilitร  di ademetionina intraepatica sia nella norma.

Nella cirrosi epatica รจ stata dimostrata una importante riduzione della sintesi nel fegato di ademetionina, a causa di un drammatico calo di attivitร  (-50%) dell’enzima

Ademetionina-sintetasi, che presiede alla conversione della metionina (aminoacido solforato essenziale) ad ademetionina. Questo blocco metabolico, producendo una ridotta conversione della metionina ad ademetionina, rende insufficienti i processi fisiologici atti a prevenire la colestasi ed รจ causa sia della diminuzione della clearance plasmatica della metionina alimentare nei pazienti cirrotici, che della ridotta disponibilitร  dei prodotti del suo metabolismo, in particolare cisteina, glutatione e taurina. Inoltre questo blocco metabolico produce ipermetioninemia con conseguente rischio di encefalopatia. E’ infatti dimostrato che l’accumulo di metionina nell’organismo causa un aumento dei livelli plasmatici dei suoi prodotti di degradazione (mercaptani e metantiolo), che svolgono un ruolo determinante nella patogenesi dell’encefalopatia epatica. La somministrazione di ademetionina, superando il blocco dell’enzima Ademetionina-sintetasi, รจ in grado di aumentare la sintesi dei composti tiolici senza causare alcun aumento dei livelli di metionina circolante. La supplementazione di ademetionina ai pazienti cirrotici costituisce pertanto un raro esempio di ripristino dei livelli endogeni di un composto essenziale la cui biodisponibilitร  รจ stata compromessa dalla malattia di fegato.

Colestasi intraepatica.

La colestasi intraepatica รจ una possibile complicanza delle epatopatie acute e croniche e puรฒ verificarsi indipendentemente dalla loro eziologia. Questa condizione morbosa consiste nella diminuita secrezione biliare da parte dell’epatocita, cui consegue l’accumulo nel sangue delle sostanze normalmente eliminate con la bile, soprattutto bilirubina, sali biliari, enzimi.

Clinicamente la colestasi intraepatica si manifesta con sintomi quali ittero e/o prurito, mentre il suo quadro biochimico รจ caratterizzato dall’incremento nel sangue di componenti biliari (principalmente bilirubina totale e coniugata, sali biliari totali) ed enzimi canalicolari (fosfatasi alcalina e ?-glutamiltranspeptidasi).

La somministrazione di ademetionina, superando il blocco metabolico dovuto alla ridotta attivitร  dell’enzima Ademetionina-sintetasi, consente di ripristinare i meccanismi fisiologici che prevengono l’insorgenza della colestasi. Infatti in diversi modelli sperimentali รจ stato dimostrato che l’attivitร  anticolestatica dell’ademetionina รจ da attribuirsi: 1) al ripristino della microfluiditร  delle membrane citoplasmatiche mediante la sintesi ademetionina-dipendente dei fosfolipidi di membrana (diminuzione del rapporto colesterolo/fosfolipidi) e 2) al superamento del blocco metabolico della transulfurazione con conseguente sintesi dei gruppi tiolici coinvolti nei processi endogeni di detossificazione.


Transmetil: come si assorbe e si elimina?

Abbiamo visto qual รจ il meccanismo d’azione di Transmetil, ma รจ altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherร  ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo piรน il farmaco nell’organismo.

Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.

Farmacocinetica di Transmetil

Assorbimento

Nell’uomo, dopo somministrazione endovenosa, il profilo farmacocinetico di TRANSMETIL รจ di tipo bi-esponenziale ed รจ composto da una fase apparente di distribuzione rapida di distribuzione nei tessuti e da una fase di depurazione caratterizzata da un’emivita di circa 1,5 ore.

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Per via intramuscolare l’assorbimento del farmaco รจ praticamente completo (96%); i valori plasmatici massimi di ademetionina si raggiungono dopo circa 45 minuti dalla sommini-strazione.

Per via orale i picchi di concentrazione plasmatica sono raggiunti da 3 a 5 ore dopo lโ€™ingestione di compresse grastroresistenti (400-1000 mg). La biodisponibilitร  orale รจ aumentata quando lโ€™Ademetionina รจ somministrata in condizioni di digiuno. La concentrazione di picco plasmatico ottenuta dopo somministrazione delle compresse gastroresistenti รจ dose correlata con picco di concentrazioni plasmatiche di 0.5 a1 mg/l raggiunta da 3 a 5 ore dopo una somministrazione singola compresa tra 400 mg fino a 1000 mg. Le concentrazioni plasmatiche diminuiscono fino a tornare a valori basali entro le 24 ore.

TRANSMETIL si lega solo in modo trascurabile alle proteine plasmatiche. Somministrato per via orale viene assorbito dal tratto intestinale e induce incrementi significativi delle concentrazioni plasmatiche di ademetionina.

Studi condotti nell’animale con metodi isotopici hanno mostrato che la somministrazione orale di farmaco promuove la formazione di prodotti metilati a livello epatico.

E’ stato inoltre confermato che l’ademetionina somministrata viene utilizzata dall’organismo attraverso le vie metaboliche caratteristiche del prodotto endogeno (transmetilazione, transulfurazione, decarbossilazione, ecc.).

Distribuzione

Volumi di distribuzione di 0.41 e 0.44 l/kg sono stati riportati per dosaggi di 100 mg e

500 mg di Ademetionina rispettivamente. Il legame alle proteine plasmatiche รจ trascurabile essendo minore o uguale del 5%.

Metabolismo

Le reazioni che producono, consumano e rigenarano ademetionina prendono il nome di ciclo dellโ€™Ademetionina. Nel primo passaggio di questo ciclo, una metilasi ademetionina dipendente utilizza ademetionina come substrato per produrre la S- adenosil homocisteina. La S-adenosil homocisteina รจ poi idrolizzata in homocisteina e adenosina dalla S- Adenosil homocisteina idrolasi. Lโ€™homocisteina รจ poi ritrasformata in metionina con il trasferimento di un gruppo metile dal 5- metiltetraidrofolato. Alla fine, la metionina puรฒ essere convertita ad ademetionina, completando il ciclo.

Escrezione

Lโ€™escrezione della Ademetionina non metabolizzata negli uomini รจ divisa tra escrezione urinaria (15.5 ? 1.5 %) ed escrezione fecale (23.5 ? 3.5 %).

Circa metร  della quota di farmaco somministrato viene escreta immodificata nelle urine.

Disfunzione epatica: i parametri farmacocinetici sono simili nei volontari sani e nei pazienti affetti da malattie epatiche croniche.


Transmetil: รจ un farmaco sicuro?

Abbiamo visto come Transmetil agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Transmetil รจ un farmaco sicuro?

Prima di tutto รจ necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.

Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.

Transmetil: dati sulla sicurezza

Sono stati eseguiti studi tossicologici sia a dosi singole che ripetute in specie animali multiple inclusi topi, ratti, criceti e cani di entrambi i sessi per via orale e intravenosa.

Test di tossicitร  ripetuta hanno indicato che i reni sono gli organi bersaglio nei ratti e nei criceti e in misura minore nei cani. Probabilmente, nei ratti un ulteriore organo bersaglio sono i testicoli. Non sono stati osservate ulteriori modifiche significative in altri organi.

I valori di DL50 nel ratto sono risultati pari a 1071 mg/kg dopo somministrazione per via endovenosa.

Il farmaco inoltre ha dimostrato di non essere mutageno, di non influenzare la fertilitร  degli animali e, somministrato per tutta la durata della gravidanza, di non interferire nรจ con lโ€™embriogenesi nรจ con il normale sviluppo del feto.


Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.

Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.

Transmetil: si puรฒ prendere insieme ad altri farmaci?

Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco รจ sicuro o no, รจ quello delle interazioni con altri farmaci.

Puรฒ infatti capitare che un farmaco, di per sรฉ innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.

Questo รจ vero anche per i prodotti erboristici: classico รจ l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.

Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Transmetil

Transmetil: interazioni

รˆโ€™ stata riportata sindrome serotoninergica in pazienti che assumono Ademetionina e clomipramina. Pertanto, sebbene si suppone che lโ€™interazione sia potenziale, si raccomanda cautela quando si somministra ademetionina in concomitanza con gli inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI), antidepressivi triciclici (come la Clomipramina) e medicinali e fito integratori a base di triptofano (vederde paragrafo 4.4 โ€).


Transmetil: posso guidare la macchina se lo prendo?

Un capitolo poco noto e molto sottovalutato รจ quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacitร  di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.

Molti farmaci riducono la capacitร  di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacitร  fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni

E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.

Transmetil: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari

Durante il trattamento con ademetionina, in alcuni pazienti si sono verificati casi di capogiro. Durante il trattamento si consiglia di non guidare o di usare macchinari fino a

quando non si รจ ragionevolmente certi che la terapia a base di Ademetionina non influisce sulla capacitร  di guidare e di svolgere tali attivitร .

Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco