Trecondi: è un farmaco sicuro? Come funziona?

Trecondi (Treosulfan): sicurezza e modo d’azione

Trecondi (Treosulfan) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:

Treosulfan in associazione con fludarabina è indicato nell’ambito di un regime di condizionamento, prima del trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (alloHSCT), in pazienti adulti con patologie maligne e non maligne e in pazienti pediatrici di età superiore a un mese con patologie maligne.

Trecondi: come funziona?

Ma come funziona Trecondi? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.

Farmacodinamica di Trecondi

Categoria farmacoterapeutica: agenti antineoplastici, agenti alchilanti, codice ATC: L01AB02 Meccanismo d’azione

Treosulfan è un pro-farmaco di un agente alchilante bifunzionale con attività citotossica nei confronti delle cellule precursori ematopoietiche. L’attività di treosulfan è dovuta alla conversione spontanea in un intermedio monoepossido ed L-diepossibutano (vedere paragrafo 5.2).

Gli epossidi formati reagiscono con i centri nucleofili dell’acido desossiribonucleico (DNA) e sono in grado di indurre legami crociati nel DNA, considerati responsabili degli effetti di deplezione delle cellule staminali e antineoplastici.

Effetti farmacodinamici

Treosulfan ha un’ampia attività antineoplastica e antileucemica, dimostrata nei confronti di linfomi/leucemie, sarcomi ed epatomi in topi e ratti trapiantati, xenotrapianti di tumori umani, biopsie e linee cellulari di tumori umani.

Gli effetti immunosoppressivi di treosulfan sono attribuiti alla sua tossicità nei confronti delle cellule progenitrici primitive e differenziate, cellule T ed NK, riduzione della cellularità degli organi linfatici primari e secondari e un effetto preclusivo sulla "tempesta di citochine" che precede lo sviluppo della malattia del trapianto contro l’ospite (GvHD) ed è coinvolto nella patogenesi della malattia

veno-conclusiva.

Efficacia e sicurezza clinica

Nello studio registrativo di fase III, pazienti adulti con leucemia mieloide acuta (LMA) o sindrome mielodisplastica (SMD) e a maggiore rischio per le terapie di condizionamento standard, a causa dell’età più elevata (? 50 anni) o comorbilità (punteggio dell’indice di comorbilità del trapianto di cellule ematopoietiche [HCT-CI] > 2), sono stati randomizzati a ricevere un regime di condizionamento con 3 × 10 g/m² di treosulfan associato a fludarabina (FT₁₀; n = 220) o un regime di busulfan per via endovenosa (dose totale 6,4 mg/kg) associato a fludarabina (FB2; n = 240), seguito da alloHSCT. Il 64 % dei pazienti aveva LMA e il 36 % SMD. L’età mediana dei pazienti era di 60 anni (intervallo 31–70 anni); il 25 % dei pazienti aveva più di 65 anni.

L’endpoint primario di questo studio era la sopravvivenza libera da eventi (EFS) dopo 2 anni. Gli eventi erano definiti come recidiva della malattia, disfunzione del trapianto o decesso (a seconda dell’evento verificatosi prima). La non-inferiorità di FT₁₀ rispetto a FB2 di riferimento è stata dimostrata statisticamente (Figura 1).

Numero di pazienti Eventi

Troncati

Tasso a 24 mesi [%] IC al 95%

Hazard Ratio [a] IC al 95%

Valore p [a][b]

Valore p [a][c]

240

100 (41,7%)

140 (58,3%)

50,4

(42,8, 57,5)

220

68 (30,9%)

152 (69,1%)

64,0

(56,0, 70,9)

0,65

(0,47, 0,90)

0,0000164

0,0051268

1,0

0,8

0,6

0,4

Busulfan

Treosulfan

0,2

0,0

Busulfan Treosulfan

Tempo [mesi]

Pazienti a rischio

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Tasso di sopravvivenza libera da eventi

Figura 1: Stime di Kaplan-Meier della sopravvivenza libera da eventi (set di dati per l’analisi completa)

a Aggiustato per tipo di donatore come fattore e gruppo di rischio e centro come strati, mediante il modello di regressione di Cox.

b Per la verifica della non-inferiorità di treosulfan rispetto a busulfan.

c Per la verifica della superiorità di treosulfan rispetto a busulfan.

Le analisi dell’EFS a 2 anni per vari sottogruppi predefiniti (tipo di donatore, gruppo di rischio, malattia, fascia d’età, punteggio; HCT-CI, stato di remissione all’ingresso nello studio e varie combinazioni di questi parametri) sono risultate sempre a favore del regime di treosulfan (hazard ratio [HR] di FT₁₀ vs FB2 < 1), con una sola eccezione (gruppo di rischio I di pazienti con SMD; HR 1,14 [IC al 95 % 0,48, 2,63]).

Ulteriori risultati sono riportati nella Tabella 1.

Tabella 1: Risultati del trattamento a 24 mesi (set di dati per l’analisi completa)

Parametro	Treosulfan	Busulfan	Hazard ratio^b (IC al 95 %)	Valore _p b
Numero di pazienti	220	240
Sopravvivenza globale^a, % (IC al 95 %)	71,3 (63,6, 77,6)	56,4 (48,4, 63,6)	0,61 (0,42, 0,88)	0,0082
Incidenza cumulativa di recidiva/progressione; % (IC al 95 %)	24,6 (17,8, 31,3)	23,3 (17,6, 29,0)	0,87 (0,59, 1,30)	0,5017
Incidenza cumulativa di mortalità correlata a trapianto; % (IC al 95 %)	12,1 (8,1, 17,7)	28,2 (21,4, 36,5)	0,54 (0,32, 0,91)	0,0201
a Basata su stime di Kaplan-Meier;b aggiustata per tipo di donatore, gruppo di rischio e centro mediante il modello di regressione di Cox

I risultati della GvHD sono riportati nella Tabella 2.

Tabella 2: Incidenza cumulativa di GvHD (set di dati per l’analisi completa)

Parametro	Treosulfan	Busulfan	Valore p
Numero di pazienti	220	240
GvHD acuta, tutti i gradi; % (IC al ⁹⁵ %)	52,1 (45,5, 58,7)	58,8 (52,5, 65,0)	0,1276
GvHD acuta, gradi III/IV; % (IC al ⁹⁵ %)	6,4 (3,2, 9,6)	9,6 (5,9, 13,3)	0,2099
GvHD acuta^a; % (IC al 95 %)	60,1 (49,8, 70,3)	60,7 (53,1, 68,4)	0,5236
GvHD cronica estesa^a; % (IC al 95 %)	18,4 (12,0, 24,8)	26,1 (19,2, 33,1)	0,1099
a Fino a 2 anni dopo alloHSCT

Sono disponibili informazioni limitate sul condizionamento a base di treosulfan (regime FT₁₄ ± tiotepa; vedere paragrafo 4.2) in pazienti adulti con patologie non maligne. Le principali indicazioni per un alloHSCT con condizionamento a base di treosulfan in pazienti adulti affetti da patologie non maligne sono emoglobinopatie (ad es. anemia falciforme, talassemia major [TM]), immunodeficienza primaria, patologia emofagocitica, patologia da disregolazione immunitaria e insufficienza midollare.

In uno studio, 31 pazienti affetti da patologie non maligne sono stati trattati con il regime FT₁₄ più globulina antitimocitaria. L’età dei pazienti era compresa tra 0,4 e 30,5 anni e il 29 % aveva punteggi HCT-CI > 2. L’attecchimento è avvenuto in tutti i pazienti, con un tempo mediano all’attecchimento dei neutrofili di 21 (intervallo, 12-46) giorni. La sopravvivenza globale proiettata a due anni era del 90 %. Risposte complete della malattia sono state osservate in 28 pazienti (90 %), come misurato dai sintomi clinici e dai test di laboratorio (Burroughs LM et al., Biology of Blood and Marrow Transplantation 2014; 20(12):1996-2003).

Un gruppo italiano ha trattato 60 pazienti affetti da TM (intervallo di età 1-37 anni; inclusi 12 adulti) con il regime FT₁₄ più tiotepa. L’attecchimento è avvenuto in tutti i pazienti eccetto uno, deceduto il giorno +11; il tempo mediano al recupero dei neutrofili e delle piastrine è stato di 20 giorni. Con un follow-up mediano di 36 mesi (intervallo, 4-73), la probabilità di sopravvivenza globale a 5 anni era del 93 % (IC al 95 % 83-97 %). Non sono state osservate differenze in termini di esito tra bambini e adulti (Bernardo ME et al.; Blood 2012; 120(2):473-6).

Un confronto retrospettivo tra il condizionamento a base di treosulfan (n = 16) e il condizionamento a base di busulfan (n = 81) in pazienti adulti ha rivelato tassi di sopravvivenza abbastanza paragonabili (70,3 ± 15,1 % vs 69,3 ± 5,5 %), mentre il rischio di GvHD acuta è risultato inferiore nel gruppo treosulfan (odds ratio 0,28; IC al 95 % 0,12-0,67; p = 0,004) (Caocci G et al.; American Journal of Hematology 2017; 92(12):1303-1310).

Popolazione pediatrica

L’efficacia e la sicurezza del condizionamento a base di treosulfan sono state valutate in 70 pazienti con leucemia linfoblastica acuta (LLA), LMA, SMD o leucemia mielomonocitica giovanile (LMMG), sottoposti a un regime di condizionamento con treosulfan e fludarabina con (n = 65) o senza (n = 5) tiotepa (vedere paragrafo 4.2). In totale, 37 pazienti (52,9 %) avevano un’età inferiore a 12 anni.

Nessun paziente ha manifestato disfunzione primaria del trapianto, ma un paziente con LLA ha manifestato una disfunzione secondaria del trapianto. L’incidenza di chimerismo completo secondo il tipo di donatore è stata del 94,2 % (IC al 90 % 87,2-98,0 %) alla visita del giorno +28, del 91,3 % (IC al 90 % 83,6-96,1 %) alla visita del giorno +100 e del 91,2 % (IC al 90 % 82,4-96,5 %) alla visita del mese 12.

La sopravvivenza globale a 12 mesi è del 91,4 % (IC al 90 % 83,9-95,5 %). In totale 7 dei 70 pazienti (10,0 %) sono deceduti: due pazienti a causa di recidiva/progressione, tre pazienti per complicanze legate al trapianto e due pazienti per altri motivi. La libertà da mortalità correlata al trapianto fino al giorno +100 post-HSCT (endpoint primario) è del 98,6 % (IC al 90 % 93,4-99,7 %), poiché uno dei 70 pazienti è deceduto per cause correlate al trapianto/trattamento fino al giorno +100 post-HSCT. La mortalità correlata a trapianto a 12 mesi è del 2,9 % (IC al 90 % 0,9-8,9 %). Undici pazienti hanno

avuto recidiva/progressione. L’incidenza cumulativa di recidiva/progressione è del 15,7 % (IC al 90 % 8,6-22,9 %) al mese +12.

L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati di uno studio con il condizionamento a base di treosulfan in pazienti pediatrici con patologie non maligne (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).

Trecondi: come si assorbe e si elimina?

Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Trecondi, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.

Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.

Farmacocinetica di Trecondi

Treosulfan è un pro-farmaco che viene convertito spontaneamente in condizioni fisiologiche (pH 7,4; 37 °C) in un intermedio monoepossido ed L-diepossibutano, con un’emivita di 2,2 ore.

Assorbimento

Dopo la somministrazione endovenosa, i picchi plasmatici si raggiungono al termine del tempo di infusione. I livelli plasmatici massimi (media ± DS) in pazienti adulti dopo un’infusione endovenosa di 2 ore di 10, 12, o 14 g/m² di treosulfan erano pari rispettivamente a 306 ± 94 µg/mL,

461 ± 102 (µg/mL) e 494 ± 126 (µg/mL). Distribuzione

Treosulfan viene rapidamente distribuito nell’organismo; tuttavia la penetrazione attraverso la barriera ematoencefalica è piuttosto limitata (vedere paragrafo 5.3). Il volume di distribuzione nei pazienti adulti è di circa 20-30 litri. Non è stato osservato un accumulo della dose con il trattamento quotidiano raccomandato in tre giorni consecutivi.

Treosulfan non si lega alle proteine plasmatiche. Biotrasformazione

In condizioni fisiologiche (pH 7,4, temperatura 37 °C), il treosulfan farmacologicamente inattivo viene convertito spontaneamente (non per via enzimatica) nell’intermedio monoepossido attivo

(S,S-EBDM = (2S,3S)-1,2-epossibutano-3,4-diol-4-metansolfonato) e infine in L-diepossibutano (S,S-DEB = (2S,3S)-1,2:3,4-diepossibutano).

Eliminazione

Le concentrazioni plasmatiche di treosulfan si riducono esponenzialmente e sono preferibilmente descritte da un processo di eliminazione di primo ordine con un modello bicompartimentale.

L’emivita terminale media (T_1/2ß) di treosulfan somministrato per via endovenosa (fino a 47 g/m²) è di circa 2 ore. Circa il 25-40 % della dose di treosulfan viene escreto immodificato con le urine entro

24 ore, per quasi il 90 % entro le prime 6 ore dopo la somministrazione. Linearità/Non linearità

L’analisi di regressione dell’area sotto la curva (AUC_0-?) rispetto alla dose di treosulfan ha indicato una correlazione lineare.

Compromissione renale ed epatica

Non sono stati effettuati studi di farmacocinetica con treosulfan in pazienti con compromissione renale o epatica severa, poiché tali pazienti sono in genere esclusi da alloHSCT. Circa il 25-40 % di treosulfan viene escreto nelle urine; tuttavia, non si è osservata un’influenza della funzionalità renale sulla clearance renale di treosulfan.

Popolazione pediatrica

Il calcolo della dose convenzionale semplicemente basato sulla BSA produce un’esposizione significativamente più elevata (AUC) dei bambini più piccoli e dei neonati con bassa BSA, rispetto agli adolescenti o agli adulti. Pertanto, la posologia di treosulfan nei pazienti pediatrici deve essere adattata alla BSA (vedere paragrafo 4.2).

L’emivita terminale apparente media di treosulfan è risultata paragonabile tra le diverse fasce di età ed era compresa tra 1,3 e 1,6 ore.

Trecondi: è un farmaco sicuro?

Abbiamo visto come Trecondi agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Trecondi è un farmaco sicuro?

Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.

Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.

Trecondi: dati sulla sicurezza

A causa del meccanismo d’azione alchilante, treosulfan si caratterizza come composto genotossico con potenziale cancerogeno. Non sono stati condotti studi specifici di tossicità della riproduzione e dello sviluppo di treosulfan negli animali. Tuttavia, durante il test di tossicità cronica nei ratti è stato osservato un effetto significativo sulla spermatogenesi e sulla funzione ovarica. I dati di letteratura pubblicati riferiscono gonadotossicità di treosulfan nei maschi e nelle femmine di topo prepuberali e puberali.

I dati pubblicati riguardo al trattamento di topi e ratti con L-diepossibutano (il prodotto di trasformazione alchilante di treosulfan) hanno rivelato compromissione della fertilità, dello sviluppo uterino-ovarico e spermatico.

Studi sugli animali giovani

In studi di tossicità su ratti giovani, treosulfan ha indotto un lieve ritardo dello sviluppo fisico e del momento di apertura vaginale nelle femmine. Nei ratti è stata osservata una bassissima penetrazione di treosulfan nella barriera ematoencefalica. Le concentrazioni di treosulfan nel tessuto cerebrale sono state del 95 %-98 % inferiori rispetto al plasma. Tuttavia, è stata riscontrata un’esposizione circa

3 volte più elevata nel tessuto cerebrale dei ratti giovani, rispetto ai giovani adulti.

Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.

Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.

Trecondi: si può prendere insieme ad altri farmaci?

Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.

Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.

Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.

Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Trecondi

Trecondi: interazioni

Non è stata osservata alcuna interazione di treosulfan nella chemioterapia ad alto dosaggio.

Non è noto l’effetto di treosulfan sulla farmacocinetica di fludarabina.

Trecondi: posso guidare la macchina se lo prendo?

Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.

Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni

E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.

Trecondi: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari

Treosulfan altera moderatamente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. È probabile che alcune reazioni avverse di treosulfan, come nausea, vomito o capogiro, influiscano su queste funzioni.

Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco