Tyverb 250 mg compresse rivestite con film (Lapatinib Ditosilato Monoidrato): sicurezza e modo d’azione
Tyverb 250 mg compresse rivestite con film (Lapatinib Ditosilato Monoidrato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Tyverb è indicato nel trattamento di pazienti adulti affetti da carcinoma mammario, il cui tumore sovraesprime l’HER2 (ErB2);
in associazione con capecitabina nei pazienti con malattia avanzata o metastatica in progressione dopo che i pazienti abbiano ricevuto un trattamento che deve aver incluso antracicline e taxani ed una terapia con trastuzumab per malattia metastatica (vedere paragrafo 5.1).
in associazione con trastuzumab nei pazienti con malattia metastatica negativa per il recettore ormonale in progressione dopo precedente(i) terapia(e) con trastuzumab in combinazione con chemioterapia (vedere paragrafo 5.1).
in associazione con un inibitore dell’aromatasi, nelle donne in post-menopausa con malattia metastatica positiva per il recettore ormonale, per le quali al momento non è indicata la chemioterapia. Le pazienti nello studio registrativo non erano state trattate in precedenza con trastuzumab o con un inibitore dell’aromatasi (vedere paragrafì 4.4 e 5.1). Non sono disponibili dati sull’efficacia di questa associazione rispetto a trastuzumab in combinazione con un inibitore dell’aromatasi in questa popolazione di pazienti.
Tyverb 250 mg compresse rivestite con film: come funziona?
Ma come funziona Tyverb 250 mg compresse rivestite con film? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Tyverb 250 mg compresse rivestite con film
Categoria farmacoterapeutica: Agenti antineoplastici, altri agenti antineoplastici, inibitore della protein chinasi, codice ATC: L01XE07
Meccanismo d’azione
Lapatinib, un 4-anilinochinazolina, è un inibitore della tirosin chinasi intracellulare di entrambi i recettori EGFR (ErbB1) e HER2 (ErbB2) (valori stimati di Kiapp di 3nM e 13nM, rispettivamente), con una lenta dissociazione da questi recettori (emivita uguale o superiore a 300 minuti). Lapatinib inibisce la crescita ErbB-indotta delle cellule tumorali in vitro e in vari modelli animali.
La combinazione di lapatinib a trastuzumab associa meccanismi d’azione complementari oltre a meccanismi di resistenza non sovrapponibili. Gli effetti inibitori sulla crescita di lapatinib sono stati valutati su linee cellulari condizionate da trastuzumab. Lapatinib ha mantenuto un’attività significativa su linee cellulari di tumore mammario HER2 amplificate, selezionate per la crescita a lungo termine in un mezzo contenente trastuzumab in vitro e ha agito in maniera sinergica in associazione con trastuzumab in queste linee cellulari.
Efficacia e sicurezza clinica
Trattamento di associazione con Tyverb e capecitabina
L’efficacia e la sicurezza di Tyverb in associazione con capecitabina in pazienti affette da carcinoma mammario con un performance status buono, sono state valutate in uno studio di fase III, randomizzato. Le pazienti eleggibili per l’arruolamento erano affette da carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico, in progressione dopo precedente trattamento che includeva taxani, antracicline e trastuzumab, e presentavano sovraespressione dell’HER2. La LVEF è stata valutata in tutti i pazienti (tramite ecocardiogramma [Echo] o multi gated acquisition scan [MUGA]) prima dell’inizio del trattamento con Tyverb, per assicurarsi che la LVEF basale rimanesse entro il range standard di normalità. Nello studio clinico la LVEF è stata monitorata ad intervalli di circa otto settimane durante il trattamento con Tyverb per assicurarsi che non diminuisse al di sotto dei limiti inferiori della norma. La maggior parte delle riduzioni di LVEF (maggiori del 60 % degli eventi) è stata osservata durante le prime nove settimane di trattamento, tuttavia erano disponibili dati limitati sull’esposizione a lungo termine.
I pazienti sono stati randomizzati al trattamento con Tyverb 1250 mg una volta al giorno (in modo continuo) più capecitabina (2000 mg/m2 al giorno, nei giorni 1-14, ogni 21 giorni), o al trattamento con capecitabina da sola (2500 mg/m2 al giorno, nei giorni 1-14, ogni 21 giorni). L’endpoint primario è stato il tempo alla progressione (TTP, time to progression). La valutazione è stata condotta dagli sperimentatori degli studi e da un gruppo indipendente di revisione, in cieco rispetto al trattamento. Lo studio è stato interrotto sulla base dei risultati di un’analisi ad interim pianificata in precedenza, che ha mostrato un miglioramento del TTP nei pazienti che ricevevano Tyverb più capecitabina. Tra il tempo dell’analisi ad interim e l’interruzione dell’arruolamento, ulteriori 75 pazienti sono stati arruolati nello studio. L’analisi degli sperimentatori basata sui dati alla fine del trattamento viene presentata nella Tabella 1.
Tabella 1 Dati sul Tempo alla progressione dallo Studio EGF100151 (Tyverb / capecitabina)
| Analisi degli sperimentatori | ||
|---|---|---|
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Tyverb (1250 mg/die) + capecitabina (2000 mg/m2/die), giorni 1-14 ogni 21 giorni |
Capecitabina (2500 mg/m2/die), giorni 1-14 ogni 21 giorni |
|
| (N = 198) | (N = 201) | |
| Numero di eventi (progressioni) | 121 | 126 |
|
TTP mediana, in settimane |
23,9 | 18,3 |
| Hazard Ratio | 0,72 | |
| (95 % IC) | (0,56; 0,92) | |
| p value | 0,008 | |
L’analisi indipendente dei dati ha anche dimostrato che Tyverb somministrato in associazione con capecitabina ha aumentato in modo significativo il tempo alla progressione (Hazard Ratio: 0,57 [95 % IC 0,43; 0,77] p=0,0001) in confronto a capecitabina da sola.
I risultati di un’analisi aggiornata al 28 settembre 2007 dei dati dell’overall survival (OS; sopravvivenza complessiva) sono riportati nella Tabella 2.
Tabella 2 Dati di Overall survival dallo Studio EGF100151 (Tyverb / capecitabina)
|
Tyverb (1250 mg/die) + capecitabina (2000 mg/m2/die), giorni 1-14 ogni 21 giorni |
Capecitabina (2500 mg/m2/die), giorni 1-14 ogni 21 giorni |
|
|---|---|---|
| (N = 207) | (N = 201) | |
| Numero dei decessi | 148 | 154 |
| Overall survival mediana, in settimane | 74,0 | 65,9 |
| Hazard Ratio | 0,9 | |
| (95 % IC) | (0,71; 1,12) | |
| p value | 0,3 | |
Nel braccio in associazione, vi sono state 4 progressioni (2 %) che hanno interessato il sistema nervoso centrale, in confronto alle 13 progressioni (6 %) del braccio di capecitabina da sola.
Sono disponibili dati sulla efficacia e la sicurezza di Tyverb in associazione con capecitabina rispetto a trastuzumab in associazione con capecitabina. Uno studio randomizzato di Fase III (EGF111438) (N=540) ha confrontato l’effetto dei due regimi sull’incidenza della prima progressione avente come sede il SNC in donne con tumore metastatico della mammella con sovraespressione HER2. Le pazienti sono state randomizzate a Tyverb 1250 mg una volta al giorno (in modo continuo) più capecitabina (2000 mg/m2 al giorno nei giorni 1-14 ogni 21 giorni), o trastuzumab (dose di carico di 8 mg/kg seguiti da infusioni di 6 mg/kg ad intervalli di tre settimane) più capecitabina (2500 mg/m2 al giorno, nei giorni 1-14, ogni 21 giorni). La randomizzazione è stata stratificata in base a precedenti trattamenti con trastuzumab e sul numero dei precedenti trattamenti per malattia metastatica. Lo studio è stato interrotto in quanto l’analisi ad interim (N=475) ha mostrato una bassa incidenza di eventi del SNC e una efficacia superiore nel braccio trastuzumab più capecitabina in termini di progression-free survival (PFS; sopravvivenza libera da progressione) e overall survival (vedere i risultati dell’analisi finale nella Tabella 3).
Nel braccio Tyverb più capecitabina 8 pazienti (3,2 %) hanno presentato come sede di prima progressione il SNC, in confronto a 12 pazienti (4,8 %) nel braccio trastuzumab più capecitabina.
Effetti di Lapatinib sulle metastasi del SNC
Lapatinib ha mostrato un’attività modesta, in termini di risposta oggettiva, nel trattamento di metastasi localizzate nel SNC. Nella prevenzione delle metastasi del SNC nel trattamento del tumore al seno metastatico ed iniziale, l’attività osservata è stata limitata.
Tabella 3 Analisi basata sulla valutazione dello sperimentatore del progression-free survival e dell’overall survival
| PFS valutata dallo sperimentatore | Overall survival | |||
|---|---|---|---|---|
|
Tyverb (1250 mg/die) + capecitabina (2000 mg/m2/die, giorni 1-14 ogni 21 giorni) |
Trastuzumab (dose di carico di 8 mg/kg seguita da infusioni di
6 mg/kg ad intervalli di 3 settimane) + capecitabina (2500 mg/m2/die, 21 giorni) |
Tyverb (1250 mg/die) + capecitabina (2000 mg/m2/die, giorni 1-14 ogni 21 giorni) |
Trastuzumab (dose di carico di 8 mg/kg seguita da infusioni di
6 mg/kg ad intervalli di 3 settimane) + capecitabina (2500 mg/m2/die, 21 giorni) |
|
| Popolazione ITT | ||||
| N | 271 | 269 | 271 | 269 |
|
Numero (%) con evento1 |
160 (59) | 134 (50) | 70 (26) | 58 (22) |
| Stima Kaplan- Meier, mesi a | ||||
|
Mediana (95 % IC) |
6,6 (5,7, 8.1) | 8,0 (6,1, 8,9) | 22,7 (19,5, -) | 27,3 (23,7, -) |
|
Hazard ratio stratificato b |
||||
| HR (95 % IC) | 1,30 (1,04, 1,64) | 1,34 (0,95, 1,90) | ||
| p-value | 0,021 | 0,095 | ||
| Soggetti che hanno ricevuto in precedenza trastuzumab* | ||||
| N | 167 | 159 | 167 | 159 |
|
Numero (%) con evento1 |
103 (62) | 86 (54) | 43 (26) | 38 (24) |
|
Mediana (95 % CI) |
6,6 (5,7, 8.3) | 6,1 (5,7, 8.0) | 22,7 (20,1,-) | 27,3 (22,5, 33,6) |
| HR (95 % IC) | 1,13 (0,85, 1,50) | 1,18 (0,76, 1,83) | ||
| Soggetti che non hanno ricevuto in precedenza trastuzumab* | ||||
| N | 104 | 110 | 104 | 110 |
| Numero (%) con evento1 | 57 (55) | 48 (44) | 27 (26) | 20 (18) |
|
Mediana (95 % CI) |
6,3 (5,6, 8,1) | 10,9 (8,3, 15,0) | NE2 (14,6, -) | NE2 (21,6, -) |
| HR (95 % IC) | 1,70 (1,15; 2,50) | 1,67 (0,94; 2,96) | ||
CI = intervallo di confidenza
PFS è stato definito come il tempo dalla randomizzazione alla data più precoce di progressione della malattia o morte per qualsiasi causa, o alla data della rilevazione.
Il picco stimato dell’hazard ratio del trattamento, < 1 indica un rischio più basso per Tyverb più capecitabina in confronto a trastuzumab più capecitabina.
Evento PFS è Progressione o Decesso ed evento OS è Decesso dovuto a qualsiasi causa.
NE=la mediana non è stata raggiunta.
* Analisi post hoc
Trattamento di associazione con Tyverb e trastuzumab
L’efficacia e la sicurezza di lapatinib in associazione con trastuzumab nel carcinoma mammario metastatico sono state valutate in uno studio clinico randomizzato. I pazienti eleggibili erano donne con carcinoma mammario metastatico di fase IV con gene amplificato per ErbB2 (o sovraespressione della proteina) che sono state esposte a trattamento con antracicline e taxani. Inoltre, in base al protocollo, le pazienti dovevano, secondo il giudizio dello sperimentatore, essere in progressione da un recente regime di trattamento a base di trastuzumab nel trattamento metastatico. Il numero mediano dei precedenti regimi di trattamento contenenti trastuzumab è stato di tre. Le pazienti sono state randomizzate per ricevere lapatinib 1000 mg una volta al giorno per via orale più trastuzumab 4 mg/kg somministrato come dose di carico per via endovenosa, seguita da una dose settimanale di 2 mg/kg per via endovenosa (N=148) o lapatinib 1500 mg una volta al giorno per via orale (N=148). Le pazienti in trattamento con lapatinib in monoterapia che mostravano una effettiva progressione di malattia dopo almeno 4 settimane di trattamento potevano passare al braccio di combinazione. Delle 148 pazienti trattate con la sola monoterapia, 77 pazienti (52 %) in progressione di malattia sono state inserite nel braccio di associazione.
La progression-free survival (PSF) è stato l’endpoint primario dello studio con il tasso di risposta e overall survival (OS) come endpoint secondario. L’età mediana era di 51 anni e il 13 % aveva 65 anni o più. Il novantaquattro per cento (94 %) era caucasico. La maggior parte delle pazienti in entrambi i bracci di trattamento aveva una malattia viscerale (215 [73 %] pazienti totali). Inoltre, 150 pazienti [50 %] erano negative per il recettore ormonale. Una sintesi degli endpoint di efficacia e i dati di overall survival è fornita nella Tabella 4. I risultati delle analisi dei sottogruppi basata su fattori di stratificazione predefiniti (stato del recettore ormonale) è mostrata anche nella Tabella 5.
Tabella 4 Dati di progression free survival e overall survival (Tyverb / trastuzumab)
| Lapatinib più trastuzumab (N = 148) | Lapatinib da solo (N = 148) | |
|---|---|---|
|
PFS1 mediano, settimane (95 % CI) |
12,0 (8,1, 16,0) |
8,1 (7,6, 9,0) |
| Hazard ratio (95 % CI) | 0,73 (0,57, 0,93) | |
| P value | 0,008 | |
|
Tasso di risposta, % (95 % CI) |
10,3 (5,9, 16,4) |
6,9 (3,4, 12,3) |
| Decessi | 105 | 113 |
|
Overall survival1mediano, mesi (95 % CI) |
14,0 (11,9, 17,2) |
9,5 (7,6, 12,0) |
| Hazard ratio (95 % CI) | 0,74 (0,57, 0,97) | |
| P value | 0,026 | |
PFS = progression-free survival; IC = intervallo di confidenza.
1Stime di Kaplan-Meier
Tabella 5 Sintesi di PFS e OS negli studi con recettore dell’ormone negativo
| PFS mediano | OS mediano | |
|---|---|---|
| Lap+Tras | 15,4 settimane (8,4, 16,9) | 17,2 mesi (13.9, 19.2) |
| Lap | 8,2 settimane (7,4, 9,3) | 8,9 mesi (6,7, 11,8) |
| HR (95 % CI) | 0,73 (0,52, 1,03) | 0,62 (0,42, 0,90) |
Trattamento di associazione con Tyverb e letrozolo
Tyverb è stato studiato in associazione con letrozolo nel trattamento delle donne in post-menopausa positive per il recettore ormonale (positive per il recettore dell’estrogeno [ER] e / o positive per il recettore del progesterone [PgR]) affette da carcinoma mammario avanzato o metastatico.
Lo studio di Fase III (EGF30008) era randomizzato, doppio-cieco, e controllato con placebo. Lo studio ha arruolato pazienti che non avevano ricevuto precedenti terapie per la malattia metastatica.
Nella popolazione che sovraesprimeva l’HER2, sono stati arruolati solo 2 pazienti che avevano ricevuto in precedenza trastuzumab, 2 pazienti che avevano ricevuto in precedenza una terapia con inibitori dell’aromatasi e circa la metà che aveva ricevuto tamoxifene.
I pazienti sono stati randomizzati a letrozolo 2,5 mg una volta al giorno più Tyverb 1500 mg una volta al giorno o letrozolo con placebo. La randomizzazione è stata stratificata in base al sito di malattia ed al tempo dalla interruzione di precedenti terapie adiuvanti anti-estrogene. Lo stato dei recettori HER2 è stato determinato in modo retrospettivo con l’esame in un laboratorio centrale. Di tutti i pazienti randomizzati al trattamento, 219 pazienti avevano tumori che sovraesprimevano il recettore HER2, e questa è stata la popolazione primaria pre-specificata per l’analisi dell’efficacia. Vi erano 952 pazienti con tumori HER2-negativi, e un totale di 115 pazienti per i quali lo stato HER2 del tumore non era confermato (nessun campione del tumore, nessun risultato del test, o altre ragioni).
Nei pazienti con carcinoma mammario metastatico sovraesprimente l’HER2, la progression-free survival (PFS) determinata dallo sperimentatore è stata significativamente maggiore con letrozolo più Tyverb in confronto a letrozolo più placebo. Nella popolazione HER2-negativa, non vi sono stati benefici nella PFS quando letrozolo più Tyverb è stato confrontato con letrozolo più placebo (vedere Tabella 6).
Tabella 6 Dati di progression free survival dallo Studio EGF30008 (Tyverb / letrozolo)
| Popolazione sovraesprimente l’HER2 | Popolazione HER2-negativa | |||
|---|---|---|---|---|
| N = 111 | N = 108 | N = 478 | N = 474 | |
|
Tyverb 1500 mg / al giorno + Letrozolo 2,5 mg / al giorno |
Letrozolo 2,5 mg / al giorno + placebo |
Tyverb 1500 mg / al giorno + Letrozolo 2,5 mg / al giorno |
Letrozolo 2,5 mg / al giorno + placebo |
|
|
PFS mediana, settimane (95 % IC) |
35,4 (24,1; 39,4) |
13,0 (12,0; 23,7) |
59,7 (48,6; 69,7) |
58,3 (47,9; 62,0) |
| Hazard ratio | 0,71 (0,53; 0,96) | 0,90 (0,77; 1,05) | ||
| P-value | 0,019 | 0,188 | ||
|
Objective response rate (ORR) |
27,9 % | 14,8 % | 32,6 % | 31,6 % |
| Odds ratio | 0,4 (0,2; 0,9) | 0,9 (0,7; 1,3) | ||
| P-value | 0,021 | 0,26 | ||
| Clinical benefit rate (CBR) | 47,7 % | 28,7 % | 58,2 % | 31,6 % |
| Odds ratio | 0,4 (0,2; 0,8) | 1,0 (0,7; 1,2) | ||
| P-value | 0,003 | 0,199 | ||
IC= intervallo di confidenza
Sovraespressione HER2 = IHC 3+ e/o FISH positivo; HER2 negativo = IHC 0, 1+ o 2+ e/o FISH negativo
Clinical benefit rate è stato definito come risposta completa più parziale più malattia stabile per
? 6 mesi.
Al momento dell’analisi PFS finale (con follow-up mediano di 2,64 anni), i dati di overall survival non erano maturi e non vi è stata una differenza significativa tra i gruppi di trattamento nella popolazione HER2-positiva; questo non è cambiato con follow-up addizionale (tempo di follow-up mediano > 7,5 anni; Tabella 7).
Tabella 7 Risultati di overall survival (OS) dallo Studio EGF30008 (solo nella popolazione HER2-positiva)
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Tyverb 1500 mg / al giorno + letrozolo 2,5 mg / al giorno N = 111 |
Letrozolo 2,5 mg / al giorno + placebo N = 108 |
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|---|---|---|
| Analisi OS pre-programmata (condotta al momento dell’analisi PFS finale, 03 giugno 2008) | ||
| Follow-up mediano (anni) | 2,64 | 2,64 |
| Morti (%) | 50 (45) | 54 (50) |
| Hazard ratioa (95 % IC), p-valueb | 0,77 (0,52; 1,14); 0,185 | |
| Analisi OS finale (analisi post-hoc, 07 agosto 2013) | ||
| Follow-up mediano (anni) | 7,78 | 7,55 |
| Decessi (%) | 86 (77) | 78 (72) |
| Hazard ratio (95 % IC), p-value | 0,97 (0,07; 1,33); 0,848 | |
| Valori mediani dall’analisi di Kaplan-Meier; HR e p-value secondo il modello di regressione di Cox corretto secondo fattori prognostici importanti. | ||
Stima dell’hazard ratio del trattamento, dove < 1 indica un basso rischio con letrozolo 2,5 mg + lapatinib 1500 mg in confronto a letrozolo 2,5 mg + placebo
P-value secondo il modello di regressione di Cox, stratificato per sito di malattia e prima della terapia adiuvante allo screening.
Elettrofisiologia cardiaca
L’effetto di lapatinib sul QT è stato valutato in uno studio crossover in singolo cieco, controllato con placebo, a sequenza singola (placebo e trattamento attivo) in pazienti con tumori solidi in stato avanzato (EGF114271) (n=58). Durante il periodo di trattamento di 4-giorni, tre dosi di placebo sono state somministrate a 12 ore di distanza l’una dall’altra, al mattino e alla sera del giorno 1 ed al mattino del giorno 2. Sono poi seguite tre dosi di lapatinib 2000 mg somministrate nello stesso modo. Valutazioni, tra cui elettrocardiogramma (ECG) e campioni di farmacocinetica, sono state effettuate al basale e dopo gli stessi intervalli di tempo il giorno 2 e il giorno 4.
Nella popolazione valutabile (n=37), il massimo ??QTcF (90% IC) medio di 8,75 ms (4,08, 13,42) è stato osservato 10 ore dopo l’ingestione della terza dose di lapatinib 2000 mg. Il ??QTcF ha superato la soglia di 5 ms e il limite superiore dell’IC al 90% ha superato la soglia di 10 ms in più tempi di rilevazione. I risultati per la popolazione farmacodinamica (n=52) sono stati in linea con quelli della popolazione valutabile (massimo ??QTcF (90% IC) di 7,91 ms (4,13, 11,68) osservato 10 ore dopo l’ingestione della terza dose di lapatinib 2000 mg).
Effetti del cibo sull’esposizione a lapatinib
La biodisponibilità e di conseguenza le concentrazioni plasmatiche di lapatinib sono aumentate dal cibo, in relazione al contenuto e all’ora del pasto. L’assunzione di lapatinib un’ora dopo un pasto dà luogo ad un’esposizione sistemica maggiore di circa 2-3 volte in confronto all’assunzione un’ora prima di un pasto (vedere paragrafì 4.5 e 5.2).
L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Tyverb in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento del carcinoma della mammella (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).
Tyverb 250 mg compresse rivestite con film: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Tyverb 250 mg compresse rivestite con film, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Tyverb 250 mg compresse rivestite con film
Assorbimento
La biodisponibilità assoluta a seguito di somministrazione orale di lapatinib non è nota, ma è incompleta e variabile (70 % circa di coefficiente di variazione della AUC). Le concentrazioni sieriche compaiono dopo un intervallo di tempo medio di 0,25 ore (
range
da 0 a 1,5 ore). Le concentrazioni plasmatiche al picco (Cmax) di lapatinib sono raggiunte circa 4 ore dopo la somministrazione. La dose di 1250 mg al giorno produce una media geometrica (coefficiente di variazione) dei valori di Cmax allo steady state
pari a 2,43 (76 %) µg/ml e valori di AUC pari a 36,2 (79 %) µg*ore/ml.
L’esposizione sistemica a lapatinib è aumentata quando viene somministrato con il cibo. I valori di AUC di lapatinib sono stati di circa 3 e 4 volte più elevati (Cmax più elevato di circa 2,5 e 3 volte), quando è stato somministrato con un pasto a basso contenuto di grassi (5 % di grassi [500 calorie]) o con un pasto ad elevato contenuto di grassi (50 % di grassi [1000 calorie]), rispettivamente, in confronto ad una somministrazione a digiuno. L’esposizione sistemica a lapatinib è anche influenzata dal momento della somministrazione in relazione all’assunzione di cibo. In relazione a somministrazioni 1 ora prima di una colazione a basso contenuto di grassi, i valori medi dell’AUC sono stati maggiori di circa 2-3 volte quando lapatinib è stato somministrato 1 ora dopo un pasto a basso o alto contenuto di grassi, rispettivamente.
Distribuzione
Lapatinib è altamente legato (più del 99 %) all’albumina e all’alfa-1 glicoproteina acida. Studi in vitro indicano che lapatinib è un substrato per i trasportatori BCRP (ABCG1) e p-glicoproteina (ABCB1). Lapatinib ha anche mostrato in vitro di inibire sia questi trasportatori di efflusso, che il trasportatore OATP 1B1 dell’
uptake
epatico, a concentrazioni clinicamente rilevanti (i valori di IC50
erano pari a 2,3 µg/ml). Non è nota la significatività clinica di tali effetti sulla farmacocinetica di altri farmaci o sull’attività farmacologica di altri medicinali anti-tumorali.
Biotrasformazione
in vitro sono maggiori o uguali a 6,9 µg/ml).
Eliminazione
Compromissione renale
La farmacocinetica di lapatinib non è stata studiata in modo specifico nei pazienti con compromissione renale o in pazienti sottoposti a emodialisi. I dati disponibili suggeriscono che non sia necessario alcun aggiustamento del dosaggio nei pazienti con compromissione renale da lieve a moderata.
Compromissione epatica
La farmacocinetica di lapatinib è stata esaminata in pazienti con moderata (n = 8) o grave (n = 4) compromissione epatica (punteggio Child-Pugh di 7-9, o maggiore di 9, rispettivamente) e in
8 pazienti sani di controllo. L’esposizione sistemica (AUC) a lapatinib dopo una singola dose orale di 100 mg è aumentata circa del 56 % e dell’85 % nei pazienti con compromissione epatica moderata e grave, rispettivamente. La somministrazione di lapatinib a pazienti con compromissione epatica deve essere effettuata con cautela (vedere paragrafì 4.2 e 4.4).
Tyverb 250 mg compresse rivestite con film: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Tyverb 250 mg compresse rivestite con film agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Tyverb 250 mg compresse rivestite con film è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Tyverb 250 mg compresse rivestite con film: dati sulla sicurezza
Lapatinib è stato studiato in ratte e coniglie gravide alle quali venivano somministrate dosi orali di 30, 60 e 120 mg/kg al giorno. Non vi sono stati effetti teratogeni; tuttavia, anomalie minori (arteria ombelicale al lato sinistro, costa cervicale e ossificazione precoce) si sono presentate nel ratto a
? 60 mg/kg al giorno (4 volte l’esposizione clinica attesa nell’uomo). Nel coniglio, lapatinib è stato associato a tossicità materna a dosi di 60 e 120 mg/kg al giorno (8 % e 23 % l’esposizione clinica attesa nell’uomo, rispettivamente) e aborto a 120 mg/kg al giorno. A ? 60 mg/kg al giorno vi sono state riduzioni del peso corporeo fetale e variazioni scheletriche minori. Nello studio sullo sviluppo pre- e post-natale nel ratto, si è verificata una riduzione della sopravvivenza della prole tra la nascita e il giorno 21 per dosi pari o superiori a 60 mg/kg al giorno (5 volte l’esposizione clinica attesa nell’uomo). La più alta dose senza effetti in questo studio è stata di 20 mg/kg al giorno.
Negli studi di cancerogenesi con lapatinib per via orale, sono state osservate lesioni cutanee gravi alle più alte dosi testate, che hanno prodotto esposizioni, in base alla AUC, fino a due volte nel topo e nel ratto maschio, e fino a 15 volte nel ratto femmina, in confronto a quelle nell’uomo a seguito di somministrazione di 1250 mg di lapatinib una volta al giorno. Non vi è evidenza di cancerogenesi nel topo. Nel ratto, l’incidenza di emangiomi benigni dei linfonodi mesenterici è stata più alta in alcuni gruppi rispetto ai controlli concomitanti. Vi è stato anche un aumento degli infarti renali e di necrosi papillare nelle femmine di ratto ad esposizioni di 7 e 10 volte in confronto a quelle nell’uomo a seguito di somministrazione di 1250 mg di lapatinib una volta al giorno. La rilevanza per l’uomo di queste osservazioni non è certa.
Non vi sono stati effetti sulla funzione gonadica di ratti maschi o femmine, sull’accoppiamento o sulla fertilità a dosi fino a 120 mg/kg al giorno (femmine) e fino a 180 mg/kg al giorno (maschi) (8 e 3 volte l’esposizione clinica attesa nell’uomo, rispettivamente). L’effetto sulla fertilità nell’uomo non è noto. Lapatinib non si è dimostrato clastogeno o mutageno in una serie di test, compreso il test di aberrazione cromosomica nel criceto Cinese, il test di Ames, il test di aberrazione cromosomica nei linfociti umani e il test di aberrazione cromosomica nel midollo osseo del ratto in vivo.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Tyverb 250 mg compresse rivestite con film: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Tyverb 250 mg compresse rivestite con film
Tyverb 250 mg compresse rivestite con film: interazioni
Effetti di altri medicinali su lapatinib
Lapatinib è un substrato per le proteine di trasporto Pgp e BCRP. Gli inibitori (ketoconazolo, itraconazolo, chinidina, verapamil, ciclosporina e eritromicina) e gli induttori (rifampicina e erba di San Giovanni) di queste proteine possono alterare l’esposizione e/o la distribuzione di lapatinib (vedere paragrafo 5.2).
La solubilità di lapatinib è pH-dipendente. Il trattamento concomitante con sostanze che aumentano il pH gastrico deve essere evitato, in quanto la solubilità e l’assorbimento di lapatinib possono diminuire. Il pre-trattamento con un inibitore di pompa protonica (esomeprazolo) ha ridotto l’esposizione a lapatinib in media del 27 % (range: dal 6 % al 49 %). Questo effetto si riduce con l’aumentare dell’età da 40 a 60 anni circa.
Effetti di lapatinib su altri medicinali
La somministrazione concomitante di lapatinib con docetaxel per via endovenosa non ha alterato in modo significativo l’AUC o la Cmax di entrambe le sostanze attive. Tuttavia, sono aumentati i casi di neutropenia indotta da docetaxel.
La somministrazione concomitante di Tyverb con irinotecan (quando somministrato come parte del regime FOLFIRI) ha determinato un aumento di circa il 40 % della AUC di SN-38, il metabolita attivo di irinotecan. L’esatto meccanismo di questa interazione non è noto, ma si ritiene sia dovuto all’inibizione da parte di lapatinib di una o più proteine di trasporto. Le reazioni avverse devono essere attentamente monitorate se Tyverb è somministrato in concomitanza con irinotecan, e deve essere presa in considerazione una riduzione della dose di irinotecan.
Lapatinib inibisce la proteina di trasporto Pgp in vitro a concentrazioni clinicamente rilevanti. La somministrazione concomitante di lapatinib con digossina somministrata oralmente ha determinato un aumento di circa l’80 % della AUC di digossina. Si deve somministrare lapatinib con cautela quando lo si somministra in concomitanza a medicinali con stretta finestra terapeutica che sono substrati di Pgp, e si deve considerare una riduzione della dose del substrato di Pgp.
La somministrazione concomitante di Tyverb con capecitabina, letrozolo o trastuzumab non altera in modo significativo la farmacocinetica di tali medicinali (o dei metaboliti di capecitabina) o di lapatinib.
Interazioni con cibo e bevande
La biodisponibilità di lapatinib è aumentata dal cibo fino a circa 4 volte, in base, ad esempio, al contenuto di grassi del pasto. Inoltre, in base al tipo di cibo, la biodisponibilità è maggiore di circa 2- 3 volte quando lapatinib è assunto 1 ora dopo il cibo in confronto ad 1 ora prima del primo pasto del giorno (vedere paragrafì 4.2 e 5.2).
Tyverb 250 mg compresse rivestite con film: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Tyverb 250 mg compresse rivestite con film: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Tyverb non altera la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Effetti negativi su tali attività non possono essere previsti sulla base della farmacologia di lapatinib. Si deve tenere presente lo stato clinico del paziente ed il profilo di sicurezza di lapatinib quando si prende in considerazione la capacità del paziente di svolgere attività che richiedano capacità cognitive, motorie o di giudizio.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco