Visudyne 15 mg polvere per soluzione per infusione (Verteporfina): sicurezza e modo d’azione
Visudyne 15 mg polvere per soluzione per infusione (Verteporfina) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Visudyne è indicato per il trattamento di:
adulti affetti da degenerazione maculare essudativa (umida) legata all’età (AMD) con neovascolarizzazione coroideale subfoveale prevalentemente classica (CNV) o
adulti affetti da neovascolarizzazione coroideale subfoveale secondaria a miopia patologica.
Visudyne 15 mg polvere per soluzione per infusione: come funziona?
Ma come funziona Visudyne 15 mg polvere per soluzione per infusione? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Visudyne 15 mg polvere per soluzione per infusione
Categoria farmacoterapeutica: Oftalmologici, Agenti anti-neovascolarizzazione, codice ATC: S01LA01
Meccanismo d’azione
La verteporfina, o monoacidi derivati della benzoporfirina (BPD-MA), consiste in una miscela 1:1 di regioisomeri BPD-MAC e BPD-MAD ugualmente attivi. Viene usata come medicinale attivato dalla luce (agente fotosensibilizzante).
Di per sé la dose clinica consigliata di verteporfina non è citotossica. Essa produce agenti citotossici unicamente quando viene attivata dalla luce in presenza di ossigeno. Quando l’energia assorbita dalla porfirina viene trasferita all’ossigeno, si genera un ossigeno singoletto molto reattivo, seppur di breve durata. L’ossigeno singoletto causa un danno alle strutture biologiche nel range di diffusione, determinando una vaso-occlusione locale, danno cellulare e, in alcune condizioni, la morte della cellula.
La selettività della terapia fotodinamica (PDT) con verteporfina si basa, oltre che sull’esposizione localizzata alla luce, sull’uptake rapido e selettivo e sulla ritenzione della verteporfina da parte delle cellule endoteliali a rapida proliferazione della neovascolarizzazione coroideale.
Sicurezza ed efficacia clinica
Degenerazione maculare legata all’età con lesioni subfoveali prevalentemente classiche
Visudyne è stato studiato in due studi multicentrici controllati, randomizzati, in doppio cieco verso placebo (BPD OCR 002 A e B o Trattamento della Degenerazione Maculare Senile con Terapia Fotodinamica [TAP]). Negli studi sono stati arruolati in totale 609 pazienti (402 Visudyne
207 placebo).
Scopo dello studio era di dimostrare l’efficacia a lungo termine e la sicurezza della terapia fotodinamica con verteporfina nel limitare la diminuzione di acuità visiva in pazienti con neovascolarizzazione subfoveale coroideale dovuta a degenerazione maculare correlata all’età.
La variabile primaria di efficacia era rappresentata dalla percentuale di responder, definita come la proporzione di pazienti che avevano perso meno di 15 lettere (pari a 3 linee) di acuità visiva (misurata con tavole ETDRS), rispetto ai valori iniziali, a 12 mesi dal trattamento.
Per il trattamento si sono presi in considerazione i seguenti criteri di inclusione: pazienti sopra i
50 anni, presenza di CNV secondaria a AMD, presenza di lesioni da CNV con componente classica (definite come aree ben delineate nel fluorangiogramma), CNV subfoveale (incluso il centro geometrico della zona foveale avascolare) classica più occulta ?50 % della superficie totale della lesione, dimensione lineare massima dell’intera lesione ?9 aree del disco secondo quanto definito dal macular photocoagulation study (MPS) ed un’acuità visiva al meglio della correzione compresa tra 34 e 73 lettere (ca. 20/40 e 20/200) nell’occhio trattato. Era ammessa la presenza di lesioni CNV occulte (fluorescenza non ben demarcata nell’angiogramma).
I risultati indicano che, dopo 12 mesi, Visudyne era statisticamente più efficace rispetto al placebo in termini di proporzione di pazienti che rispondeva al trattamento. Gli studi hanno dimostrato una differenza del 15 % tra i gruppi di trattamento (61 % per i pazienti trattati con Visudyne rispetto al
46 % dei pazienti trattati col placebo, p<0,001, analisi ITT). Questa differenza del 15 % tra i gruppi di trattamento è stata confermata dall’osservazione effettuata a 24 mesi (53 % Visudyne contro il 38 % del placebo, p<0,001).
Il sottogruppo di pazienti affetti da CNV prevalentemente classiche (No. = 243; Visudyne 159, placebo 84) era quello che presentava un maggior beneficio dal trattamento. Dopo 12 mesi questi pazienti presentavano una differenza del 28 % tra i gruppi di trattamento (67 % per i pazienti che erano stati trattati con Visudyne rispetto al 39 % dei pazienti trattati con placebo, p<0,001); i benefici sono stati mantenuti fino al controllo dei 24 mesi (59 % contro 31 %, p<0,001).
Esperienza dell’estensione dello studio TAP:
In pazienti seguiti per oltre 24 mesi e trattati con Visudyne, senza controllo, in aperto, quando necessario, i dati dell’ estensione a lungo termine hanno dimostrato che la visione al mese 24 veniva mantenuta fino a 60 mesi.
Nello studio TAP per tutti i tipi di lesione, la media dei trattamenti effettuati per anno è stata di 3,5 nel primo anno dopo la diagnosi e di 2,4 nel secondo nella fase randomizzata e controllata con placebo e di 1,3 nel terzo, 0,4 nel quarto e 0,1 nel quinto anno nella fase di estensione in aperto.
Non si sono avuti ulteriori dati di sicurezza.
Degenerazione maculare legata all’età con lesioni occulte senza componente classica
Il beneficio del prodotto in pazienti con AMD con CNV subfoveale occulta con evidenza di progressione della patologia recente o in atto non è stato chiaramente dimostrato.
Due studi randomizzati, controllati con placebo, in doppio cieco, multicentrici della durata di 24-mesi (BPD OCR 003 AMD o Terapia Fotodinamica con Verteporfina-AMD [VIP-AMD], e BPD OCR 013, o Visudyne nella Neovascolarizzazione Coroideale Occulta [VIO]), sono stati effettuati in pazienti affetti da AMD con CNV subfoveale occulta senza componente classica.
Lo studio VIO includeva pazienti con CNV occulta senza componente classica con un’acuità visiva di 73-34 lettere (20/40-20/200), e pazienti con lesioni >4 aree del disco MPS con un’acuità visiva al baseline <65 lettere (<20/50). In questo studio sono stati arruolati 364 pazienti (244 verteporfina,
120 placebo). Il parametro di efficacia primaria era lo stesso che in TAP (vedere sopra), con un endpoint addizionale definito al mese 24. E’ stato definito anche un altro parametro di efficacia: la proporzione dei pazienti che avevano perso meno di 30 lettere (equivalente a 6 linee) di acuità visiva al mese 12 e al mese 24 rispetto al baseline. Lo studio non ha mostrato risultati statisticamente significativi per il parametro di efficacia primaria al mese 12 (una percentuale di responder con 15- lettere del 62,7 % verso il 55,0 %, p=0,150; percentuale di responder con 30-lettere dell’84,0 % verso 83,3 %, p=0,868) o al mese 24 (percentuale di responder con 15-lettere del 53,3 % verso il 47,5 %, p=0,300; percentuale di responder con 30-lettere del 77,5 % verso 75,0 %, p=0,602). Una percentuale più alta di pazienti che avevano ricevuto il Visudyne, rispetto a quelli che avevano ricevuto il placebo, aveva manifestato eventi avversi (88,1 % verso 81,7 %), eventi avversi correlati (23,0 % verso 7,5 %), eventi che avevano portato all’interruzione del trattamento (11,9 % verso 3,3 %) ed eventi tali da condurre alla morte (n=10 [4,1 %] verso n=1 [0,8 %]). La morte non è stata correlata al trattamento.
Lo studio VIP-AMD includeva pazienti con CNV subfoveale occulta senza componente classica con un’acuità visiva >50 lettere (20/100). Questo studio includeva anche pazienti con CNV con componente classica con un’acuità visiva >70 lettere (20/40). In questo studio sono stati arruolati 339 pazienti (225 verteporfina e 114 placebo). I parametri di efficacia sono stati gli stessi di quelli considerati negli studi TAP e VIO (vedere sopra). Dopo 12 mesi, non si è osservato alcun risultato statisticamente significativo per la variabile di efficacia primaria (percentuale di responder 49,3 % verso il 45,6 %, p=0,517). Dopo 24 mesi, è stata osservata una differenza significativa del 12,9 % a favore del Visudyne rispetto al placebo (46,2 % verso 33,3 %, p=0,023). Un gruppo di pazienti affetti da lesioni occulte senza componente classica (n=258) ha manifestato una differenza statisticamente
significativa del 13,7 % a favore di Visudyne rispetto al placebo (45,2 % verso 31,5 %, p=0,032). Una percentuale più alta di pazienti che avevano ricevuto il Visudyne, rispetto a quelli che avevano ricevuto il placebo, aveva manifestato eventi avversi (89,3 % verso 82,5 %), eventi avversi correlati (42,7 % verso 18,4 %) ed eventi che avevano portato all’interruzione del trattamento (6,2 % verso
0,9 %). Una minore percentuale di pazienti trattati con Visudyne aveva manifestato eventi tali da condurre alla morte (n=4 [1,8 %] verso n=3 [2,6 %]); la morte non è stata correlata al trattamento.
Miopia patologica
E’ stato effettuato uno studio clinico (BPD OCR 003 PM [VIP-PM]) randomizzato, multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo, in pazienti affetti da neovascolarizzazione coroideale subfoveale causata da miopia patologica. Sono stati arruolati 120 pazienti (81 Visudyne, 39 placebo). La posologia e i ritrattamenti sono stati gli stessi dei pazienti affetti da AMD.
Dopo 12 mesi di trattamento, per l’end-point di efficacia primaria (percentuale di pazienti che avevano perso meno di 3 linee di acuità visiva) è stato osservato un risultato migliore per il Visudyne -86 % rispetto al -67 % del placebo, p= 0,011. La percentuale di pazienti che avevano perso meno di 1,5 linee era pari al 72 % di quelli trattati con Visudyne rispetto al 44 % trattato con placebo (p=0,003).
Dopo 24 mesi, il 79 % dei pazienti trattati con Visudyne avevano perso meno di 3 linee di acuità visiva rispetto al 72 % di quelli trattati con placebo (p= 0,38). La percentuale di pazienti che avevano perso meno di 1,5 linee era pari al 64 % di quelli trattati conVisudyne rispetto al 49 % trattato con placebo (p= 0,106).
Questo dato indica che l’efficacia clinica può diminuire nel tempo. Esperienza dell’estensione dello studio VIP-PM:
In pazienti seguiti per oltre 24 mesi e trattati con Visudyne senza controllo, in aperto quando necessario, i dati dell’ estensione a lungo termine hanno dimostrato che la visione al 24°mese veniva mantenuta fino a 60 mesi.
Nell’estensione dello studio VIP-PM per la miopia patologica, la media dei trattamenti effettuati per anno è stata di 3,5 nel primo anno dopo la diagnosi e di 1,8 nel secondo nella fase randomizzata e controllata con placebo e di 0,4 nel terzo, di 0,2 nel quarto e 0,1 nel quinto anno nella fase di estensione in aperto.
Non sono state riscontrate ulteriori questioni di sicurezza.
Visudyne 15 mg polvere per soluzione per infusione: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Visudyne 15 mg polvere per soluzione per infusione, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Visudyne 15 mg polvere per soluzione per infusione
Entrambi i regioisomeri della verteporfina possiedono proprietà farmacocinetiche simili per quanto riguarda distribuzione ed eliminazione e pertanto, dal punto di vista farmacocinetico, vengono considerati verteprofina nel suo complesso.
Distribuzione
Il valore di Cmax dopo un’infusione di 10-minuti di 6 e 12 mg/m2 di superficie corporea nella popolazione campione è approssimativamente rispettivamente pari a 1,5 e 3,5 µg/ml. In seguito ad un’infusione di 10-minuti nell’intervallo di dosi 3-14 mg/m
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sono stati riportati un volume di distribuzione di circa 0,60 l/kg allo steady state ed una clearance di circa 101 ml/h/kg. Per ogni dose di verteporfina somministrata, si è riscontrata una variazione massima della concentrazione plasmatica tra individui, a Cmax (immediatamente dopo il termine dell’infusione) e al momento dell’irraggiamento luminoso, pari a 2 volte.
Nel sangue umano, il 90 % della verteporfina si lega con il plasma e il 10 % con le cellule ematiche, di cui solo una piccola frazione si associa alle membrane. Nel plasma umano, il 90 % della verteporfina è associata alle frazioni lipoproteiche plasmatiche e circa il 6 % è associato all’albumina.
Biotrasformazione
Eliminazione
I valori medi dell’emivita plasmatica erano di circa 5-6 ore per la verteporfina.
L’escrezione combinata di verteporfina e BPD-DA nell’urina umana era inferiore all’1 %, indicando la presenza di escrezione biliare.
Linearità/Non linearità
L’entità dell’esposizione e la concentrazione plasmatica massima sono proporzionali alla dose tra 6 e 20 mg/m2.
Popolazioni speciali
Anziani (65 anni ed oltre)
Anche se i valori medi di Cmax e AUC nei pazienti anziani che hanno ricevuto verteporfina sono più alti che in giovani volontari sani, queste differenze non sono considerate essere clinicamente significative.
Compromissione epatica
In uno studio in pazienti con lieve compromissione epatica (definita come presenza di due test di funzionalità epatica anormali al momento dell’arruolamento), l’AUC e la Cmax non erano significativamente diverse dal gruppo di controllo. L’emivita era comunque significativamente aumentata, del 20% circa.
Compromissione renale
Non vengono segnalati studi sulla farmacocinetica della verteporfina in pazienti con compromissione renale. L’escrezione renale della verteporfina e del suo metabolita è minima (<1% della dose di verteporfina), pertanto sono improbabili variazioni clinicamente significative dell’esposizione della verteporfina nei pazienti con compromissione renale.
Gruppi etnici/razze
E’ stato riportato che la farmacocinetica della verteporfina è simile in uomini sani caucasici e giapponesi, dopo un’infusione di 10-minuti di una dose di 6 mg/m2.
Effetti del sesso
Alla dose prevista, i parametri farmacocinetici non sono significativamente influenzati dal sesso.
Visudyne 15 mg polvere per soluzione per infusione: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Visudyne 15 mg polvere per soluzione per infusione agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Visudyne 15 mg polvere per soluzione per infusione è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Visudyne 15 mg polvere per soluzione per infusione: dati sulla sicurezza
Tossicità a dose singola e ripetuta
La tossicità acuta e fotodipendente della verteporfina era caratterizzata da un danno tissutale profondo localizzato, dipendente dalla dose, come conseguenza dell’effetto farmacologico della PDT con verteporfina. La tossicità osservata in seguito alla somministrazione di dosi multiple di verteporfina senza luce era associata principalmente ad effetti sul sistema ematopoietico. L’estensione e la gravità di questi effetti erano coerenti in tutti gli studi e dipendevano dalla dose del medicinale e dalla durata della posologia.
Tossicità oculare
I livelli di tossicità oculare in conigli e scimmie sani, in particolare a livello della retina e della coroide, risultavano correlati alla dose del medicinale, della luce e alla durata dell’irraggiamento luminoso. Uno studio sulla tossicità retinica condotto su cani sani con la somministrazione endovenosa di verteporfina e con luce ambientale sull’occhio, non ha rilevato alcuna tossicità oculare trattamento- dipendente.
Tossicità riproduttiva
In ratte gravide, dosi endovena di 10 mg/kg/die di verteporfina (circa 40 volte l’esposizione umana a 6 mg/m2 in base all’AUCinf in ratte femmine) sono state associate ad una maggiore incidenza di anoftalmia/macroftalmia e dosi di 25 mg/kg/die (circa 125 volte l’esposizione umana a 6 mg/m
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in base all’AUCinf in ratte femmine) sono state associate ad una maggiore incidenza di costole ondulate e anoftalmia/macroftalmia. Non si riscontravano effetti teratogenici nei conigli a dosi fino a
10 mg/kg/die (circa 20 volte l’esposizione umana a 6 mg/m2 in base alla superficie corporea).
Non si sono osservati effetti sulla fertilità di ratti maschi e femmine in seguito alla somministrazione di dosi endovena fino a 10 mg/kg/die di verteporfina (rispettivamente circa 60 e 40 volte l’esposizione umana a 6 mg/m2 in base all’AUCinf in ratti maschi e femmine).
Carcinogenicità
Non sono stati condotti studi per valutare il potenziale carcinogenico della verteporfina. Mutagenicità
La verteporfina non si è rivelata genotossica in assenza o presenza di luce nelle solite batterie di test genotossici. Tuttavia, la terapia fotodinamica (PDT) induce la formazione di specie reattive di ossigeno e ciò è stato riportato provocare danni al DNA comprese interruzioni dei filamenti di DNA, siti labili agli alcali, degradazione del DNA e legami incrociati delle proteine del DNA che possono originare aberrazioni cromosomiche, scambi tra cromatidi fratelli (SCE) e mutazioni. Non è noto come il potenziale di danni al DNA con agenti PDT si traduca in rischio per l’uomo.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Visudyne 15 mg polvere per soluzione per infusione: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Visudyne 15 mg polvere per soluzione per infusione
Visudyne 15 mg polvere per soluzione per infusione: interazioni
Non sono stati effettuati studi d‘interazione nell’uomo. Altri agenti fotosensibilizzanti
L’uso concomitante di altri medicinali fotosensibilizzanti (ad es. tetracicline, sulfonammidi, fenotiazine, sulfonilurea, medicinali ipoglicemizzanti, diuretici tiazidici e griseofulvina) può aumentare la reazione di fotosensibilizzazione. Si deve quindi usare cautela nell’uso concomitante di Visudyne con altri medicinali fotosensibilizzanti (vedere “Fotosensìbìlìtà e esposìzìone alla luce" nel paragrafo 4.4).
Agenti che aumentano l’assorbimento della verteporfina nell’endotelio vascolare
Agenti come calcio antagonisti, polimixina B e radioterapia sono noti per alterare l’endotelio vascolare. Sulla base dei dati teorici e in mancanza di evidenze cliniche questi agenti possono causare un aumento dell’assorbimento tissutale della verteporfina quando utilizzati in associazione.
Neutralizzatori dei radicali liberi
Sebbene non ci sia un’evidenza clinica, dati teorici suggeriscono che antiossidanti (ad esempio beta- carotene) o medicinali che eliminano i radicali liberi (ad esempio dimetilsolfossido (DMSO), formiato, mannitolo o alcol) possono disattivare l’ossigeno attivo generato dalla verteporfina, causando una diminuzione dell’attività della verteporfina.
Medicinali che antagonizzano l’occlusione dei vasi sanguigni
Dal momento che l’occlusione dei vasi sanguigni è il meccanismo d’azione predominante della verteporfina, c’è una teorica possibilità che agenti come vasodilatatori e quelli che diminuiscono la coagulazione e l’aggregazione piastrinica (ad esempio inibitori della trombossano A2) possano contrastare l’azione della verteporfina.
Visudyne 15 mg polvere per soluzione per infusione: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Visudyne 15 mg polvere per soluzione per infusione: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
In seguito al trattamento con Visudyne, i pazienti possono manifestare dei disturbi visivi come una visione anormale, una riduzione dell’acuità visiva, o dei difetti al campo visivo che possono interferire con la loro abilità a guidare veicoli o ad usare macchinari. I pazienti non devono guidare veicoli né usare macchinari per tutto il tempo per cui questi sintomi persistono.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco