Xaluprine (Mercaptopurina): sicurezza e modo d’azione
Xaluprine (Mercaptopurina) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Xaluprine è indicata per il trattamento della leucemia linfoblastica acuta (ALL) in adulti, adolescenti e bambini.
Xaluprine: come funziona?
Ma come funziona Xaluprine? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Xaluprine
Categoria farmacoterapeutica: agenti antineoplastici, antimetaboliti, analoghi della purina; codice ATC: L01BB02
Meccanismo d’azione
La 6–mercaptopurina è un pro-farmaco inattivo che agisce come antagonista della purina, ma per dar luogo a citotossicità richiede l’uptake cellulare e l’anabolismo intracellulare ai nucleotidi della tioguanina. I metaboliti della 6–mercaptopurina inibiscono la sintesi de novo delle purine e le interconversioni dei nucleotidi purinici. I nucleotidi della tioguanina sono anche incorporati negli acidi nucleici e questo contribuisce agli effetti citotossici del principio attivo.
Generalmente esiste una resistenza crociata tra la 6–mercaptopurina e la 6-tioguanina.
Xaluprine: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Xaluprine, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Xaluprine
Assorbimento
La biodisponibilità della 6–mercaptopurina orale mostra una considerevole variabilità inter- individuale, che probabilmente deriva dal suo metabolismo di first-pass (primo passaggio). In seguito alla somministrazione orale di una dose di 75 mg/m2 a 7 pazienti pediatrici, la biodisponibilità è stata in media il 16% della dose somministrata, con un range dal 5 al 37%.
In uno studio comparativo di biodisponibilità in volontari adulti sani (n=60), 50 mg di Xaluprine sospensione orale si sono dimostrati bioequivalenti alla compressa da 50 mg di riferimento per AUC, ma non per Cmax. La media (90% CI) della Cmax con la sospensione orale era più alta del 39%
(22% – 58%) rispetto alla compressa, sebbene vi fosse una minore variabilità inter-individuale (%C.V) con la sospensione orale (46%) che con la compressa (69%).
Biotrasformazione
L’anabolismo intracellulare della 6-merpactopurina è catalizzato da vari enzimi, che formano nucleotidi della 6-tioguanina (TGN), con la formazione di vari TGN intermedi. La prima fase è una reazione catabolica avviata dall’ipoxantina-guanina fosforibolsiltransferasi, che porta alla formazione della tioinosina monofosfato (TIMP). La 6–mercaptopurina è anche soggetta a S-metilazione catalizzata dall’enzima tiopurina S-metiltransferasi (TPMT), che porta alla formazione della metilmercaptopurina, che è inattiva. L’enzima TPMT catalizza anche la S-metilazione del principale metabolita nucleotidico TIMP, a formare la metiltioinosina monofosfato(mTIMP). TIMP e mTIMP sono entrambi inibitori della fosforibosilpirofosfato amidotransferasi, un enzima importante nella sintesi de novo delle purine. La xantina ossidasi è il principale enzima catabolico e converte la
6-mercaptopurina nel metabolita inattivo, l’acido 6-tiourico, che viene escreto nelle urine. Approssimativamente il 7% della dose orale viene eliminato come 6-mercaptopurina inalterata entro 12 ore dalla somministrazione del farmaco.
Eliminazione
L’emivita di eliminazione della 6 mercaptopurina è di 90 ± 30 minuti, ma i metaboliti attivi hanno una emivita più lunga (approssimativamente 5 ore) rispetto al composto precursore. La clearance apparente totale è di 4832 ± 2562 ml/min/m2. Il passaggio della 6-mercaptopurina nel liquido cerebrospinale è scarso.
La principale via di eliminazione della 6-mercaptopurina è la trasformazione metabolica.
Xaluprine: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Xaluprine agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Xaluprine è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Xaluprine: dati sulla sicurezza
Genotossicità
Come altri metaboliti, la 6–mercaptopurina è mutagena e causa aberrazioni cromosomiche in vitro e
in vivo nel topo e nel ratto.
Cancerogenicità
In considerazione del suo potenziale genotossico, la 6–mercaptopurina è potenzialmente cancerogena.
Teratogenicità
La 6-mercaptopurina, a dosi non tossiche per la madre, causa embrioletalità e gravi effetti teratogeni nel topo, ratto, criceto e coniglio. In tutte le specie il grado di embriotossicità e il tipo di malformazioni dipendono dalla dose e dal periodo di gestazione al momento della somministrazione.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Xaluprine: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Xaluprine
Xaluprine: interazioni
In caso di somministrazione concomitante di anticoagulanti orali con la 6–mercaptopurina, si raccomanda un monitoraggio rafforzato del rapporto normalizzato internazionale (INR) (vedere paragrafo 4.5).
Eccipienti
Questo medicinale contiene aspartame (E951), fonte di fenilalanina. Può essere dannoso per i pazienti affetti da fenilchetonuria.
Inoltre contiene metilparaidrossibenzoato di sodio ed etilparaidrossibenzoato di sodio, che possono provocare reazioni allergiche (anche di tipo ritardato).
Considerato il contenuto di saccarosio, i pazienti con rare patologie ereditarie di intolleranza al fruttosio, malassorbimento di glucosio-galattosio o insufficienza della sucrasi-isomaltasi non devono assumere questo farmaco. Si raccomanda di rispettare un’adeguata igiene orale in quanto l’utilizzo a lungo termine aumenta il rischio di carie dentaria.
Manipolazione sicura della sospensione
I familiari e le persone incaricate dell’assistenza devono evitare il contatto di Xaluprine con la pelle e le mucose. In caso di contatto accidentale della sospensione con la pelle o le mucose, la parte deve essere lavata immediatamente e accuratamente con acqua e sapone (vedere paragrafo 6.6).
Interazione con altri medicinali ed altre forme di interazione
La somministrazione di 6–mercaptopurina con il cibo potrebbe ridurre lievemente l’esposizione sistemica, ma è improbabile che ciò abbia una rilevanza dal punto di vista clinico. Xaluprine può quindi essere assunta con il cibo o a stomaco vuoto, ma i pazienti devono standardizzare il modo di somministrazione. La dose non deve essere assunta con latte o latticini poiché questi contengono xantina ossidasi, un enzima che metabolizza la 6–mercaptopurina e potrebbe quindi causare una riduzione delle concentrazioni di mercaptopurina nel plasma.
Effetti della mercaptopurina su altri medicinali
La somministrazione concomitante del vaccino contro la febbre gialla è controindicata, a causa del rischio di malattia fatale nei pazienti immunocompromessi (vedere paragrafo 4.3).
L’immunizzazione con altri vaccini derivanti da organismo vivo non è raccomandata nei soggetti immunocompromessi (vedere paragrafo 4.4).
È stata riferita inibizione dell’effetto anticoagulante del warfarin in concomitanza all’assunzione della 6–mercaptopurina. In caso di somministrazione concomitante di anticoagulanti orali si raccomanda il monitoraggio del rapporto normalizzato internazionale (INR).
Gli agenti citotossici possono ridurre l’assorbimento intestinale di fenitoina. Si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli sierici di fenitoina. È possibile anche un’alterazione dei livelli di altri medicinali antiepilettici. I livelli sierici di antiepilettici devono essere attentamente monitorati durante la terapia con Xaluprine, provvedendo agli aggiustamenti della dose eventualmente necessari.
Effetti di altri medicinali sulla mercaptopurina
Quando Xaluprine viene somministrata in concomitanza con l’allopurinolo è essenziale ridurre la dose di Xaluprine a un quarto rispetto a quella abituale, perché l’allopurinolo riduce la velocità di metabolismo della 6–mercaptopurina tramite xantina ossidasi. Anche altri inibitori della xantina ossidasi, quale il febuxostat, possono ridurre il metabolismo della mercaptopurina e la somministrazione concomitante non è raccomandata in quanto i dati sono insufficienti per determinare una adeguata riduzione della dose.
Poiché vi sono evidenze in vitro che i derivati aminosalicilati (per esempio olsalazina, mesalazina o sulfasalazina) inibiscono l’enzima TPMT, che metabolizza la 6–mercaptopurina, questi devono essere somministrati con cautela ai pazienti che sono contemporaneamente in terapia con Xaluprine (vedere paragrafo 4.4).
Xaluprine: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Xaluprine: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Non sono stati condotti studi sugli effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Sulla base della farmacologia del principio attivo non è possibile prevedere un effetto negativo su tali attività.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco