Zevalin 1,6 mg/ml (Ibritumomab Tiuxetano): sicurezza e modo d’azione
Zevalin 1,6 mg/ml (Ibritumomab Tiuxetano) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Zevalin è indicato negli adulti.
Zevalin radiomarcato con [90Y] è indicato come terapia di consolidamento dopo l’induzione della remissione in pazienti con linfoma follicolare non pretrattati. Il beneficio di Zevalin dopo rituximab in associazione con la chemioterapia non è stato stabilito.
Zevalin radiomarcato con [90Y] è indicato per il trattamento di pazienti adulti affetti da linfoma non- Hodgkin (NHL) follicolare a cellule B CD20+ recidivanti o refrattari a rituximab.
Zevalin 1,6 mg/ml: come funziona?
Ma come funziona Zevalin 1,6 mg/ml? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Zevalin 1,6 mg/ml
Categoria farmacoterapeutica: Vari radiofarmaceutici terapeutici, codice ATC: V10XX02 Meccanismo d’azione
L’ibritumomab tiuxetano è un anticorpo monoclonale IgG1 kappa ricombinante murino specifico per
l’antigene CD20 delle cellule B. L’ibritumomab tiuxetano si lega all’antigene CD20 che si trova sulla superficie dei linfociti B maligni e normali. Durante la maturazione delle cellule B, il CD20 si esprime per la prima volta nello stadio intermedio di sviluppo del linfoblasto B (cellula pre-B), e si perde durante lo stadio finale della maturazione a plasmacellule. Esso non viene liberato dalla superficie della cellula e non internalizza dopo legame con l’anticorpo.
L’ibritumomab tiuxetano radiomarcato con [90Y] si lega in modo specifico alle cellule B che esprimono il CD20, incluse le cellule maligne. L’isotopo ittrio-90 è un puro ?-emittente con una penetrazione media della radiazione nei tessuti di circa 5 mm. Da questo deriva la sua capacità di distruggere sia le cellule bersaglio sia quelle vicine.
L’anticorpo coniugato ha una costante di affinità apparente per l’antigene CD20 di circa 17 nM. Il tipo di legame è molto specifico e non vi sono reazioni crociate con altri leucociti o altri tessuti umani.
Il pre-trattamento con rituximab è necessario per eliminare le cellule B circolanti, consentendo così all’ibritumomab tiuxetano radiomarcato con [90Y] di portare in modo più specifico la radiazione a livello delle cellule B del linfoma. Il rituximab è somministrato ad una dose inferiore rispetto a quella approvata per il suo uso in monoterapia.
Effetti farmacodinamici
Il trattamento con Zevalin radiomarcato con [90Y] provoca anche la deplezione delle cellule B CD20+ normali. Studi di farmacodinamica hanno dimostrato che si tratta di un effetto temporaneo; il recupero delle cellule B normali iniziava entro 6 mesi e la mediana delle conte delle cellule B ritornava in un intervallo di normalità entro 9 mesi dal trattamento.
Efficacia e sicurezza clinica
La sicurezza e l’efficacia terapeutica del trattamento con Zevalin è stata valutata nell’ambito di 2 studi clinici multicentrici su un totale di 197 pazienti arruolati. Il trattamento con Zevalin consiste di un ciclo singolo somministrato in 2 giorni di terapia (vedere paragrafo 4.2). È stata inoltre valutata l’efficacia e la sicurezza del trattamento utilizzando una dose ridotta di ibritumomab tiuxetano radiomarcato con [90Y] nell’ambito di un terzo studio clinico nel quale sono stati arruolati un totale di 30 pazienti con moderata trombocitopenia (conte piastriniche comprese tra 100.000 e 149.000/mm3).
Il primo studio consisteva in un solo braccio ed è stato condotto su 54 pazienti affetti da linfoma follicolare, refrattari o recidivanti dopo rituximab. Sono stati considerati come refrattari i pazienti che non avevano raggiunto una risposta completa o parziale dopo preventivo trattamento con rituximab, o quelli per i quali il tempo di progressione di malattia (TTP) era risultato inferiore a sei mesi.
L’obiettivo primario di efficacia dello studio era la percentuale di risposta globale (ORR) valutata secondo i criteri dell’International Workshop Response Criteria (IWRC). Gli obiettivi secondari di efficacia includevano invece il tempo alla progressione di malattia (TTP) e la durata della risposta (DR). In un secondo tipo di analisi, che prevedeva il confronto della risposta obiettiva dopo Zevalin rispetto alla precedente terapia con rituximab, la mediana della durata della risposta dopo il trattamento con Zevalin, è risultata di 6 mesi vs 4 mesi per il rituximab. La tabella 1 riassume i dati di efficacia di questo studio.
Il secondo studio era multicentrico, controllato e randomizzato e prevedeva il confronto tra la terapia con Zevalin verso rituximab. Lo studio è stato condotto su 143 pazienti mai trattati con rituximab recidivanti o refrattari affetti da linfoma non Hodgkin (NHL) a cellule B di basso grado, follicolare o
trasformato: 73 pazienti hanno ricevuto il trattamento con Zevalin, mentre gli altri 70 pazienti hanno ricevuto 4 infusioni endovenose settimanali di 375 mg/m2 di rituximab. L’obiettivo primario di efficacia di questo studio era la valutazione della percentuale di risposta globale (ORR) secondo i criteri dell’IWRC (vedere tabella 2): l’indice di risposta globale è risultato significativamente più alto nei pazienti trattati con Zevalin (80% vs 56%, p= 0,002); gli obiettivi secondari dello studio, durata della risposta e tempo alla progressione, non sono risultati significativamente differenti nei due bracci di trattamento.
Tabella 2.
Riassunto dei dati di efficacia in pazienti con linfoma non Hodgkin (LNH) recidivo/refrattario di basso grado o follicolare o LNH a cellule B trasformato
| Studio 1 | Studio 2 | ||
|---|---|---|---|
|
Terapia con Zevalin N = 54 |
Terapia con Zevalin N = 73 |
Rituximab N = 70 | |
| % di risposta globale | 74 | 80 | 56 |
| % di risposta completa | 15 | 30 | 16 |
|
% di risposta indeterminata2 (CRu) |
0 | 4 | 4 |
|
mediana della durata della risposta3,4 (Mesi) [intervallo5] |
6,4 [0,5-24,9+] |
13,9 [1,0-30,1+] |
11,8 [1,2-24,5] |
|
mediana del tempo alla progressione di malattia3,6 (Mesi) [Intervallo5] |
6,8 [1,1-25,9+] |
11,2 [0,8-31,5+] |
10,1 [0,7-26,1] |
1IWRC: criteri di risposta secondo l’International Workshop Response Criteria.
2CRu: risposta completa indeterminata.
3 Valutata nell’ambito del periodo di osservazione.
4Durata della risposta: intervallo dall’insorgenza della risposta alla progressione di malattia.
5“+” indica la permanenza dello stato di remissione.
6Tempo alla progressione: intervallo dalla prima infusione alla progressione di malattia.
Il terzo studio era a singolo braccio ed è stato condotto su 30 pazienti recidivanti o refrattari, affetti da linfoma non-Hodgkin, di basso grado, follicolare o trasformato con moderata trombocitopenia (conta piastrinica compresa tra 100.000-149.000/mm3). Erano stati comunque esclusi da questo studio i pazienti con infiltrazione midollare del linfoma ? 25% e/o con ridotta riserva midollare. Sono stati considerati come “pazienti con ridotta riserva midollare” quelli con le seguenti caratteristiche: una precedente terapia mieloablativa seguita da infusione di cellule staminali; una precedente radioterapia su oltre il 25% del midollo osseo attivo; pazienti con conta piastrinica < 100.000/mm3, o con un numero di neutrofili < 1.500/mm3. In questo studio, è stato utilizzato uno schema posologico modificato, cioè una dose di Zevalin radiomarcato con [90Y] con attività più bassa per peso corporeo (11 MBq/kg). Sono state osservate risposte cliniche obiettive durature (67% ORR; intervallo di confidenza 95%: 48-85%), una mediana della durata della risposta pari a 11,8 mesi (intervallo 4-
17 mesi), e una maggiore incidenza di tossicità ematologica (vedere paragrafo 4.8) rispetto ai primi due studi citati.
Nel quarto studio sono state analizzate l’efficacia e la sicurezza di Zevalin come terapia di consolidamento in pazienti con linfoma follicolare in stadio avanzato sensibile alla chemioterapia di prima linea. I principali criteri di inclusione sono stati: linfoma follicolare CD20+ di grado 1 o 2; stadio III o IV alla diagnosi; conta normale di cellule periferiche del sangue; infiltrazione del midollo osseo <25%; età ?18 anni; risposta completa (CR/Cru) o risposta parziale (PR) dopo la chemioterapia di prima linea, accertata tramite esame obiettivo, TAC e biopsia del midollo osseo. Dopo il completamento della terapia di induzione, i pazienti sono stati randomizzati a ricevere Zevalin
(250 mg/m2 di rituximab il giorno -7 e il giorno 0, seguito il giorno 0 da Zevalin 15 MBq per chilo di
peso corporeo; dose massima 1200 MBq; [n=208]) oppure nessun trattamento successivo (controllo; n=206). Le terapie di induzione hanno compreso CVP n=106, CHOP (-like) n=188, associazioni con fludarabina n=22, clorambucile n=39 e associazioni rituximab-chemioterapia n=59. La sopravvivenza mediana libera da progressione (PFS) è stata calcolata con un follow-up mediano di 2,9 anni. La PFS è aumentata da 13,5 mesi (controllo) a 37 mesi (Zevalin; p<0,0001; HR 0,465). Per sottogruppi di pazienti in PR o CR dopo l’induzione, la PFS mediana è stata, rispettivamente, di 6,3 vs. 29,7 mesi (p<0,0001; HR 0,304) e 29,9 vs. 54,6 mesi (p=0,015; HR 0,613). Dopo consolidamento con Zevalin, nel 77% dei pazienti in PR dopo la terapia di induzione è stata osservata la conversione in CR. Nei pazienti la cui risposta sia passata, dopo il trattamento con Zevalin, da PR a CR, è stato osservato un tempo mediano di sopravvivenza libera da progressione significativamente prolungato (986 giorni) in confronto ai pazienti rimasti in PR (tempo mediano di sopravvivenza libera da progressione di 460 giorni, p=0,0004). In totale, l’87% dei pazienti è stato in CR(u); il 76% in CR e l’11% in CRu.
Zevalin 1,6 mg/ml: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Zevalin 1,6 mg/ml, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Zevalin 1,6 mg/ml
In pazienti sottoposti a infusioni endovenose di 250 mg/m2 di rituximab seguite da infusioni di 15 MBq/kg di Zevalin radiomarcato con [90Y], la mediana della emivita serica di ibritumomab tiuxetano [90Y] è risultata pari a 28 h.
Dal momento che 90Y forma un complesso stabile con l’ibritumomab tiuxetano, la biodistribuzione del radiomarcato è comparabile a quella dell’anticorpo. L’irradiazione dovuta alle particelle beta emesse da 90Y penetra di 5 mm il tessuto intorno al radioisotopo.
In studi clinici, la somministrazione di Zevalin radiomarcato con [90Y] dopo pre-trattamento con rituximab comporta una dose di radiazioni significativa sul testicolo. La dose di radiazioni alla quale è stato esposto l’ovaio non è stata stabilita. Esiste il rischio potenziale che la somministrazione di Zevalin radiomarcato con [90Y] dopo pre-trattamento con rituximab abbia effetti tossici sulle gonadi femminili e maschili (vedere paragrafì 4.4 e 4.6).
Zevalin 1,6 mg/ml: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Zevalin 1,6 mg/ml agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Zevalin 1,6 mg/ml è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Zevalin 1,6 mg/ml: dati sulla sicurezza
I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi di tossicità a dosi singole e ripetute.
Le stime della dose di radiazioni assorbita nell’uomo, derivate da studi di biodistribuzione condotti in topi con ibritumomab tiuxetano radiomarcato con [90Y] o [111In] predicono una radiazione accettabile sui tessuti umani normali con livelli limitati di irradiazione allo scheletro e al midollo osseo. Il chelante tiuxetano legato all’anticorpo forma un complesso stabile con i radioisotopi ittrio-90 e indio- 111 ed è prevista soltanto una degradazione trascurabile dovuta alla radiolisi.
Gli studi di tossicità con dosi singole e ripetute del composto non radioattivo eseguiti in scimmie cynomolgus non hanno indicato alcun altro rischio oltre alla prevista deplezione delle cellule B derivante dall’uso dell’ibritumomab tiuxetano da solo o in combinazione con rituximab.
Non sono stati condotti studi di tossicità sulla riproduzione e lo sviluppo.
Non sono stati condotti studi sul potenziale mutagenico e carcinogenico di Zevalin. A causa dell’esposizione a radiazioni ionizzanti dovute dalla radiomarcatura del prodotto, il rischio di effetti mutagenici e carcinogenici deve essere tenuto in considerazione.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Zevalin 1,6 mg/ml: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Zevalin 1,6 mg/ml
Zevalin 1,6 mg/ml: interazioni
Non ci sono interazioni conosciute con altri medicinali. Non sono stati effettuati studi d’interazione.
I pazienti non devono ricevere una terapia con fattori della crescita, come G-CSF, nelle 3 settimane precedenti la somministrazione di Zevalin e nelle 2 settimane seguenti il completamento del trattamento (vedere anche paragrafo 4.4).
In uno studio clinico in cui Zevalin è stato somministrato come consolidamento dopo una precedente chemioterapia di prima linea, è stata osservata una maggiore frequenza di neutropenia e trombocitopenia gravi e prolungate nei pazienti che avevano ricevuto Zevalin entro 4 mesi da una chemioterapia combinata di fludarabina con mitoxantrone e/o ciclofosfamide, rispetto ai pazienti sottoposti ad altra chemioterapia. Il rischio di tossicità ematologica può pertanto essere superiore qualora Zevalin venga somministrato a breve distanza (< 4 mesi) da un regime terapeutico contenente fludarabina (vedere anche paragrafo 4.4).
Non sono state studiate la sicurezza e l’efficacia dell’immunizzazione con qualsiasi vaccino, in particolare con vaccini virali vivi, dopo la terapia con Zevalin (vedere anche ìl paragrafo “Avvertenze specìalì e precauzìonì dì ìmpìego”).
Zevalin 1,6 mg/ml: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Zevalin 1,6 mg/ml: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Zevalin potrebbe influire sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari poiché le vertigini rappresentano un effetto indesiderato comune.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco