Nota 65 AIFA

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Farmaci interessati

• Teriflunomide
• Peginterferone beta-1a
• Interferone beta-1b
• Interferone beta-1a
• Glatiramer
• Dimetilfumarato

Limitazioni

La prescrizione a carico del SSN, da parte di Centri specializzati, Universitari e delle Aziende Sanitarie, secondo modalità adottate dalle Regioni e dalle Province autonome di Trento e Bolzano, è limitata alle seguenti condizioni:

Farmaci per la sclerosi multipla: · Glatiramer acetato · Interferone β-1a · Interferone β-1b · Teriflunomide · Dimetilfumarato	La prescrizione a carico del SSN, da parte di Centri specializzati, Universitari e delle Aziende Sanitarie, secondo modalità adottate dalle Regioni e dalle Province autonome di Trento e Bolzano, è limitata alle seguenti condizioni:
· Peginterferone beta-1a	Per i pazienti con Sclerosi Multipla recidivante-remittente (RRMS) definita secondo i criteri di McDonald rivisti nel 2017 per la diagnosi di sclerosi multipla (Thompson 2018): · glatiramer acetato
	· interferone β-1a ricombinante · interferone β-1b ricombinante · teriflunomide · dimetilfumarato · peginterferone beta-1a Per i pazienti con Sclerosi Multipla secondariamente progressiva con malattia in fase attiva evidenziata da recidive: · interferone β-1b ricombinante

Background

La Sclerosi Multipla (SM) è una malattia che colpisce il Sistema Nervoso Centrale (SNC), caratterizzata da un processo infiammatorio, demielinizzazione, gliosi e degenerazione assonale. Sebbene l’eziologia della malattia non sia stata ad oggi completamente chiarita, l’ipotesi più accreditata è che si tratti di una patologia multifattoriale in cui elementi di natura sia genetica che ambientale contribuiscono a innescare una reazione infiammatoria su base autoimmunitaria rivolta contro antigeni del SNC. Essendo la malattia neurologica più frequente nei giovani adulti, la SM rappresenta la causa più comune di disabilità neurologica acquisita in questa fascia di età dopo i traumi.

La SM può variabilmente colpire qualsiasi sistema funzionale neurologico determinando, dal punto di vista clinico, segni e sintomi neurologici variabili, per tipologia, modalità di esordio e per la loro evoluzione temporale (numero di ricadute, rapidità di progressione e accumulo di disabilità). A questa estrema eterogeneità nella presentazione clinica della SM corrisponde una sostanziale variabilità anche a livello neuropatologico, radiologico e prognostico in termini di decorso clinico della malattia e di risposta alla terapia.

Nell’ultimo ventennio sono stati sviluppati nuovi criteri diagnostici internazionali, elaborati da McDonald et al. nel 2001 e sottoposti a successive revisioni nel 2005, nel 2010 e nel 2017 (Thompson et al, Lancet Neurol 2018). Tali criteri sono in grado di ridurre la latenza diagnostica rispetto ai criteri di Poser et al. del 1983, mantenendo una sufficiente accuratezza. La diagnosi di Sclerosi Multipla si basa sulla dimostrazione, attraverso evidenze anamnestiche, cliniche e strumentali, della presenza di lesioni demielinizzanti del Sistema Nervoso Centrale (SNC) disseminate nello spazio (più sedi lesionali) e nel tempo (due o più episodi di demielinizzazione). Il ruolo della RMN per la dimostrazione di disseminazione nello spazio (DIS) e nel tempo (DIT) per arrivare ad una diagnosi di SM si è progressivamente ampliato. Questo ha portato ad una progressiva anticipazione della diagnosi di sclerosi multipla. Nella revisione dei criteri di McDonald del 2017, tra i criteri RMN di disseminazione nello spazio sono state incluse anche le lesioni corticali e le lesioni sintomatiche. Qualora la disseminazione nel tempo non fosse già sufficientemente dimostrata dai criteri RMN, è necessaria la dimostrazione della presenza di bande oligoclonali nel liquor.

I criteri McDonald del 2017 possono essere applicati nei bambini sopra gli 11 anni mentre nei bambini di età inferiore agli 11 anni devono essere utilizzati con cautela rimanendo in questo caso validi i criteri dell’International Pediatric Multiple Sclerosis Study Group (Krupp et al, 2013).

I criteri di McDonald 2017 devono essere applicati solo a pazienti che presentano clinicamente eventi considerati altamente sospetti di demielinizzazione del SNC e i risultati della risonanza magnetica o del liquido cerebrospinale devono essere sempre interpretati da medici con esperienza nella SM, dopo esclusione di ragionevoli diagnosi alternative.

Criteri di McDonald 2017 (Thompson et al, 2018)

	Numero di lesioni con evidenza clinica oggettiva	Dati aggiuntivi necessari per la diagnosi
2 o più attacchi clinici	evidenza clinica oggettiva di 2 o più lesioni	Nessuno*
2 o più attacchi clinici	evidenza clinica oggettiva di 1 lesione (oltre a chiare evidenze anamnestiche di un precedente attacco che ha coinvolto una lesione in una posizione anatomica distinta+)	Nessuno*
2 o più attacchi clinici	evidenza clinica oggettiva di 1 lesione	Disseminazione spaziale dimostrata da un ulteriore attacco clinico, che implica un diverso sito del SNC o mediante risonanza magnetica
1 attacco clinico	evidenza clinica oggettiva di 2 o più lesioni	Disseminazione temporale dimostrata da un ulteriore attacco clinico o mediante risonanza magnetica§, oppure dimostrazione di bande oligoclonali specifiche nel liquido cerebrospinale1
1 attacco clinico	evidenza clinica oggettiva di 1 lesione	Disseminazione nello spazio dimostrata da un ulteriore attacco clinico, che implica un diverso sito del SNC o mediante risonanza magnetica#
		E
		Disseminazione nel tempo dimostrata da un ulteriore attacco clinico o mediante risonanza magnetica§
		Oppure
		dimostrazione di bande oligoclonali specifiche nel liquido cerebrospinale1

Se i criteri McDonald 2017 sono soddisfatti e non c’è spiegazione migliore per la presentazione clinica, la diagnosi è sclerosi multipla. Se durante la valutazione emerge un’altra diagnosi che spieghi meglio la presentazione clinica, la diagnosi non è sclerosi multipla.

Un attacco è definito come un episodio clinico monofasico con sintomi riferiti dal paziente e reperti oggettivi tipici di sclerosi multipla, che riflettono un evento demielinizzante infiammatorio focale o multifocale nel SNC, che si sviluppano in modo acuto o subacuto, con una durata di almeno 24 h, con o senza recupero, e in assenza di febbre o infezione. Attacco, ricaduta, esacerbazione e (quando è il primo episodio) sindrome clinicamente isolata sono sinonimi.

* Non sono necessari test aggiuntivi per dimostrare la disseminazione nello spazio e nel tempo. Tuttavia, a meno che non sia possibile effettuare una risonanza magnetica, la risonanza magnetica cerebrale deve essere eseguita in tutti i pazienti in cui è presa in considerazione la diagnosi di sclerosi multipla. Inoltre, deve essere presa in considerazione la risonanza magnetica del midollo spinale o l’esame del liquor, nei pazienti con insufficiente evidenza clinica e di risonanza magnetica a supporto di sclerosi multipla, con una presentazione diversa da una tipica sindrome clinicamente isolata o con caratteristiche atipiche. Se vengono eseguiti esami di imaging o di altro tipo (per es., esame del liquido cerebrospinale) e risultano negativi, è necessaria cautela prima di porre una diagnosi di sclerosi multipla e dovrebbero essere prese in considerazione diagnosi alternative.

+La diagnosi clinica basata su risultati clinici oggettivi per due attacchi è più sicura. Una ragionevole evidenza anamnestica di un attacco passato, in assenza di reperti neurologici oggettivi documentati, può includere eventi anamnestici con sintomi ed evoluzione caratteristici di un precedente attacco demielinizzante infiammatorio; almeno un attacco, tuttavia, deve essere supportato da riscontri oggettivi. In assenza di evidenza oggettiva residua, è necessaria cautela.

#I criteri di risonanza magnetica per la disseminazione nello spazio sono descritti di seguito.

§I criteri RMN per la disseminazione nel tempo sono descritti di seguito.

¹La presenza di bande oligoclonali specifiche nel liquido cerebrospinale non dimostra di per sé una disseminazione nel tempo, ma può sostituire l’obbligo di dimostrazione di questa misura.

SM = sclerosi multipla; SNC = sistema nervoso centrale; RMN = risonanza magnetica nucleare.

Evidenze disponibili

La Nota limita la prescrizione a carico del SSN, da parte di Centri specializzati Universitari e delle Aziende Sanitarie, secondo modalità adottate dalle Regioni e dalle Province autonome di Trento e Bolzano, dei farmaci in Nota al loro utilizzo nei pazienti con Sclerosi Multipla diagnosticata secondo i criteri di McDonald rivisti nel 2017 (Thompson et al, 2018). Per i casi di sindrome clinicamente isolata, in assenza di evidenze di disseminazione spaziale e temporale secondo quanto previsto dai criteri di McDonald del 2017 (Thompson et al, 2018), viene confermata la non rimborsabilità a carico del SSN anche considerando l’assenza di criteri prognostici certi e i potenziali rischi connessi all’utilizzo dei farmaci nel caso di diagnosi non confermate di SM.

Le evidenze disponibili in letteratura, indicano una maggiore sensibilità dei criteri McDonald 2017 (consentendo una diagnosi più precoce in pazienti che presentano sintomi di demielinizzazione tipici), che si accompagna però ad una minore specificità.

Una delle preoccupazioni del Panel Internazionale che ha sviluppato i criteri McDonald è stato il rischio di errori diagnostici in pazienti con segni neurologici non specifici e con reperti atipici alla risonanza magnetica per immagini (RMN). Per questo motivo il Panel Internazionale ha raccomandato l’uso dell’analisi del liquido cerebrospinale (CSF) per aiutare a eliminare altre condizioni che possono simulare la SM se sono presenti reperti atipici o incertezza diagnostica.

Il trattamento della SM rappresenta uno scenario in rapida e costante evoluzione, con nuove molecole in diverse fasi di sperimentazione e altre in via di valutazione da parte delle Autorità Regolatorie. La scelta del farmaco e del tipo di approccio al trattamento deve essere pertanto affidata ad un neurologo con elevato grado di esperienza specifica ed individualizzata in base alle caratteristiche del singolo paziente. Per quanto riguarda le evidenze disponibili a supporto dell’utilizzo appropriato dei singoli farmaci in Nota si rimanda al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto, con particolare riferimento al paragrafo 5.1 che ne descrive le prove di efficacia e al paragrafo 4.4 e 4.8 che ne descrivono la sicurezza clinica.

Per quanto riguarda i farmaci DMT (disease modifying therapy) per linee di trattamento successive alla prima o per forme gravi a evoluzione rapida, AIFA ne monitora l’appropriatezza prescrittiva tramite una scheda di prescrizione cartacea che riporta i criteri di eleggibilità secondo le indicazioni terapeutiche rimborsate da AIFA.

Si rappresenta inoltre che, in Italia, anche i farmaci azatioprina e ciclofosfamide sono prescrivibili e rimborsati dal SSN per la terapia delle malattie autoimmuni a carattere neurologico (inclusa la SM), secondo le modalità previste dalla lista dei farmaci approvati “per uso consolidato” ex L 648/96. In particolare, un recente studio indipendente ha dimostrato che nella sclerosi multipla recidivante remittente il farmaco generico azatioprina ha un’efficacia non-inferiore a quella degli interferoni beta. La prescrizione deve tenere in considerazione anche il differente profilo di effetti collaterali dei due prodotti (Massacesi L et al. PLoS One. 2014).

Particolari avvertenze

L’opportunità di monitorare la prescrizione (sempre riservata ai centri autorizzati), attraverso schede ad hoc opportunamente adattate per forma clinica di sclerosi multipla e per tipo di farmaco, sarà valutata a livello delle singole Regioni.

Si rappresenta infine l’importanza della segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione dei medicinali, al fine di consentire un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio dei medicinali stessi. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare, in conformità con i requisiti nazionali, qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di farmacovigilanza alla sezione Reazioni avverse ai farmaci.

Bibliografia