Translarna (Ataluren): sicurezza e modo d’azione
Translarna (Ataluren) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Translarna è indicato per il trattamento della distrofia muscolare di Duchenne dovuta a mutazione nonsenso nel gene della distrofina (nonsense mutation Duchenne Muscular Dystrophy, nmDMD) nei pazienti deambulanti di età pari o superiore a 2 anni (vedere paragrafo 5.1). L’efficacia non è stata dimostrata nei pazienti non deambulanti.
La presenza di una mutazione nonsenso nel gene della distrofina deve essere stabilita mediante analisi genetiche (vedere paragrafo 4.4).
Translarna: come funziona?
Ma come funziona Translarna? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Translarna
Categoria farmacoterapeutica: Altri farmaci per le affezioni del sistema muscoloscheletrico, codice ATC: M09AX03
Meccanismo d’azione
Una mutazione nonsenso del DNA comporta un codone di stop prematuro nel mRNA. Questo codone di stop prematuro nel mRNA causa la malattia interrompendo la traduzione prima della generazione di una proteina completa. Ataluren consente il readthrough ribosomiale del mRNA che contiene un codone di stop prematuro, consentendo in tal modo la produzione di una proteina completa.
Effetti farmacodinamici
Gli esperimenti non clinici in vitro su campioni cellulari con mutazione nonsenso e larve di pesce coltivate in una soluzione di ataluren hanno evidenziato che ataluren consentiva il readthrough ribosomiale con un rapporto concentrazione-risposta a campana (U rovesciata). Si è ipotizzato che anche il rapporto dose-risposta in vivo potesse essere a campana, ma i dati in vivo erano troppo limitati per confermare quest’ipotesi in un modello murino di nmDMD e nell’uomo.
Gli studi non clinici in vitro indicano che l’esposizione continua ad ataluren può essere importante per l’ottimizzazione dell’attività e che gli effetti del principio attivo sul readthrough ribosomiale dei codoni di stop prematuri si invertono rapidamente dopo la sospensione di ataluren.
Efficacia e sicurezza clinica
L’efficacia e la sicurezza di Translarna sono state valutate in 2 studi clinici randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo, condotti in pazienti con nmDMD. L’endpoint primario di efficacia in entrambi gli studi era la variazione nella distanza percorsa a piedi in 6 minuti (6 Minute Walk Distance, 6MWD) alla Settimana 48. Altri endpoint inclusi in entrambi gli studi erano il tempo al peggioramento persistente del 10% nella 6MWD, la variazione nel tempo necessario per percorrere correndo/camminando 10 metri alla Settimana 48, la variazione nel tempo necessario per salire 4 scalini alla Settimana 48 e la variazione nel tempo necessario per scendere 4 scalini alla Settimana 48.
Ai pazienti veniva anche richiesta una conferma documentata della presenza di una mutazione nonsenso nel gene della distrofina stabilita mediante il sequenziamento del gene.
Lo Studio 1 ha valutato 174 pazienti di sesso maschile di età compresa tra 5 e 20 anni. Tutti i pazienti dovevano essere in grado di percorrere a piedi ? 75 metri senza il bisogno di ausili compensativi durante il test 6MWD. La maggior parte dei pazienti in tutti i gruppi di trattamento era di razza caucasica (90%). I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1:1 a ricevere ataluren o placebo
3 volte al giorno (mattino, mezzogiorno e sera), di cui 57 ricevevano ataluren 40 mg/kg/giorno (10 mg/kg, 10 mg/kg, 20 mg/kg), 60 ricevevano ataluren 80 mg/kg/giorno (20 mg/kg, 20 mg/kg,
40 mg/kg) e 57 ricevevano placebo.
Nello Studio 1, da un’analisi post hoc dell’endpoint primario è emerso che, dal basale alla Settimana 48, i pazienti che ricevevano ataluren 40 mg/kg/giorno hanno evidenziato una diminuzione media di 12,9 metri nella 6MWD e i pazienti che ricevevano placebo hanno evidenziato una diminuzione media di 44,1 metri nella 6MWD (Figura 1). Pertanto, la variazione media nella 6MWD osservata dal basale alla Settimana 48 è stata migliore di 31,3 metri nel braccio trattato con ataluren 40 mg/kg/giorno rispetto al braccio trattato con placebo (p=0,056). In un modello di tipo statistico, la differenza media stimata era di 31,7 metri (p corretto = 0,0367). Non è stata riscontrata alcuna differenza tra ataluren
80 mg/kg/giorno e placebo. Questi risultati indicano che ataluren 40 mg/kg/giorno rallenta la perdita della capacità di deambulare in pazienti affetti da nmDMD.
Figura 1. Variazione media nella 6 MWD (Studio 1)
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Variazione media nella distanza percorsa a piedi
in 6 minuti (6MWD) [media ± SEM (standard error measurement, errore standard di misura) in metri
TRANSLARNA 10, 10, 20 MG/KG (n=57)
Placebo (N=57)
Basale
Settimane
Un’analisi post hoc del tempo al peggioramento del 10% persistente nella 6MWD ha evidenziato che il 26% dei pazienti nel braccio trattato con ataluren 40 mg/kg/giorno presentava una progressione alla Settimana 48 rispetto al 44% nel gruppo trattato con placebo (p=0,0652) (Figura 2). Non è stata riscontrata alcuna differenza tra ataluren 80 mg/kg/giorno e placebo. Questi risultati indicano che un numero minore di pazienti trattati con ataluren 40 mg/kg/giorno ha sofferto di un peggioramento della 6MWD nel corso di 48 settimane.
Figura 2. Curva di Kaplan-Meier del tempo al peggioramento persistente del 10% nella 6MWD (Studio 1)
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Percentuale non peggiorata del 10%
Peggioramento di 26%
Peggioramento di 44%
TRANSLARNA 10, 10, 20 MG/KG (n=57)
Placebo (N=57)
Settimane
Nei test funzionali a tempo (timed function tests), esame del tempo necessario per percorrere correndo/camminando 10 metri, tempo necessario per salire 4 scalini e tempo necessario per scendere 4 scalini, i pazienti trattati con ataluren hanno mostrato aumenti inferiori nel tempo necessario per percorrere correndo/camminando 10 metri, salire e scendere 4 scalini, indicando un rallentamento della progressione della nmDMD rispetto al placebo.
La variazione media dei test funzionali a tempo dal basale alla Settimana 48 è risultata migliore nel braccio con ataluren 40 mg/kg/giorno rispetto a placebo relativamente al tempo necessario per percorrere correndo/camminando 10 metri (migliore di 1,5 secondi), salire 4 scalini (migliore di 2,4 secondi) e scendere 4 scalini (migliore di 1,6 secondi), Figura 3.
Figura 3. Variazione media dei tests funzionali a tempo (Studio 1)
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Risultati relativi alla 6MWD in pazienti con una 6MWD al basale < 350 metri.
Nei pazienti con una 6MWD al basale < 350 metri, la variazione media nella 6MWD osservata dal basale alla Settimana 48 è stata migliore di 68 metri nel braccio trattato con ataluren 40 mg/kg/giorno rispetto al braccio trattato con placebo (p=0,0053).
Tra questi pazienti, la variazione media dei tests funzionali a tempo dal basale alla Settimana 48 è risultata migliore nel braccio trattato con ataluren 40 mg/kg/giorno rispetto al braccio trattato con placebo relativamente al tempo necessario per percorrere correndo/camminando 10 metri (migliore di 3,5 secondi), tempo necessario per salire 4 scalini (migliore di 6,4 secondi) e tempo necessario per scendere 4 scalini (migliore di 5,0 secondi).
Lo Studio 2 ha valutato 230 pazienti di sesso maschile di età compresa tra 7 e 14 anni. Tutti i pazienti dovevano essere in grado di percorrere a piedi ? 150 metri e meno dell’80% del predetto senza il bisogno di ausili compensativi durante il test 6MWD di screening. La maggior parte dei pazienti di entrambi i gruppi di trattamento era di razza caucasica (76%). I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1 e hanno ricevuto ataluren 40 mg/kg/giorno (n=115) o placebo (n=115) 3 volte al giorno (mattina, mezzogiorno e sera).
I pazienti trattati con ataluren hanno manifestato un beneficio clinico, come misurato da differenze numericamente favorevoli rispetto a placebo negli endpoint primari e secondari di efficacia. Dal momento che l’endpoint primario (variazione nella 6MWD dal basale alla Settimana 48) non ha raggiunto la significatività statistica (p ? 0,05), tutti gli altri valori p devono essere considerati nominali.
Nella popolazione intention-to-treat (ITT), la differenza tra i bracci trattati con ataluren e con placebo in termini di variazione media nella 6MWD osservata dal basale alla Settimana 48 è stata migliore di 15,4 metri nel braccio trattato con ataluren 40 mg/kg/giorno rispetto al braccio trattato con placebo. In un modello di tipo statistico, la differenza media stimata è stata di 13,0 metri (p=0,213), Figura 4. La separazione tra ataluren e placebo è stata mantenuta dalla Settimana 16 fino alla fine dello studio.
Figura 4. Variazione media nella 6MWD (Studio 2)
TRANSLARNA 10, 10, 20 MG/KG (n=114)
Placebo (N=114)
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Nell’arco di 48 settimane, i pazienti trattati con ataluren hanno presentano un declino minore nella funzione muscolare, come evidenziato da incrementi più limitati nel tempo necessario per percorrere correndo/camminando 10 metri, per salire 4 scalini e per scendere 4 scalini nel gruppo trattato con ataluren rispetto al placebo. Le differenze a favore di ataluren rispetto al placebo in termini di variazioni medie nei tests funzionali a tempo alla Settimana 48 nella popolazione ITT hanno raggiunto la soglia per una differenza clinicamente significativa (variazioni di ~1-1,5 secondi).
La variazione media nei tests funzionali a tempo dal basale alla Settimana 48 è risultata migliore nel braccio trattato con ataluren 40 mg/kg/giorno rispetto a placebo in termini di tempo osservato necessario per percorrere correndo/camminando 10 metri (migliore di 1,2 secondi, p=0,117), tempo necessario per salire 4 scalini (migliore di 1,8 secondi, p=0,058) e tempo necessario per scendere 4 scalini (migliore di 1,8 secondi, p=0,012), Figura 5.
Figura 5. Variazione media nei tests funzionali a tempo (Studio 2)
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Il tempo al peggioramento del 10% nella 6MWD è stato definito come l’ultimo periodo in cui la 6MWD non è stata del 10% peggiore rispetto al basale. Nella popolazione ITT, l’hazard ratio per ataluren rispetto a placebo è stato pari a 0,75 (p=0,160), a rappresentare una riduzione del 25% nel rischio di peggioramento del 10% della 6MWD.
Popolazione pediatrica
La sicurezza, la farmacocinetica e l’efficacia esplorativa di Translarna sono state valutate in uno studio in aperto su bambini di età compresa tra 2 e 5 anni con nmDMD. L’efficacia di Translarna nei bambini di età compresa tra 2 e 5 anni è stata stabilita per estrapolazione da pazienti di età >5 anni.
Nel programma clinico, che indaga sull’efficacia e sulla sicurezza di ataluren in monoterapia in pazienti con fibrosi cistica con mutazione non-senso, non è stato osservato alcun effetto statisticamente significativo nelle misurazioni degli esiti clinici primari e secondari chiave (ppFEV1 e tasso di esacerbazione polmonare) in adulti e bambini di almeno 6 anni di età.
L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con ataluren in due sottogruppi della popolazione pediatrica dalla nascita a meno di 28 giorni e in neonati da 28 giorni a meno di 6 mesi nella nmDMD, come descritto nella decisione del piano d’investigazione pediatrica (Paediatric Investigation Plan, PIP) nell’indicazione autorizzata (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).
L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con ataluren in un sottogruppo della popolazione pediatrica di età compresa tra 6 mesi e meno di 2 anni nella nmDMD, come descritto nella decisione del piano d’investigazione pediatrica (Paediatric Investigation Plan, PIP) nell’indicazione autorizzata (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).
Questo medicinale è stato autorizzato con procedura “subordinata a condizioni”. Ciò significa che devono essere forniti ulteriori dati su questo medicinale.
L’Agenzia europea dei medicinali esaminerà almeno annualmente le nuove informazioni su questo medicinale e il riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) verrà aggiornato, se necessario.
Translarna: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Translarna, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Translarna
La somministrazione di ataluren in base al peso corporeo (mg/kg) ha comportato esposizioni allo stato stazionario (area sotto la curva [area under the curve, AUC]) simili in bambini e adolescenti con nmDMD con una vasta gamma di pesi corporei. Sebbene ataluren sia praticamente insolubile in acqua, esso viene rapidamente assorbito dopo la somministrazione orale come sospensione.
Caratteristiche generali di ataluren dopo la somministrazione
Assorbimento
I livelli plasmatici di ataluren raggiungono il picco circa 1,5 ore dopo il dosaggio nei soggetti che hanno ricevuto il medicinale entro 30 minuti da un pasto. In base al recupero urinario della radioattività in uno studio a dose singola di ataluren radiomarcato, si stima che la biodisponibilità orale di ataluren sia ?55%. Le concentrazioni plasmatiche di ataluren allo stato stazionario aumentano proporzionalmente all’aumentare della dose. Allo stato stazionario, le concentrazioni plasmatiche sono proporzionali alla dose per le dosi di ataluren comprese tra 10 mg/kg e 50 mg/kg e non si osserva alcun accumulo dopo una somministrazione ripetuta.
Distribuzione
In vitro, ataluren è per il 99,6% legato alle proteine plasmatiche umane e il legame è indipendente dalla concentrazione plasmatica. Ataluren non si distribuisce nei globuli rossi.
Biotrasformazione
Ataluren viene metabolizzato attraverso la coniugazione mediante gli enzimi UGT, in particolare UGT1A9 nel fegato, nell’intestino e nel rene.
In vivo, l’unico metabolita rilevato nel plasma dopo la somministrazione orale di ataluren radiomarcato era ataluren-O-1?-acil glucuronide; l’esposizione di questo metabolita negli esseri umani era all’incirca pari all’8% della AUC plasmatica di ataluren.
Eliminazione
L’emivita plasmatica di ataluren è di 2-6 ore ed è indipendente dalla dose o dalla somministrazione ripetuta. Probabilmente l’eliminazione di ataluren dipende dalla glucuronizzazione epatica e renale di ataluren seguita da escrezione renale ed epatica del metabolita glucuronide risultante.
Dopo una singola dose orale di ataluren radiomarcato, circa la metà della dose radioattiva somministrata viene recuperata nelle feci e il resto viene recuperato nell’urina. Nell’urina, ataluren invariato e il metabolita acil glucuronide corrispondono rispettivamente a <1% e 49% della dose somministrata.
Linearità/Non linearità
Allo stato stazionario, le concentrazioni plasmatiche sono proporzionali alla dose per le dosi di ataluren comprese tra 10 mg/kg e 50 mg/kg e non si osserva alcun accumulo dopo una somministrazione ripetuta. In base ai dati su volontari sani, allo stato stazionario la biodisponibilità relativa di ataluren è inferiore di circa il 40% rispetto alla dose iniziale. Si stima che la biodisponibilità inizi a ridursi all’incirca 60 ore dopo la prima dose. Lo stato stazionario viene raggiunto dopo circa due settimane di somministrazione tre volte al giorno.
Caratteristiche in gruppi specifici di soggetti o pazienti
Età
In base ai dati sui soggetti di età compresa tra 2 anni e 57 anni non esiste alcun effetto evidente dell’età sull’esposizione plasmatica di ataluren. Non è necessario adattare la posologia all’età.
La farmacocinetica di ataluren è stata valutata nello studio PTC124-GD-030 nell’arco di 4 settimane. Le concentrazioni plasmatiche di ataluren nei pazienti da 2 a meno di 5 anni sono risultate coerenti
con quelle osservate nei pazienti di età superiore a 5 anni che hanno ricevuto il regime posologico pari a 10/10/20 mg/kg.
Sesso
Nelle sperimentazioni cliniche sulla nmDMD non sono studiati soggetti di sesso femminile. Tuttavia non sono emersi effetti evidenti del sesso sull’esposizione plasmatica ad ataluren in altre popolazioni.
Etnia
È improbabile che la farmacocinetica di ataluren sia influenzata in modo significativo dai polimorfismi di UGT1A9 in una popolazione caucasica. Dato il numero ridotto di soggetti di altre etnie inclusi negli studi clinici, non è possibile trarre alcuna conclusione sull’effetto di UGT1A9 in altri gruppi etnici.
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con insufficienza renale lieve o moderata. In uno studio di farmacocinetica in soggetti con gradi di insufficienza renale variabili, dopo una singola dose di somministrazione, l’esposizione plasmatica ad ataluren è cambiata del -13%, 27% e 61% rispettivamente per i gruppi con insufficienza renale lieve, moderata e grave e del 46% per il gruppo di malattia renale allo stadio terminale rispetto al gruppo con funzione renale normale. Inoltre, è stato riportato un aumento da 3 a 8 volte del metabolita di ataluren in pazienti con insufficienza renale grave (eGFR <30 ml/min). Dopo dosi multiple, è atteso un aumento di ataluren e del metabolita di ataluren maggiore in pazienti con insufficienza renale grave e malattia renale allo stadio terminale rispetto a pazienti con funzione renale normale allo stato stazionario. Pazienti con insufficienza renale grave (eGFR <30 ml/min) o malattia renale allo stadio terminale devono essere trattati con ataluren solo se il beneficio clinico previsto supera il rischio potenziale (vedere paragrafì 4.2 e 4.4).
Insufficienza epatica
Sulla base di una valutazione farmacocinetica condotta in gruppi con insufficienza epatica lieve, moderata o grave rispetto a un gruppo di controllo di soggetti sani, non è richiesto alcun aggiustamento della dose per i pazienti con qualsiasi grado di insufficienza epatica. Non sono state osservate differenze apparenti riguardo all’esposizione totale ad ataluren nei gruppi di controllo e con insufficienza epatica lieve e grave. È stata osservata una riduzione di circa il 40% nell’esposizione media totale ad ataluren nel gruppo con compromissione epatica moderata rispetto al gruppo di controllo, probabilmente a causa della ridotta dimensione del campione e della variabilità.
Non deambulanti
Non esistono differenze evidenti nella biodisponibilità relativa allo stato stazionario o clearance apparente dovuta alla perdita di deambulazione. Non è necessario alcun adeguamento della posologia per i pazienti che stanno diventano non deambulanti.
Translarna: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Translarna agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Translarna è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Translarna: dati sulla sicurezza
I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di
sicurezza farmacologica e genotossicità.
È disponibile un pacchetto standard di studi sulla tossicità riproduttiva. Non è stato osservato alcun effetto sulla fertilità di maschi e femmine, ma gli effetti del trattamento giovanile precoce sulla fertilità in età adulta non è stato studiato. Nei ratti e nei conigli è stata riscontrata tossicità embriofetale (es. aumento di riassorbimenti precoci, perdita post-impianto, diminuzione dei feti vitali) e segni di sviluppo ritardato (aumento delle variazioni scheletriche) in presenza di tossicità materna.
L’esposizione al livello in cui non si osservano effetti avversi (no observed adverse effect level,
NOAEL) era simile (coniglio) o pari a 4 volte (ratto) l’esposizione sistemica nell’uomo
(40 mg/kg/giorno). Il trasferimento placentare è stato mostrato mediante ataluren radiomarcato nei ratti. Dopo una singola dose materna relativamente bassa di 30 mg/kg, la concentrazione della radioattività fetale era ? 27% rispetto alla concentrazione materna. Nello studio sulla tossicità dello sviluppo pre/postnatale, a un’esposizione circa 5 volte superiore all’esposizione umana sono stati osservati tossicità materna significativa oltre a effetti sul peso corporeo della prole e sullo sviluppo
dell’attività deambulatoria. L’esposizione sistemica materna al livello in cui non si osservano effetti (NOEL) per la tossicità neonatale era circa 3 volte superiore all’esposizione umana. A una singola dose materna relativamente bassa di 30 mg/kg di ataluren radiomarcato, la concentrazione massima misurata di radioattività nel latte di ratto era pari al 37% della concentrazione plasmatica materna. La presenza di radioattività nel plasma della prole confermava l’assorbimento dal latte da parte della prole.
La tossicità renale (nefrosi nel nefrone distale) si è verificata negli studi con dosi orali ripetute su ratti a un’esposizione sistemica equivalente a 0,3 volte la AUC allo stato stazionario nei pazienti ai quali è stato somministrato Translarna alle rispettive dosi di mattino, mezzogiorno e sera di 10 mg/kg,
10 mg/kg, 20 mg/kg e superiori.
In un modello murino transgenico per la cancerogenicità di 26 settimane non è stata riscontrata alcuna evidenza di cancerogenicità. In uno studio di 2 anni sulla cancerogenicità nei ratti è stato riscontrato un solo caso di ibernoma. Inoltre, a un’esposizione di molto superiore rispetto ai pazienti è stato riscontrato un (raro) aumento dei tumori della vescica urinaria. Si considera improbabile che il riscontro dei tumori della vescica urinaria sia significativo per gli esseri umani.
Uno dei due studi a dose ripetuta di 26 settimane su ratti, iniziato su ratti di 4-5 settimane, ha evidenziato un aumento correlato alla dose dell’incidenza di ibernoma maligno, un tumore raro nei ratti. Inoltre è stato riscontrato, alla dose più alta somministrata, un caso di ibernoma maligno in uno studio di 2 anni sulla cancerogenicità nei ratti. L’incidenza di fondo di questo tipo di tumore nei ratti e nell’uomo è molto bassa e il meccanismo che ha causato questi tumori negli studi sui ratti (compresa la relazione con il trattamento con ataluren) non è noto. La significatività per gli esseri umani non è nota.
Uno studio di 1 anno su cani di 10-12 settimane ha mostrato risultanze nelle ghiandole surrenali (infiammazione focale e degenerazione delle regioni della corteccia che producono glucocorticoidi) e una lieve compromissione della produzione di cortisolo dopo stimolazione esogena con ormone adrenocorticotropo. Tali evidenze sono state osservate nei cani a un’esposizione sistemica equivalente a 0,8 volte la AUC allo stato stazionario in pazienti ai quali era stato somministrato Translarna alle dosi di mattino, mezzogiorno e sera rispettivamente di 40 mg/kg/giorno e superiori. In uno studio della distribuzione nei ratti è stata osservata un’elevata concentrazione surrenale di ataluren.
Oltre agli effetti menzionati in precedenza sono stati riscontrati altri effetti avversi secondari negli studi a dose ripetuta; in particolare, diminuzione dell’aumento ponderale e dell’assunzione di cibo e aumento del peso epatico senza un correlato istologico e di significatività clinica non chiara. Inoltre, gli studi su ratti e cani hanno evidenziato alterazioni dei lipidi plasmatici (colesterolo e trigliceridi) che indicano alterazioni del metabolismo lipidico.
Non sono stati osservati risultati avversi, nemmeno sulla ghiandola surrenale, in uno studio della durata di 3 mesi in cani neonati (1 settimana di età) seguito da un periodo di recupero di 3 mesi fino al raggiungimento di esposizioni sistemiche allo stato stazionario equivalenti alla AUC allo stato stazionario nei pazienti. In studi preliminari in cani neonati (1 settimana di età), in alcuni animali le esposizioni sistemiche iniziali equivalenti a 5-10 volte la AUC allo stato stazionario nei pazienti non sono state tollerate.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Translarna: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Translarna
Translarna: interazioni
Poiché per alcuni pazienti in sperimentazioni cliniche sono state riferite alterazioni del profilo lipidico (aumento di trigliceridi e colesterolo), si raccomanda il monitoraggio annuale di colesterolo totale, LDL, HDL e trigliceridi nei pazienti con distrofia muscolare di Duchenne dovuta a mutazione nonsenso (nmDMD) che ricevono ataluren, o più frequentemente secondo quanto necessario in base al quadro clinico del paziente.
Ipertensione in caso di uso di corticosteroidi sistemici concomitanti
Poiché per alcuni pazienti in sperimentazioni cliniche è stata riferita ipertensione con l’uso concomitante di corticosteroidi sistemici, si raccomanda il monitoraggio della pressione sanguigna sistolica e diastolica a riposo ogni 6 mesi nei pazienti con nmDMD che ricevono ataluren insieme a corticosteroidi, o più frequentemente secondo quanto necessario in base al quadro clinico del paziente.
Monitoraggio della funzionalità renale
Poiché negli studi controllati in pazienti con nmDMD sono stati osservati piccoli aumenti della creatinina sierica media, azoto ureico ematico (blood urea nitrogen, BUN) e cistatina C, si raccomanda il monitoraggio di creatinina sierica, BUN e cistatina C ogni 6-12 mesi nei pazienti con nmDMD che ricevono ataluren, o più frequentemente secondo quanto necessario in base al quadro clinico del paziente.
Potenziali interazioni con altri medicinali
Particolare attenzione deve essere prestata quando ataluren viene somministrato contemporaneamente a medicinali che sono induttori di uridina difosfato glucuronosiltransferasi UGT1A9, o substrati del trasportatore di anioni organici OAT1 o OAT3 (vedere paragrafo 4.5).
È stato dimostrato che gli aminoglicosidi riducono l’attività readthrough di ataluren in vitro. È stato inoltre osservato che ataluren aumenta la nefrotossicità degli aminoglicosidi per via endovenosa. La somministrazione concomitante di questi medicinali con ataluren deve essere evitata (vedere paragrafo 4.3). Poiché non è noto il meccanismo in base al quale ataluren aumenta la nefrotossicità degli aminoglicosidi per via endovenosa, l’uso concomitante di altri medicinali nefrotossici durante la terapia con ataluren non è raccomandato. Se questo non fosse possibile (ad es. in caso di trattamento dello stafilococco meticillino-resistente, MRSA, con vancomicina), si consiglia un attento monitoraggio della funzionalità renale (vedere paragrafo 4.5).
Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione
Aminoglicosidi
Ataluren non deve essere somministrato contemporaneamente ad aminoglicosidi per via endovenosa, e ciò sulla base di casi di riduzione della funzionalità renale osservati in una sperimentazione clinica in pazienti con fibrosi cistica dovuta a mutazione nonsenso (nmCF) (vedere paragrafo 4.3).
Si sono verificati aumenti della creatinina sierica in diversi pazienti con nmCF trattati con ataluren e aminoglicosidi per via endovenosa insieme ad altri antibiotici per le riacutizzazioni della fibrosi cistica. Gli aumenti della creatinina sierica si sono risolti in tutti i casi con la sospensione dell’aminoglicoside per via endovenosa e la continuazione o la sospensione di Translarna. Tali evidenze indicano che la somministrazione concomitante di Translarna e di aminoglicosidi per via endovenosa può potenziare l’effetto nefrotossico degli aminoglicosidi. Di conseguenza se è necessario il trattamento con aminoglicosidi per via endovenosa, il trattamento con Translarna deve essere
sospeso e può essere ripreso 2 giorni dopo la fine della somministrazione dell’aminoglicoside. L’effetto della somministrazione concomitante di ataluren con altri medicinali nefrotossici non è noto.
La disidratazione può essere un fattore contribuente in alcuni di questi casi. I pazienti devono mantenere un’idratazione adeguata durante l’assunzione di ataluren (vedere paragrafo 4.4).
Effetto di altri medicinali sulla farmacocinetica di ataluren
In base a studi in vitro, ataluren è un substrato di UGT1A9. La co-somministrazione di rifampicina, un forte induttore degli enzimi metabolici, tra cui UGT1A9, ha diminuito l’esposizione di ataluren del 29%. Il significato di questi risultati per gli esseri umani non è noto. Deve essere prestata attenzione quando ataluren viene somministrato in concomitanza con medicinali che sono induttori di UGT1A9 (es. rifampicina).
Effetto di ataluren sulla farmacocinetica di altri medicinali
Inoltre, dovrebbe essere prestata attenzione anche quando ataluren viene somministrato in concomitanza con substrati di OAT3 (ad esempio ciprofloxacina), soprattutto i substrati di OAT3 con una finestra terapeutica ristretta. In uno studio clinico, il grado di esposizione alla ciprofloxacina è stato del 32% più elevato in presenza di ataluren. In uno studio clinico separato, il grado di esposizione ad adefovir è stato superiore del 60% in presenza di ataluren. Occorre prestare attenzione quando ataluren viene somministrato insieme ad adefovir.
In base a studi in vitro non si prevede che ataluren sia un inibitore né del trasporto mediato dalla
La somministrazione concomitante di corticosteroidi (deflazacort, prednisone o prednisolone) con ataluren non ha influito sulle concentrazioni plasmatiche di ataluren. Non è stata osservata alcuna alterazione clinicamente significativa delle concentrazioni plasmatiche di corticosteroidi con la somministrazione concomitante di ataluren. Questi dati non indicano alcuna interazione farmaco- farmaco evidente tra i corticosteroidi e ataluren e non è necessario alcun adeguamento della dose.
Medicinali che influiscono sul trasporto mediato dalla p-gp
In vitro, ataluren non è un substrato della p-gp. È probabile che i medicinali che inibiscono la p-gp non incidano sulla farmacocinetica di ataluren.
Translarna: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Translarna: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
L’effetto di ataluren sulla guida, sull’uso della bicicletta o sull’uso di macchinari non è stato testato. I pazienti che manifestano capogiro devono fare attenzione durante la guida di veicoli, l’uso della bicicletta e l’uso di macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco