Dubine (Ozenoxacina): sicurezza e modo d’azione
Dubine (Ozenoxacina) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Dubine è indicato per il trattamento a breve termine dell’impetigine non bollosa negli adulti, negli adolescenti, nei bambini e nei neonati dai 6 mesi in su (vedere paragrafì 4.4 e 5.1).
Prestare particolare attenzione alla guida ufficiale sull’uso appropriato dei medicinali antibatterici.
Dubine: come funziona?
Ma come funziona Dubine? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Dubine
Categoria farmacoterapeutica: antibiotici e chemioterapici per uso dermatologico, antibiotici per uso topico. Codice ATC: D06AX14
Meccanismo d’azione
Ozenoxacina è un chinolone non fluorurato che esercita una doppia attività inibitoria contro la DNA girasi A e la topoisomerasi IV, degli enzimi batterici coinvolti nella replicazione del DNA. Tale effetto è mediato dalla capacità dei chinoloni di stabilizzare complessi di DNA e sia la DNA girasi che la topoisomerasi IV, bloccando così la progressione della forca di replicativazione.
L’attività battericida di ozenoxacina è stata dimostrata mediante esperimenti basati sulle curve di killing.
Meccanismo di resistenza
La resistenza ai chinoloni si sviluppa a causa di mutazioni puntiformi in regioni diverse dei geni della DNA girasi (gyrA) e della topoisomerasi IV (grlA), chiamate regioni che determinano la resistenza ai chinoloni (Quinolone Resistance-Determining Regions, QRDR).
Inibendo la DNA girasi e la topoisomerasi IV, ozenoxacina manifesta un doppio bersaglio di azione dimostrando di essere in grado di inibire entrambi gli enzimi. In virtù di tale attività inibitoria mirata e delle proprietà battericide, ozenoxacina mostra una bassa frequenza di selezione di mutanti resistenti spontanei.
Per quanto concerne l’azione contro gli organismi Gram-positivi, ozenoxacina non ha mostrato resistenza incrociata con altre famiglie di antibatterici in commercio, e mantiene le attività al di sotto dei breakpoint per i mutanti resistenti ad altri chinoloni in commercio.
È da notare che l’ozenoxacina mostra la stessa attività contro i ceppi meticillino-sensibili e meticillino- resistenti di tutte le specie batteriche prese in esame.
Effetti farmacodinamici
Spettro antibatterico
Ozenoxacina si caratterizza per la sua potenza e attività battericida contro isolati batterici clinici coinvolti nelle infezioni cutanee, ivi inclusi S. aureus e S. pyogenes. I valori di cut-off epidemiologici (Epidemiological Cut Off, ECOFF) proposti per S. aureus e S. pyogenes ammontano, rispettivamente, a 0,008 e 0,06 µg/ml. Tuttavia, le differenze in termini di sensibilità al prodotto tra le popolazioni non sono sempre correlate ai breakpoint clinici e alle proprietà terapeutiche del prodotto stesso. Per questo motivo, EUCAST presume che l’uso dei valori ECOFF possa portare ad una sottostima dell’attività di alcuni agenti nei preparati topici.
| Specie comunemente sensibili |
|---|
| Staphylococcus aureus1 |
| Streptococcus pyogenes1 |
| Staphylococcus capitis* |
| Staphylococcus epidermidis* |
| Staphylococcus haemolyticus* |
| Staphylococcus lundunensis* |
| Staphylococcus warneii* |
| Streptococcus agalactiae* |
|
Staphylococcus aureus meticillino-resistente (MRSA)* 2 |
| Staphylococcus epidermidis meticillino-resistente* |
| Stafilococchi coagulasi negativi meticillino-resistenti (MR-CNS)* |
| Streptococcus pyogenes meticillino-resistente* |
| Streptococcus agalactiae meticillino-resistente |
1L’attività è stata sufficientemente dimostrata nell’ambito di studi clinici.
2 In vitro, ozenoxacina è risultata egualmente attiva verso ceppi di S. aureus meticillino-sensibili e meticillino-resistenti. In tutti i casi studiati nell’ambito delle ricerche cliniche i pazienti hanno ottenuto il miglioramento clinico/la guarigione.
* In vitro, ozenoxacina ha dimostrato di possedere un ampio spettro di attività battericida, soprattutto contro i batteri Gram-positivi. L’attività di ozenoxacina si estende a ceppi di batteri resistenti ad altri antibiotici, ivi inclusi mupirocina, chinoloni e meticillina.
Efficacia e sicurezza clinica
Sono stati condotti due studi clinici multicentrici, randomizzati e in cieco volti a confrontare l’efficacia di ozenoxacina 10 mg/g crema rispetto al placebo nel trattamento dell’impetigine in una popolazione adulta e pediatrica (in uno studio è stata usata retapamulina come controllo interno).
| Totale | Ozenoxacina | Placebo | |
|---|---|---|---|
| N | 723 | 361 | 362 |
| 0-6 mesi | 4 (0,5%) | 1 (0,3%) | 3 (0,8%) |
| 6 mesi – <2 anni | 24 (3,3%) | 11 (3,0%) | 13 (3,6%) |
| 2 anni – <12 anni | 387 (53,5%) | 196 (54,3%) | 191 (52,8%) |
| 12 anni – <18 anni | 83 (11,5%) | 42 (11,6%) | 41 (11,3%) |
| ?18 anni | 225 (31,1%) | 111 (30,7%) | 114 (31,5%) |
Risposta clinica
| Ozenoxacina | Placebo | |||
|---|---|---|---|---|
|
Studio 1 (N = 155) n (%) |
Studio 2 (N = 206) n (%) |
Studio 1 (N = 156) n (%) |
Studio 2 (N = 206) n (%) |
|
| Endpoint primario di efficacia | ||||
| Successo clinico alla Visita 3 (Giorni 6-7)a | ||||
| Successo clinico | 54 (34,8) | 112 (54,4) | 30 (19,2) | 78 (37,9) |
| Fallimento clinico | 98 (63,2) | 91 (44,2) | 120 (76,9) | 121 (58,7) |
| Impossibile da determinare | 3 | 3 | 6 | 7 |
a La differenza tra i tassi di successo è stata molto simile in entrambi gli studi clinici (circa 0,16) e statisticamente rilevante in entrambi i casi, a conferma del maggior successo clinico ottenuto al termine della terapia nel gruppo trattato con ozenoxacina rispetto a quello osservato nel gruppo trattato con il placebo.
I trattamenti sono stati confrontati esclusivamente in termini di esito corrispondente a successo clinico o fallimento clinico. Il miglioramento clinico in assenza di un successo completo è stato considerato un fallimento clinico.
Sono state eseguite ulteriori analisi per valutare la sensibilità nei casi in cui le risposte mancanti sono state considerate come fallimenti clinici. La differenza tra i tassi di successo è stata statisticamente rilevante (differenza pari a 0,165; IC 95% 0,070 – 0,260; p<0,001).
I patogeni rilevati con maggior frequenza sono stati Staphylococcus aureus e Streptococcus pyogenes. Il tasso di successo microbiologico riscosso con ozenoxacina si è rilevato anch’esso significativamente superiore in termini statistici rispetto a quello ottenuto con il placebo.
Negli studi clinici su ozenoxacina è stato arruolato un numero molto esiguo di pazienti affetti da impetigine bollosa. Al momento dell’aggregazione dei dati ricavati dai due studi cardine, nei gruppi trattati con ozenoxacina era incluso un totale di 56 soggetti affetti da impetigine bollosa. Il tasso di risposta clinica aggregato nei casi di impetigine bollosa è stato pari al 30% (17/56 pazienti) nel gruppo trattato con ozenoxacina e al 32% (20/61 pazienti) nel gruppo trattato con placebo. Nel gruppo trattato con ozenoxacina 1% crema, la percentuale di soggetti che hanno raggiunto un successo clinico nel sottogruppo affetto da impetigine bollosa è stata molto diversa tra i due studi, raggiungendo, rispettivamente, il 15,6% (5/32) (Studio 1) e il 50% (12/24) (Studio 2).
Risposta microbiologica
| Ozenoxacina | Placebo | |||
|---|---|---|---|---|
|
Studio 1 (N = 154) n (%) |
Studio 2 (N = 125) n (%) |
Studio 1 (N = 152) n (%) |
Studio 2 (N = 119) n (%) |
|
| Successo batteriologico (%) alla Visita 2 (Giorni 3-4) | ||||
| Successo microbiologico | 109 (70,8) | 109 (87,2) | 58 (38,2) | 76 (63,9) |
| Fallimento microbiologico | 37 (24) | 16 (12,8) | 90 (59,2) | 32 (26,9) |
| Impossibile da determinare | 8 | 0 | 4 | 11 |
| Successo batteriologico (%) alla Visita 3 (Fine della terapia, Giorni 6-7) | ||||
| Successo microbiologico | 122 (79,2) | 115 (92) | 86 (56,6) | 87 (73,1) |
| Fallimento microbiologico | 16 (10,4) | 8 (6,4) | 55 (36,2) | 20 (16,8) |
| Impossibile da determinare | 16 | 2 | 11 | 12 |
Poche infezioni da S. aureus si sono rivelate resistenti alla meticillina, ciprofloxacina, mupirocina, acido fusidico o retapamulina.
Dubine: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Dubine, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Dubine
Assorbimento
Non sono stati osservati livelli di esposizione sistemica rilevabili in volontari sani adulti e in pazienti adulti affetti da impetigine a seguito dell’applicazione topica ripetuta di ozenoxacina 10 mg/g crema per massimo 7 giorni sulla cute intatta o abrasa.
Distribuzione
Il legame alle proteine plasmatiche di [14C]-ozenoxacina è stato moderato (~80-85%) nel plasma degli esseri umani e dei cani e non è sembrato dipendere dalla concentrazione.
Biotrasformazione
Ozenoxacina è stata escreta principalmente immutata negli studi sugli animali (maialini nani e ratti).
Eliminazione
Poiché negli studi clinici non sono stati osservati livelli di esposizione sistemica rilevabili, l’eliminazione non è stata studiata negli esseri umani.
Popolazioni speciali
Non sono disponibili dati di farmacocinetica relativi a pazienti con danno renale o compromissione epatica. Tuttavia, poiché non sono stati osservati livelli plasmatici sistemici rilevabili, non sono previsti problemi di sicurezza.
Popolazione pediatrica
Non sono stati osservati livelli di esposizione sistemica rilevabili in pazienti pediatrici affetti da impetigine (di età >6 mesi) a seguito della somministrazione topica di ozenoxacina 10 mg/g crema due volte al giorno per 5 giorni, fatta eccezione per un paziente con campioni ematici molto prossimi al limite di quantificazione (0,5 ng/ml).
Dubine: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Dubine agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Dubine è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Dubine: dati sulla sicurezza
Studi con dosi ripetute
Somministrata a livello topico, ozenoxacina è stata ben tollerata. I livelli plasmatici di ozenoxacina dopo una singola somministrazione cutanea erano al di sotto del LOQ, mentre dopo 28 giorni di somministrazione cutanea è stata rilevata solo una bassa esposizione sistemica.
Ozenoxacina è stata inoltre ben tollerata sia sulla pelle intatta che sulla pelle abrasa nei maialini nani dopo la somministrazione cutanea nel corso di 28 giorni consecutivi.
Nell’ambito degli studi di tossicità orale a dosi ripetute di 28 giorni su ratti e cani, in cui è stata raggiunta un’esposizione sistemica adeguata, il NOAEL è stato pari, rispettivamente, a 125 mg/kg/die e 50 mg/kg/die in ciascuno studio. Poiché l’esposizione sistemica è trascurabile, non sono previsti effetti avversi.
Genotossicità
La batteria di test di genotossicità standard richiesti per la valutazione del potenziale genotossico (test di Ames, test sul linfoma di topo e test del micronucleo nel ratto in vivo) non ha evidenziato alcuna mutagenicità/genotossicità.
Tossicità riproduttiva
L’esposizione sistemica a ozenoxacina a dosaggi orali pari a 500 mg/kg/die nei ratti non ha indotto effetti avversi sulla fertilità maschile o femminile, il parto, l’allattamento o il comportamento materno sulla generazione F0, e non ha compromesso i parametri riproduttivi e il modello di crescita sulla generazione F1 laddove sono stati dimostrati livelli quantificabili di ozenoxacina nel plasma del cucciolo (generazione F1) il 14º giorno dopo il parto. Nei conigli, a seguito della somministrazione di 40 mg/kg/die, è stata osservata una maggiore perdita post-impianto e la conseguente riduzione di feti nati vivi per nidiata. Inoltre, nei ratti e nei conigli, a seguito della somministrazione pari, rispettivamente, a 500 mg/kg/die e 40 mg/kg/die durante il periodo di gestazione, è stata osservata la riduzione del peso corporeo del feto, che, a sua volta, ha provocato ritardi nello sviluppo scheletrico. Tuttavia, il prodotto non ha provocato evidenti anomalie fetali, viscerali o scheletriche.
Animali giovani
Nell’ambito di studi di tossicità orale a dosi ripetute di 2 settimane su cani giovani, in cui è stata raggiunta un’esposizione sistemica adeguata, il NOAEL è stato pari a 100 mg/kg/die.
Non è stata riscontrata alcuna evidenza di tossicità articolare. Tolleranza locale
Nell’ambito degli studi non clinici condotti, a seguito del trattamento con ozenoxacina non sono stati osservati gli effetti avversi generalmente correlati ai chinoloni, quali fototossicità e potenziale fotoallergenico e sensibilizzante.
Valutazione del rischio ambientale (Environmental Risk Assessment, ERA)
Gli studi di valutazione del rischio ambientale hanno dimostrato che ozenoxacina potrebbe comportare rischi per l’ambiente acquatico.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Dubine: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Dubine
Dubine: interazioni
L’effetto di un’applicazione concomitante di ozenoxacina e di altri medicinali per uso topico sulla stessa cutanea non è stato studiato e pertanto l’impiego non è raccomandato.
I dati in vitro indicano molto chiaramente che l’uso di ozenoxacina in combinazione con agenti antimicrobici impiegati comunemente non dovrebbe rappresentare un rischio per l’esito clinico.
Dubine: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Dubine: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Dubine non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco