Duavive 5 mg 20 mg compressa a ril modificato uso orale (Estrogeni Coniugati + Bazedoxifene Acetato): sicurezza e modo d’azione
Duavive 5 mg 20 mg compressa a ril modificato uso orale (Estrogeni Coniugati + Bazedoxifene Acetato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
DUAVIVE è indicato per il trattamento dei sintomi da deficit di estrogeni nelle donne postmenopausali, non isterectomizzate (dopo almeno 12 mesi dall’ultimo ciclo mestruale) per le quali la terapia contenente progestinici non sia appropriata.
L’esperienza nel trattamento di donne di età superiore ai 65 anni è limitata.
Duavive 5 mg 20 mg compressa a ril modificato uso orale: come funziona?
Ma come funziona Duavive 5 mg 20 mg compressa a ril modificato uso orale? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Duavive 5 mg 20 mg compressa a ril modificato uso orale
Categoria farmacoterapeutica: Ormoni sessuali e modulatori del sistema genitale; estrogeni, associazioni con altri farmaci; codice ATC: G03CC07
Meccanismo d’azione
EC/BZA abbina gli EC al modulatore selettivo dei recettori degli estrogeni (SERM) BZA, che viene definito come un complesso tessuto-selettivo degli estrogeni (TSEC, tissue selective oestrogen complex). I principi attivi degli EC sono principalmente gli esteri solfato dell’estrone, gli equilin solfati e il 17?/?- estradiolo. Essi rimpiazzano la mancata produzione estrogenica nelle donne in menopausa ed alleviano i sintomi menopausali. Poiché gli estrogeni promuovono la crescita dell’endometrio, i loro effetti, se non contrastati, aumentano il rischio di iperplasia e cancro dell’endometrio. L’aggiunta di bazedoxifene, che agisce come antagonista del recettore degli estrogeni nell’utero, riduce notevolmente il rischio indotto dagli estrogeni di iperplasia endometriale in donne non isterectomizzate.
Efficacia e sicurezza clinica
EC/BZA è stata valutata in 4.868 donne in post-menopausa che hanno partecipato a 5 studi di fase 3. Tra queste, 1.585 donne sono state trattate con EC 0,45 mg/BZA 20 mg e 1.241 hanno ricevuto il placebo. È stata valutata l’esposizione a lungo termine a EC/BZA per un massimo di 2 anni; 3.322 donne sono state esposte a EC/BZA per almeno 1 anno e 1.999 donne sono state esposte per 2 anni.
Attenuazione dei sintomi da deficit di estrogeni e profili di sanguinamento
Il sollievo dai sintomi menopausali è stato ottenuto durante le prime settimane di trattamento. In uno studio di 12 settimane. EC 0,45 mg/BZA 20 mg hanno determinato una riduzione significativa del numero e della gravità delle vampate di calore in confronto al placebo alle settimane 4 e 12.
In uno studio l’amenorrea è stata riportata nel 97% delle donne trattate con EC 0,45 mg/BZA 20 mg durante i mesi da 10 a 12. Sanguinamento irregolare e/o perdite sono stati segnalati nel gruppo EC 0,45 mg/BZA 20 mg dal 7% delle donne durante i primi 3 mesi di trattamento e dal 3%, delle donne durante i mesi da 10 a 12.
In un altro studio, l’amenorrea è stata riportata nel 96% delle donne trattate con EC 0,45 mg/BZA
20 mg durante i mesi da 10 a 12. Sanguinamento irregolare e/o perdite sono stati segnalati nel gruppo EC 0,45 mg/BZA 20 mg dall’8% delle donne durante i primi 3 mesi e dal 4%, delle donne durante i mesi da 10 a 12.
Densità della mammella
Gli EC 0,45 mg/BZA 20 mg hanno mostrato sulle immagini mammografiche alterazioni della densità della mammella simili a quelle osservate con il placebo durante 1 anno di trattamento.
Effetti sulla densità minerale ossea (BMD, bone mineral density)
In uno studio di 1 anno, EC 0,45 mg/BZA 20 mg hanno mostrato una differenza significativa dal basale nella BMD della colonna lombare (+1,52%) al mese 12 rispetto al placebo. Tale variazione della BMD era simile a quella mostrata con bazedoxifene 20 mg da solo (+1,35%) e inferiore a quella osservata con EC 0,45 mg/ medrossiprogesterone 1,5 mg (+2,58%) nello stesso studio.
Anziani
Nel numero totale di donne incluse negli studi di fase 3, trattate con EC/BZA 20 mg, il 2,4% (n = 77) era di età ? 65 anni. Non si sono osservate differenze generali di sicurezza o efficacia tra le donne di età > 65 anni e le donne più giovani, ma non è possibile escludere una maggiore sensibilità di alcuni individui più anziani.
Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con EC/BZA in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica nel ‘trattamento dei sintomi da deficit di estrogeni in donne postmenopausali’ (per informazioni sull’uso pediatrico, vedere paragrafo 4.2).
Duavive 5 mg 20 mg compressa a ril modificato uso orale: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Duavive 5 mg 20 mg compressa a ril modificato uso orale, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Duavive 5 mg 20 mg compressa a ril modificato uso orale
Sono stati condotti studi di farmacocinetica per gli EC/BZA in donne sane postmenopausali che erano entrate naturalmente in postmenopausa o erano state sottoposte a ovariectomia bilaterale.
Di seguito sono riassunti i parametri farmacocinetici medi allo stato stazionario per EC e bazedoxifene (basali, aggiustati per estrone totale), successivi a più dosi di EC 0,45 mg/BZA 20 mg.
Parametri farmacocinetici medi ± DS allo stato stazionario (n = 24)
| Cmax (ng/ml) | Tmax (ore) |
AUCss (ng?ore/ml) |
|
|---|---|---|---|
| Bazedoxifene | 6,9 ± 3,9 | 2,5 ± 2,1 | 71 ± 34 |
| Estrone totale aggiustato per il valore basale | 2,6 ± 0,8 | 6,5 ± 1,6 | 35 ± 12 |
Assorbimento
Dopo una singola dose di EC/BZA, il bazedoxifene e l’estrone totale aggiustato per il valore basale sono stati assorbiti con un tmax rispettivamente di circa 2 ore e 8,5 ore. La somministrazione di dosi singole di EC 0,625 mg/BZA 20 mg insieme a un pasto ad alto contenuto di grassi non ha influito sulla Cmax del bazedoxifene, ma l’area sotto la curva (AUC) è aumentata di circa il 25%. Il cibo non esercita effetti o esercita effetti minimi sull’esposizione agli EC.
Gli EC/BZA possono essere somministrati con o senza cibo.
Dopo la somministrazione di BZA in monoterapia si è osservato un aumento lineare delle concentrazioni plasmatiche per singole dosi da 0,5 mg fino a 120 mg e per più dosi giornaliere da 1 mg a 80 mg. La biodisponibilità assoluta del BZA è di circa il 6%.
Gli EC sono solubili in acqua e sono ben assorbiti dal tratto gastrointestinale dopo il rilascio dalla formulazione del medicinale. La proporzionalità della dose di estrogeni è stata valutata in due studi condotti con EC. Sono stati osservati aumenti della proporzionalità della dose sia nell’AUC sia nella Cmax nell’intervallo di dose compreso tra 0,3 mg e 0,625 mg di EC per equilino totale (coniugato più non coniugato), estrone totale aggiustato per il valore basale ed estrone non coniugato aggiustato per il valore basale.
Distribuzione
La distribuzione degli EC e del bazedoxifene dopo la somministrazione di EC/BZA non è stata studiata.
Dopo la somministrazione endovenosa di una dose di 3 mg di BZA in monoterapia, il volume di distribuzione è di 14,7?3,9 l/kg. Il BZA si lega ampiamente (98% – 99%) alle proteine plasmatiche in vitro, ma non si lega alla globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG).
La distribuzione degli estrogeni esogeni è simile a quella degli estrogeni endogeni. Gli estrogeni sono ampiamente distribuiti nell’organismo e generalmente si rilevano in concentrazioni più elevate negli organi bersaglio degli ormoni sessuali. Gli estrogeni circolano nel sangue ampiamente legati alla SHBG e all’albumina.
Biotrasformazione
La distribuzione metabolica degli EC e del BZA dopo la somministrazione di EC/BZA non è stata studiata.
Gli estrogeni circolanti esistono in un equilibrio dinamico di interconversioni metaboliche. Il 17?- estradiolo viene convertito in modo reversibile in estrone ed entrambi possono essere convertiti in estriolo, che è il principale metabolita urinario. Nelle donne postmenopausali, una percentuale significativa degli estrogeni circolanti è in forma di coniugati di solfato, in particolare estrone solfato, che serve da serbatoio circolante per la formazione di estrogeni più attivi.
La distribuzione metabolica del bazedoxifene nelle donne postmenopausali è stata determinata dopo la somministrazione orale di 20 mg di BZA radiomarcato. Il BZA è ampiamente metabolizzato nelle
Eliminazione
Dopo una singola dose di EC/BZA, l’estrone totale aggiustato per il valore basale (che rappresenta gli EC) viene eliminato con un’emivita di circa 17 ore. Il BZA viene eliminato con un’emivita di circa 30 ore. Le concentrazioni allo stato stazionario vengono raggiunte entro la seconda settimana di monosomministrazione giornaliera.
Gli EC, 17?-estradiolo, estrone ed estriolo, vengono escreti nelle urine, insieme al glucuronide e ai coniugati di solfato.
La clearance del BZA è di 0,4 ± 0,1 l/ora/kg in base alla somministrazione endovenosa. La via principale di escrezione del BZA radiomarcato sono le feci, mentre meno dell’1% della dose viene eliminato nelle urine.
Popolazioni speciali
Anziani
La farmacocinetica degli EC/BZA non è stata valutata in donne di età superiore ai 75 anni.
La farmacocinetica di una dose singola di 20 mg di BZA è stata valutata in uno studio condotto in 26 donne postmenopausali sane. In media, rispetto alle donne di età compresa tra 51 e 64 anni (n = 8), le donne di età compresa tra 65 e 74 anni (n = 8) hanno mostrato un aumento dell’AUC di 1,5 volte e le donne di età ? 75 anni (n = 8) hanno mostrato un aumento dell’AUC di 2,6 volte. Questo aumento è molto probabilmente attribuibile alle variazioni della funzionalità epatica correlate all’età.
Danno renale
La farmacocinetica degli EC/BZA non è stata valutata in pazienti che presentano danno renale.
Sono disponibili dati clinici limitati (n = 5) per il bazedoxifene in monoterapia in soggetti con danno renale moderato (clearance della creatinina ? 50 ml/min). A questi soggetti è stata somministrata una singola dose di 20 mg di BZA. Quantità trascurabili (? 1%) di BZA vengono eliminate nelle urine. La funzionalità renale ridotta ha mostrato di non influire o di influire in modo minimo sulla farmacocinetica del bazedoxifene.
Compromissione epatica
La farmacocinetica degli EC/BZA non è stata valutata in donne che presentano compromissione epatica.
La distribuzione di una singola dose di 20 mg di bazedoxifene è stata confrontata in donne con compromissione epatica (classe Child-Pugh A [n = 6], B [n = 6] e C [n = 6]) e in soggetti con funzionalità epatica normale (n = 18). In media, le donne con compromissione epatica hanno mostrato un aumento dell’AUC di 4,3 volte rispetto ai controlli. La sicurezza e l’efficacia non sono state ulteriormente valutate in donne che presentano insufficienza epatica. L’uso di EC/BZA in questa popolazione è controindicato (vedere paragrafì 4.2, 4.3 e 4.4).
Indice di massa corporea (IMC)
In uno studio di farmacocinetica (n = 24), l’IMC ha avuto apparentemente effetti modesti sull’esposizione sistemica agli EC e al BZA.
Duavive 5 mg 20 mg compressa a ril modificato uso orale: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Duavive 5 mg 20 mg compressa a ril modificato uso orale agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Duavive 5 mg 20 mg compressa a ril modificato uso orale è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Duavive 5 mg 20 mg compressa a ril modificato uso orale: dati sulla sicurezza
Non sono stati condotti studi di carcinogenicità, mutagenicità e compromissione della fertilità con EC/BZA. I dati riportati di seguito si riferiscono a risultati di studi condotti con il bazedoxifene.
In studi di carcinogenicità della durata di 6 mesi, condotti in topi transgenici, si è osservato un aumento dell’incidenza di tumori benigni a cellule della granulosa dell’ovaio in femmine di topo trattate con 150 o 500 mg/kg/giorno. L’esposizione sistemica (AUC) al bazedoxifene in questi gruppi era di 35 e 69 volte quella rilevata in donne postmenopausali trattate con 20 mg/giorno per 14 giorni.
In uno studio di carcinogenicità della durata di 2 anni condotto nei ratti, si è osservato un aumento dell’incidenza di tumori benigni a cellule della granulosa dell’ovaio in femmine di ratto trattate a concentrazioni alimentari dello 0,03% e dello 0,1%. L’esposizione sistemica (AUC) al bazedoxifene in questi gruppi era di 2,6 e 6,6 volte quella osservata in donne postmenopausali trattate con
20 mg/giorno per 14 giorni.
La rilevazione di tumori benigni a cellule della granulosa dell’ovaio nelle femmine di topo e di ratto trattate con bazedoxifene è un effetto di classe dei SERM, correlato alla loro farmacologia nei roditori trattati durante la vita riproduttiva, quando gli ovai sono funzionali e responsivi allo stimolo ormonale.
Il bazedoxifene ha determinato l’insorgenza di nefropatie specifiche del ratto maschio (nefrocalcinosi corticomedullare e nefropatia progressiva cronica spontanea in fase avanzata) e adenomi e carcinomi associati a tassi di esposizione di 0,05-4 volte e dosaggi, in base alla superficie (mg/m2), di circa 0,6- 22 volte la dose clinica di 20 mg. Questi risultati sono considerati specifici del ratto e presumibilmente non rilevanti per l’uomo. Si sono osservati carcinomi a cellule renali in uno studio di efficacia ossea della durata di 18 mesi, su scimmie cynomolgus ovariectomizzate di età avanzata a tassi di esposizione di 0,05-16,3 volte e dosaggi, in base alla superficie (mg/m2), di circa 0,2-24 volte la dose clinica di
20 mg. È noto che questi tumori si manifestino in primati non umani di età avanzata e sono stati considerati spontanei nelle scimmie di età avanzata e non rilevanti per l’uomo.
Il BZA non è risultato genotossico o mutageno in una serie di test, compresi test di reversione della mutazione batterica in vitro, test di mutazione in avanti di cellule di mammifero in vitro nel locus della timidina chinasi (TK?/-) in cellule di linfoma murino L5178Y, test di aberrazione cromosomica in vitro in cellule ovariche di criceto cinese (CHO, Chinese hamster ovary) e test del micronucleo in vivo nel topo.
Non sono stati condotti studi di tossicità della riproduzione e di compromissione della fertilità con EC/BZA. I dati riportati di seguito si riferiscono a risultati di studi condotti con il BZA.
In studi condotti con il BZA nei conigli, si sono osservati eventi di aborto e un aumento dell’incidenza di anomalie a carico del cuore (difetto del setto interventricolare) e del sistema scheletrico (ritardi dell’ossificazione, forma o allineamento anomalo delle ossa, prevalentemente della colonna vertebrale e del cranio) nei feti a dosaggi tossici per la madre ? 0,5 mg/kg/giorno (1,5 volte l’esposizione umana). Il trattamento di ratti con BZA a dosaggi tossici per la madre ? 1 mg/kg/giorno (? 0,4 volte la dose umana in base alla superficie corporea) ha determinato una diminuzione del numero di feti viti e/o riduzioni dei pesi corporei dei feti. Non si sono osservate anomalie dello sviluppo fetale.
Le femmine di ratto sono state trattate con dosaggi giornalieri di 0,3-30 mg/kg (da 0,15 a 14,6 volte la dose umana in base alla superficie corporea, mg/m2 [la dose di 20 mg/kg nell’uomo corrisponde a
12,3 mg/m2]) prima e durante l’accoppiamento con maschi non trattati. I cicli di estro e la fertilità sono risultati influenzati negativamente in tutti i gruppi di femmine trattate con bazedoxifene.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Duavive 5 mg 20 mg compressa a ril modificato uso orale: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Duavive 5 mg 20 mg compressa a ril modificato uso orale
Duavive 5 mg 20 mg compressa a ril modificato uso orale: interazioni
I risultati di uno studio clinico d’interazione tra farmaci condotto con EC/BZA e degli studi d’interazione con EC o bazedoxifene in monoterapia sono riassunti di seguito.
Estrogeni coniugati
Il metabolismo degli estrogeni può essere incrementato dall’uso di sostanze che inducono notoriamente l’azione degli enzimi farmaco-metabolizzanti quali gli anticonvulsivanti (ad esempio fenobarbital, fenitoina, carbamazepina) e gli antinfettivi (ad esempio rifampicina, rifabutina, nevirapina, efavirenz). Ritonavir e nelfinavir, sebbene noti come forti inibitori, mostrano al contrario proprietà di induzione se impiegati in concomitanza con ormoni steroidei. Le preparazioni erboristiche contenenti iperico (Hypericum perforatum) possono indurre il metabolismo degli estrogeni.
Clinicamente, un aumento del metabolismo degli estrogeni può portare a una riduzione del loro effetto e a cambiamenti del profilo del sanguinamento dell’utero.
Bazedoxifene
Il metabolismo del bazedoxifene può essere incrementato dall’uso concomitante di sostanze note per indurre l’uridina-difosfato glucuronosiltransferasi (UGT), quali rifampicina, fenobarbital, carbamazepina e fenitoina, e questo può portare a una minore concentrazione sistemica del bazedoxifene. Una riduzione dell’esposizione al bazedoxifene può essere associata a un aumento del rischio di iperplasia dell’endometrio (vedere paragrafo 4.4).
Non sono state rilevate interazioni farmacocinetiche significative tra il bazedoxifene e i seguenti medicinali: ibuprofene, atorvastatina e azitromicina o un antiacido contenente idrossidi di alluminio e magnesio.
Duavive 5 mg 20 mg compressa a ril modificato uso orale: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Duavive 5 mg 20 mg compressa a ril modificato uso orale: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
EC/BZA altera lievemente la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.
Nel corso di studi clinici con bazedoxifene in monoterapia, è stata segnalata sonnolenza come reazione avversa; le pazienti devono essere avvertite di questo effetto potenziale sulla guida di veicoli e sull’uso di macchinari.
In pazienti trattate con bazedoxifene in monoterapia vi sono state segnalazioni post-marketing di sintomi visivi quali disturbo dell’acuità visiva o visione offuscata. Se si presentano tali sintomi, le pazienti devono evitare di guidare veicoli o di utilizzare macchinari che richiedano un’accurata percezione visiva fino a quando i sintomi non si saranno risolti o fino a quando si saranno consultate con un medico sulla sicurezza di tali attività.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco