Elmiron (Pentosano Polisolfato Sodico): sicurezza e modo d’azione
Elmiron (Pentosano Polisolfato Sodico) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Elmiron è indicato per il trattamento della sindrome della vescica dolorosa caratterizzata da glomerulazioni o ulcere di Hunner negli adulti con dolore da moderato a severo, urgenza e frequenza aumentata della minzione (vedere paragrafo 4.4).
Elmiron: come funziona?
Ma come funziona Elmiron? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Elmiron
Categoria farmacoterapeutica: urologici, altri urologici, codice ATC: G04BX15. Meccanismo d’azione
L’ipotetico meccanismo d’azione di polisolfato di pentosano sodico include un effetto locale nella
vescica dopo la somministrazione sistemica e l’escrezione nell’urina legando i glicosaminoglicani alla mucosa vescicale alterata. Il legame dei glicosaminoglicani alla mucosa vescicale riduce l’aderenza batterica nella superficie interna della vescica, con una conseguente riduzione anche dell’incidenza delle infezioni. Si ipotizza che una potenziale funzione di barriera svolta da polisolfato di pentosano sodico in sostituzione della mucosa uroteliale danneggiata possa contribuire, unitamente all’attività anti-infiammatoria di polisolfato di pentosano sodico.
Efficacia e sicurezza clinica
Nella letteratura scientifica sono stati pubblicati complessivamente quattro studi clinici randomizzati in doppio cieco controllati con placebo in cui sono stato arruolati prospetticamente pazienti con sindrome della vescica dolorosa diagnosticata mediante esame cistoscopico con o senza idrodistensione della vescica. Tali studi hanno valutato l’efficacia del trattamento orale con polisolfato di pentosano sodico. In tutti questi studi, i pazienti sottoposti a trattamento con polisolfato di pentosano sodico hanno riferito un miglioramento soggettivo della sindrome della vescica dolorosa più marcato rispetto ai pazienti trattati con placebo. In tre studi, la differenza osservata era chiaramente significativa dal punto di vista statistico.
Il primo era uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, con un disegno crossover pianificato che metteva a confronto polisolfato di pentosano sodico e il placebo. A seconda dell’istituto di appartenenza, i pazienti sono stati trattati con dosi giornaliere di 3×100 mg o 2×200 mg di polisolfato di pentosano sodico. Nello studio sono stati randomizzati 75 pazienti, 62 dei quali hanno
completato lo studio. L’efficacia del trattamento è stata valutata sulla base del miglioramento riferito dal paziente su quattro sintomi tipici della sindrome della vescica dolorosa: dolore, urgenza, frequenza e nicturia, senza definizione dell’endpoint primario. Sono stati conteggiati come rispondenti al trattamento i pazienti che, dopo tre mesi di trattamento, hanno riferito un miglioramento del 50 % rispetto al basale in relazione a un sintomo specifico. Una valutazione della totalità dei dati prodotti dallo studio ha mostrato che per tutti e quattro i sintomi un maggior numero di pazienti statisticamente significativo ha risposto al trattamento con polisolfato di pentosano sodico rispetto al placebo:
| Polisolfato di pentosano sodico | Placebo | Valore p | |
|---|---|---|---|
|
Dolore N. rispondenti/totale (%) % media di miglioramento* |
19/42 (45) 33,0 ± 35 |
7/38 (18) 15,8 ± 26 |
0,02 0,01 |
|
Urgenza N. rispondenti/totale (%) % media di miglioramento* |
21/42 (50) 27,6 ± 31 |
9/48 (19) 14,0 ± 24 |
0,03 0,01 |
|
Frequenza N. rispondenti/totale (%) Media di miglioramento |
33/52 (63) -5,1 |
16/41 (39) -0,4 |
0,005 0,002 |
|
Nicturia Media di miglioramento* |
-1,5 ± 2,9 | -0,5 ± 0,5 | 0,04 |
(*Media ± SD)
I due studi seguenti sono stati condotti mediante disegni di studio altamente confrontabili, in doppio cieco, randomizzati, controllati con placebo, multicentrici. I pazienti di entrambi gli studi sono stati trattati per tre mesi con 3×100 mg di polisolfato di pentosano sodico o con placebo. L’endpoint primario di efficacia dello studio era il miglioramento complessivo riferito dal paziente stesso dopo tre mesi di trattamento. Ai pazienti è stato chiesto se avessero avvertito miglioramenti complessivi dall’inizio del trattamento e, in caso affermativo, se il miglioramento fosse stato “leggero” (25 %), “moderato” (50 %) “significativo” (75 %) o “guarigione completa” (100 %). I pazienti che hanno riferito un miglioramento almeno moderato (50 %) sono stati conteggiati come rispondenti al trattamento. Gli endpoint secondari di efficacia includevano la valutazione del miglioramento da parte degli sperimentatori. La scala utilizzata per la valutazione da parte degli sperimentatori includeva le categorie “peggio”, “nessun cambiamento”, “abbastanza bene”, “bene”, “molto bene” e “benissimo”. È stato definito rispondente al trattamento il paziente la cui valutazione rispetto al basale corrispondeva almeno a “bene”. Inoltre, sono stati valutati come endpoint secondari i profili dei volumi di svuotamento minzionale nel corso di tre giorni e l’effetto del trattamento sul dolore e sull’urgenza. L’impatto sul dolore e sull’urgenza è stato valutato tramite lo stesso questionario dell’endpoint primario in cui un rispondente al trattamento è stato definito come un paziente con miglioramento almeno moderato (50 %) rispetto al basale. Inoltre l’impatto sul dolore e sull’urgenza è stato valutato tramite una scala fino a 5 punti, dove un rispondente al trattamento è stato definito come un paziente con miglioramento corrispondente ad almeno 1 punto rispetto al basale.
Al primo dei due studi altamente confrontabili hanno partecipato 110 pazienti sottoposti a un trattamento di tre mesi. È stato dimostrato un beneficio statisticamente significativo di polisolfato di pentosano sodico rispetto al placebo per quanto riguarda l’endpoint primario, la valutazione complessiva del miglioramento da parte dei pazienti, così come nella valutazione complessiva da parte degli sperimentatori. Inoltre, è stata osservata una tendenza a una migliore efficacia di polisolfato di pentosano sodico in relazione all’autovalutazione di una riduzione del dolore e dell’urgenza da parte dei pazienti, a differenza dell’effetto osservato per la valutazione dell’urgenza tramite la scala. Inoltre sono stati osservati effetti positivi per quanto concerne il profilo dei volumi di svuotamento minzionale, sebbene le differenze osservate non fossero statisticamente significative:
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Polisolfato di pentosano sodico |
Placebo | Valore p | |
|---|---|---|---|
|
Rispondenti in base all’autovalutazione del miglioramento complessivo effettuata dai pazienti stessi |
28% | 13% | 0,04 |
|
Rispondenti in base alla valutazione del miglioramento complessivo effettuata dagli sperimentatori |
26% | 11% | 0,03 |
|---|---|---|---|
|
Rispondenti riguardo a dolore e urgenza Dolore (moderato/miglioramento del 50 %) Scala del dolore (miglioramento di 1 punto) Urgenza di minzione (moderata/miglioramento del 50 %) Scala di urgenza (miglioramento di 1 punto) |
27% 46% 22% 39% |
14% 29% 11% 46% |
0,08 0,07 0,08 ns |
|
Riduzione media nel punteggio del dolore rispetto al basale |
0,5 | 0,2 | ns |
|
Variazioni rispetto al basale delle caratteristiche di svuotamento minzionale Volume medio vuotato per minzione (cc) Aumento di ? 20 cc (% pazienti) Volume giornaliero totale di urina (cc) Minzioni al giorno 3 Minzioni in meno al giorno (% pazienti) Nicturia |
9,8 30 +60 -1 32 -0,8 |
7,6 20 -20 -1 24 -0,5 |
ns ns ns ns ns ns |
Il secondo dei due studi altamente comparativi cui hanno partecipato 148 pazienti, ha mostrato un aumento statisticamente significativo del beneficio di polisolfato di pentosano sodico rispetto al placebo sul miglioramento complessivo riferito dal paziente e valutato come endpoint primario e sul miglioramento complessivo valutato dallo sperimentatore e su tutte le valutazioni del dolore e dell’urgenza. Inoltre, è stata osservata una tendenza ad una migliore efficacia con il trattamento con polisolfato di pentosano sodico nel migliorare i rapporti sessuali:
|
Polisolfato di pentosano sodico |
Placebo | Valore p | |
|---|---|---|---|
|
Rispondenti in base all’autovalutazione del miglioramento complessivo effettuata dai pazienti stessi |
32% | 16% | 0,01 |
|
Rispondenti in base alla valutazione del miglioramento complessivo effettuata dagli sperimentatori |
36% | 15% | 0,002 |
| Rispondenti per quanto riguarda dolore e urgenza | |||
| Dolore (moderato/miglioramento del 50 %) | 38% | 18% | 0,005 |
| Scala del dolore (miglioramento di 1 punto) | 66% | 51% | 0,04 |
| Urgenza di minzione (moderata/miglioramento del | 30% | 18% | 0,04 |
| 50 %) | |||
| Rispondenti riguardo a dolore e urgenza | 61% | 43% | 0,01 |
| Miglioramento del rapporto sessuale | 31% | 18% | 0,06 |
|
Variazioni del volume di svuotamento rispetto al basale Volume medio vuotato per minzione (cc) Aumento di ? 20 cc (% pazienti) Volume giornaliero totale di urina (cc) |
+20,4 40 +3 |
-2,1 24 -42 |
ns 0,02 ns |
Il quarto studio seguiva un disegno multifattoriale in doppio cieco, a doppio trattamento fittizio (double-dummy) e valutava gli effetti di polisolfato di pentosano sodico e dell’idrossizina in uno studio. I pazienti sono stati randomizzati in quattro gruppi di trattamento e sono stati trattati per sei mesi con 3×100 mg di polisolfato di pentosano sodico, 1×50 mg di idrossizina, con entrambi i trattamenti attivi o con placebo. È stata definita come endpoint primario un’analisi del rispondente sulla base di una valutazione globale della risposta del paziente dopo 24 settimane di trattamento. La valutazione globale della risposta è stata esaminata in base a una scala fino a 7 punti, in cui i pazienti possono valutare la loro risposta globale rispetto al basale come decisamente peggiore, moderatamente peggiore, leggermente peggiore, nessun cambiamento, leggermente migliore, moderatamente migliore
o notevolmente migliore. I partecipanti che hanno segnalato una delle ultime due categorie sono stati definiti come rispondenti al trattamento. Le misure degli esiti secondari comprendevano valori in base a O’Leary-Sant IC Symptom and Problem Index, University of Wisconsin Symptom score, sintomi di dolore/disagio e urgenza riferiti dai pazienti e i risultati di un diario minzionale di 24 ore. Il confronto tra i pazienti trattati con polisolfato di pentosano sodico e quelli non trattati con polisolfato di pentosano sodico (indipendentemente dal trattamento con idrossizina orale) non ha rivelato alcuna differenza statisticamente significativa tra i due gruppi; tuttavia è stato osservato che l’efficacia dell’endpoint primario tendeva a migliorare nei pazienti trattati con polisolfato di pentosano sodico (in monoterapia o in associazione con idrossizina) (20 su 59, 34 %) rispetto ai pazienti non trattati con polisolfato di pentosano sodico, anche se eventualmente trattati con idrossizina (11 su 62, 18 %, valore p 0,064):
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Polisolfato di pentosano sodico |
Placebo | |
|---|---|---|
|
N. randomizzati |
59 | 62 |
|
N. rispondenti (%) |
20 (34) | 11 (18) |
|
N. dati completi per endpoint secondario (%) |
49 (83) | 47 (76) |
| Punteggio medio dolore ± SD (0-9) | -1,2 ± 1,9 | -0,7 ± 1,8 |
| Punteggio medio urgenza ± SD (0-9) | -1,2±1,6 | -0,9 ± 1,6 |
| Frequenza media 24 ore ± SD | -0,7 ± 4,8 | -0,9 ± 6,3 |
| Indice medio sintomi IC ± SD (0-20) | -2,6 ± 3,4 | -1,7 ± 3,5 |
| Indice medio problemi IC ± SD (0-16) | -2,6 ± 3,5 | -1,9 ± 2,8 |
| Punteggio medio IC Wisconsin ± SD (0-42) | -6,2 ± 8,9 | -6,7 ± 8,2 |
È stata condotta un’analisi combinata dei dati sopra descritti provenienti da studi clinici controllati con placebo per valutare se i pazienti che assumono oralmente polisolfato di pentosano sodico ottenessero un chiaro beneficio dal trattamento. Questa analisi combinata ha mostrato che la percentuale di pazienti rispondenti al trattamento con polisolfato di pentosano sodico con un miglioramento clinicamente rilevante per quanto concerne valutazione complessiva, dolore e urgenza era di circa 2 volte superiore alle rispettive percentuali di risposta al trattamento con placebo:
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Polisolfato di pentosano sodico |
Placebo | |
|---|---|---|
| Valutazione globale | 33,0 % | 15,8 % |
| della risposta | (27,1 % – 39,4 %) | (11,6 % – 21,2 %) |
| (95 % IC) | ||
| Dolore | 32,7 % | 14,2 % |
| (95 % IC) | (26,0 % – 40,3 %) | (9,6 % – 20,6 %) |
| Urgenza | 27,4 % | 14,2 % |
| (95 % IC) | (21,1 % – 34,8 %) | (9,6 % – 20,6 %) |
Elmiron: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Elmiron, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Elmiron
Assorbimento
Meno del 10 % di polisolfato di pentosano sodico somministrato per via orale viene lentamente assorbito dal tratto gastrointestinale ed è disponibile nella circolazione sistemica in forma di polisolfato di pentosano sodico invariato o dei suoi metaboliti. Tutti gli studi descrivono una disponibilità sistemica molto bassa di polisolfato di pentosano sodico invariato dopo la somministrazione orale. Nel complesso, la biodisponibilità sistemica segnalata dopo la somministrazione orale di polisolfato di pentosano sodico è inferiore all’1 %.
Distribuzione
In volontari sani, una singola somministrazione parenterale di polisolfato di pentosano sodico marcato radioattivamente porta ad un progressivo assorbimento della radioattività totale da parte di fegato, milza e reni (50 minuti dopo 1 mg/kg i.v.: 60 % della dose nel fegato, 7,7 % nella milza; 3 ore dopo il dosaggio: 60 % nel fegato e nella milza e 13 % nella vescica).
Biotrasformazione
Polisolfato di pentosano sodico è ampiamente metabolizzato per desolfatazione nel fegato e nella milza e per depolimerizzazione nei reni.
Eliminazione
L’emivita plasmatica apparente di polisolfato di pentosano sodico dipende dalla via di somministrazione. Mentre polisolfato di pentosano sodico viene eliminato rapidamente dalla circolazione nella somministrazione i.v., l’emivita plasmatica apparente dopo la somministrazione orale si situa nell’intervallo di 24-34 ore. Pertanto, la somministrazione orale di polisolfato di pentosano sodico tre volte al giorno dovrebbe portare all’accumulo di polisolfato di pentosano sodico nei primi sette giorni di somministrazione (fattore di accumulo 5-6,7).
Dopo la somministrazione orale polisolfato di pentosano sodico non assorbito è escreto prevalentemente invariato nelle feci. Circa il 6 % della dose somministrata di polisolfato di pentosano sodico è stato escreto con le urine dopo desolfatazione e depolimerizzazione.
Elmiron: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Elmiron agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Elmiron è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Elmiron: dati sulla sicurezza
I dati non clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di tossicità a dosi ripetute, genotossicità e potenziale cancerogeno a lungo termine.
L’effetto di polisolfato di pentosano sodico sulla tossicità per la riproduzione e lo sviluppo non è stato indagato.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Elmiron: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Elmiron
Elmiron: interazioni
Uno studio su soggetti sani non ha rivelato interazioni farmacocinetiche o farmacodinamiche tra le dosi terapeutiche di warfarin e polisolfato di pentosano sodico. Non sono stati effettuati altri studi d’interazione.
A causa del debole effetto anticoagulante di polisolfato di pentosano sodico, i pazienti trattati in concomitanza con anticoagulanti, derivati dell’eparina, trombolitici o agenti antipiastrinici, incluso l’acido acetilsalicilico, o medicinali anti-infiammatori non steroidei devono essere sottoposti a valutazione per individuare eventuali eventi emorragici in modo da aggiustare la dose se necessario (vedere paragrafo 4.4).
Elmiron: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Elmiron: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Polisolfato di pentosano sodico non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco