Peyona 20 mg/ml soluzione per infusione e soluzione orale (Caffeina Citrato): sicurezza e modo d’azione
Peyona 20 mg/ml soluzione per infusione e soluzione orale (Caffeina Citrato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Trattamento dell’apnea primaria nei neonati prematuri.
Peyona 20 mg/ml soluzione per infusione e soluzione orale: come funziona?
Ma come funziona Peyona 20 mg/ml soluzione per infusione e soluzione orale? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Peyona 20 mg/ml soluzione per infusione e soluzione orale
Categoria farmacoterapeutica: Psicoanalettici, derivati della xantina, codice ATC: N06BC01 Meccanismo d’azione
La caffeina è strutturalmente legata alle metilxantine teofillina e teobromina.
La maggior parte dei suoi effetti è stata attribuita all’antagonismo dei recettori dell’adenosina, sia il sottotipo A1 sia il sottotipo A2A, dimostrato attraverso saggi sui legami dei recettori ed osservato a concentrazioni prossime a quelle terapeutiche per la presente indicazione.
Effetti farmacodinamici
L’azione principale della caffeina è la stimolazione del SNC. Questo è il principio dell’effetto della caffeina nell’apnea della prematurità, per la quale azione sono stati proposti vari meccanismi, tra cui:
(1) una stimolazione dei centri della respirazione (2) un aumento della ventilazione minuto, (3) una riduzione della soglia per l’ipercapnia, (4) un’aumentata risposta all’ipercapnia, (5) un aumentato tono muscolare, (6) una ridotta fatica diaframmatica, (7) un aumento della velocità del metabolismo, e (8) un aumentato consumo di ossigeno.
Efficacia e sicurezza clinica
L’efficacia clinica della caffeina citrato è stata valutata mediante uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio-cieco che comparava la caffeina citrato al placebo in 85 neonati prematuri (età gestazionale 28 – <33 settimane) affetti da apnea della prematurità. I neonati sono stati trattati con una dose endovenosa di attacco di 20 mg/kg di caffeina citrato. Successivamente è stata somministrata loro una dose quotidiana di mantenimento di 5 mg/kg di caffeina citrato per via endovenosa o orale (attraverso un sondino) per un tempo fino a 10-12 giorni. Il protocollo consentiva di “salvare” i neonati con una terapia a base di caffeina citrato open-label qualora l’apnea fosse rimasta incontrollata. In tale caso, i neonati venivano trattati con una seconda dose di attacco pari a 20 mg/kg di caffeina citrato dopo il giorno 1 del trattamento e prima del giorno 8 del trattamento.
I giorni senza apnea, osservati con il trattamento a base di caffeina citrato, erano più numerosi (3,0 giorni, contro 1,2 giorni per il placebo; p=0,005); inoltre, è stata osservata una percentuale maggiore di neonati senza apnea per > 8 giorni (caffeina: 22% contro placebo: 0%).
Un recente ampio studio multicentrico controllato con placebo (n=2006) ha studiato gli esiti a breve ed a lungo termine (18-21 mesi) in neonati prematuri trattati con caffeina citrato. I bambini allocati al trattamento con caffeina citrato hanno ricevuto una dose d’attacco per via endovenosa pari a 20 mg/kg, seguita da una dose quotidiana di mantenimento di 5 mg/kg. In caso di persistenza dell’apnea, la dose quotidiana di mantenimento poteva essere aumentata fino ad un massimo di 10 mg/kg di caffeina citrato. Le dosi di mantenimento sono state aggiustate settimanalmente in base alle variazioni del peso corporeo e potevano essere somministrate per via orale quando il neonato era in grado di tollerare un’alimentazione enterale completa. Il trattamento con caffeina ha fatto diminuire la percentuale di displasia broncopolmonare [odds ratio (95% IC) 0,63 (0,52 – 0,76)] ed ha migliorato la percentuale della sopravvivenza senza disabilità neurologica e dello sviluppo [odds ratio (95% ICI) 0,77 (0,64 – 0,93)].
L’entità e la direzione dell’effetto della caffeina sui decessi differiva a seconda del grado di supporto respiratorio di cui i neonati avevano bisogno al momento della randomizzazione, ad indicazione di un maggior beneficio conseguito da parte dei neonati che hanno avuto il supporto [odds ratio (95% IC) per decessi e disabilità, vedere la tabella seguente].
Decessi o disabilità, a seconda del sottogruppo di supporto respiratorio all’ingresso dello studio
| Sottogruppi | Odds ratio (95% IC) |
|---|---|
| Nessun supporto | 1,32 (0,81 – 2,14) |
| Supporto non invasivo | 0,73 (0,52 – 1,03) |
| Tubo endotracheale | 0,73 (0,57 – 0,94) |
|---|
Peyona 20 mg/ml soluzione per infusione e soluzione orale: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Peyona 20 mg/ml soluzione per infusione e soluzione orale, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Peyona 20 mg/ml soluzione per infusione e soluzione orale
La caffeina citrato si dissocia rapidamente in soluzione acquosa. La quota citrato viene metabolizzata rapidamente dopo infusione o ingestione.
Assorbimento
La comparsa d’azione della caffeina nella caffeina citrato avviene entro pochi minuti dall’inizio dell’infusione. Dopo somministrazione orale di 10 mg di caffeina base/kg di peso corporeo a neonati prematuri, il picco della concentrazione plasmatica di caffeina (Cmax) era compreso tra 6 e 10 mg/l ed il tempo medio al raggiungimento del picco della concentrazione (tmax) era compreso tra 30 min e 2 h. Il grado di assorbimento non è influenzato dall’allattamento artificiale, ma la tmax ne può risultare allungata.
Distribuzione
Dopo somministrazione di caffeina citrato, la caffeina si distribuisce rapidamente nel cervello. Le concentrazioni di caffeina nel liquido cerebrospinale dei neonati prematuri si avvicinano alle concentrazioni presenti nei loro livelli plasmatici. Il volume medio di distribuzione (Vd) della caffeina nei neonati (0,8-0,9 l/kg) è leggermente più elevato di quanto lo sia negli adulti (0,6 l/kg). I dati relativi ai legami con le proteine plasmatiche non sono disponibili per i neonati o per i lattanti. Negli adulti, il legame medio con le proteine plasmatiche in vitro è stato indicato in misura di circa il 36%.
La caffeina attraversa rapidamente la placenta per entrare nella circolazione fetale ed è eliminata nel latte materno.
Biotrasformazione
È stata segnalata inter-conversione tra caffeina e teofillina in neonati prematuri; dopo somministrazione di teofillina, i livelli della caffeina risultano pari a circa il 25% dei livelli della teofillina ed è prevedibile che circa il 3-8% della caffeina somministrata si converta in teofillina.
Eliminazione
Nei lattanti, l’eliminazione della caffeina è molto più lenta di quanto non lo sia negli adulti a causa dell’immaturità della loro funzione epatica e/o renale. Nei neonati, la clearance della caffeina avviene quasi interamente per escrezione renale. L’emivita media (t1/2) e la frazione della caffeina eliminata immodificata attraverso le urine (Ae) nei lattanti sono inversamente proporzionali alla loro età gestazionale/postmestruale. Nei neonati, la t1/2 è di circa 3-4 giorni mentre la Ae è pari a circa l’ 86% (entro 6 giorni). All’età di 9 mesi, il metabolismo della caffeina si avvicina a quanto osservato negli adulti (t1/2 = 5 ore e Ae = 1%).
Non sono stati effettuati studi volti ad esaminare la farmacocinetica della caffeina in neonati con insufficienza epatica o renale.
In presenza di un’insufficienza renale importante, in considerazione della possibilità di accumulo della sostanza, è necessario utilizzare una dose di mantenimento ridotta di caffeina e la scelta di tale dose deve essere guidata da misurazioni della caffeina nel sangue. Nei neonati prematuri con epatite colestatica è stata osservata un’emivita di eliminazione della caffeina più lunga, con un aumento dei livelli plasmatici al di sopra dei limiti normali di variazione, a suggerimento della necessità di usare una particolare cautela nel dosaggio del medicinale in questi pazienti (vedere paragrafì 4.2 e 4.4).
Peyona 20 mg/ml soluzione per infusione e soluzione orale: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Peyona 20 mg/ml soluzione per infusione e soluzione orale agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Peyona 20 mg/ml soluzione per infusione e soluzione orale è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Peyona 20 mg/ml soluzione per infusione e soluzione orale: dati sulla sicurezza
I dati preclinici non rivelano rischi gravi per l’uomo sulla base di studi convenzionali di tossicità a dosi ripetute con caffeina. Tuttavia, con dosi elevate sono state indotte convulsioni nei topi. Con i dosaggi terapeutici sono state indotte alcune alterazioni comportamentali in ratti neonati, molto probabilmente in conseguenza di un’aumentata espressione del recettore dell’adenosina che è persistita anche in età adulta. È stato dimostrato che la caffeina è priva di rischio mutageno ed oncogeno. Il potenziale teratogeno della caffeina ed i suoi effetti sulla funzione riproduttiva, osservati negli animali, non sono rilevanti ai fini dell’indicazione di questa sostanza per la popolazione di neonati prematuri.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Peyona 20 mg/ml soluzione per infusione e soluzione orale: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Peyona 20 mg/ml soluzione per infusione e soluzione orale
Peyona 20 mg/ml soluzione per infusione e soluzione orale: interazioni
Nei neonati prematuri ha luogo un’inter-conversione tra caffeina e teofillina. Tali principi attivi non devono essere utilizzati contemporaneamente.
Sebbene esistano scarsi dati circa le interazioni tra caffeina e altre principi attivi nei neonati prematuri, possono essere necessarie dosi minori di caffeina citrato dopo la contemporanea somministrazione di principi attivi di cui sia stata segnalata la capacità di ridurre l’eliminazione della caffeina negli adulti (quali la cimetidina ed il ketoconazolo), mentre potrebbero essere necessarie dosi maggiori di caffeina citrato dopo una somministrazione contemporanea di principi attivi che favoriscono l’eliminazione della caffeina (quali il fenobarbital e la fenitoina). In caso di dubbi sulle possibili interazioni, si devono misurare le concentrazioni plasmatiche della caffeina.
Poiché un’ipercrescita batterica nell’intestino è associata allo sviluppo di enterocolite necrotizzante, la contemporanea somministrazione di caffeina citrato e medicinali che sopprimono la secrezione acida gastrica (antistaminici bloccanti del recettore H2 o inibitori della pompa protonica) può, in teoria, fare aumentare il rischio di enterocolite necrotizzante (vedere paragrafì 4.4 e 4.8).
L’uso contemporaneo di caffeina e doxapram potrebbe potenziare i loro effetti stimolanti sui sistemi cardio-respiratorio e nervoso centrale. Qualora sia necessario l’uso contemporaneo di tali agenti, il ritmo cardiaco e la pressione arteriosa vanno controllati attentamente.
Peyona 20 mg/ml soluzione per infusione e soluzione orale: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Peyona 20 mg/ml soluzione per infusione e soluzione orale: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Non pertinente.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco