Raxone 150 mg (Idebenone): sicurezza e modo d’azione
Raxone 150 mg (Idebenone) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Raxone è indicato per il trattamento della compromissione della visione, in pazienti adulti e adolescenti affetti da neuropatia ottica ereditaria di Leber (LHON) (vedere paragrafo 5.1).
Raxone 150 mg: come funziona?
Ma come funziona Raxone 150 mg? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Raxone 150 mg
Categoria farmacoterapeutica: Psicoanalettici, Altri psicostimolanti e nootropi; Codice ATC: N06BX13
Meccanismo d’azione
Idebenone, un benzochinone a catena corta, è un antiossidante che si ritiene in grado di trasferire gli elettroni direttamente al complesso III della catena di trasporto degli elettroni mitocondriale, aggirando così il complesso I e ripristinando, in condizioni sperimentali di deficit del complesso I, la
generazione dell’energia cellulare (ATP). Analogamente nella LHON, idebenone può trasferire gli elettroni direttamente al complesso III della catena di trasporto degli elettroni, aggirando così il complesso I, condizionato da tutte e tre le mutazioni primarie del mtDNA che causano la LHON, e ripristinando la generazione di ATP cellulare.
Sulla base di questa modalità d’azione biochimica, nei pazienti affetti da LHON, idebenone può riattivare le cellule gangliari retiniche (RGS) vitali ma inattive. Idebenone può favorire il recupero della vista nei pazienti che manifestano perdita della vista, a seconda del tempo intercorso dall’insorgenza dei sintomi e alla percentuale di RGC già colpite.
Efficacia clinica e sicurezza
La sicurezza clinica e l’efficacia di idebenone nella LHON sono state valutate in uno studio in doppio cieco, randomizzato, controllato verso placebo (RHODOS).
Nello studio RHODOS, sono stati arruolati in totale 85 pazienti affetti da LHON, di età compresa tra 14 e 66 anni, con una qualsiasi delle 3 mutazioni primarie del mtDNA (G11778A, G3460A o T14484C) e una durata della malattia non superiore a 5 anni. I pazienti sono stati trattati con
900 mg/die di Raxone o con placebo per un periodo di 24 settimane (6 mesi). Raxone è stato somministrato in 3 dosi giornaliere da 300 mg ciascuna, con i pasti.
L’obiettivo clinico primario (primary endpoint) “migliore recupero dell’acuità visiva (AV)”, è stato definito come il migliore risultato positivo del miglioramento dell’AV manifestato dall’occhio, dal valore basale alla 23° settimana, utilizzando le tavole ETDRS. Il principale obiettivo clinico secondario (secondary endpoint) “variazione della migliore AV” è stato misurato come differenza tra la migliore AV nell’occhio sinistro o destro, a 24 settimane, rispetto al basale (Tabella 1).
Tabella 1: RHODOS: Migliore recupero dell’acuità visiva e variazione della migliore AV, dal basale alla 24° settimana
| Obiettivo clinico (Endpoint) (ITT) | Raxone (N=53) | Placebo (N=29) |
|---|---|---|
| Endpoint primario: Migliore recupero dell’AV (media ± ES; IC al 95%) | logMAR* –0,135 ± 0,041 | logMAR –0,071 ± 0,053 |
|
logMAR –0,064, 3 lettere (–0,184; 0,055) p = 0,291 |
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|
Principale obiettivo clinico secondario (Main secondary endpoint) : Variazione della migliore AV (media ± ES; IC al 95%) |
logMAR –0,035 ± 0,046 | logMAR –0,085 ± 0,060 |
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logMAR –0,120, 6 lettere (–0,255; 0,014) p = 0,078 |
||
Analisi sulla base di un Modello Misto di Misure Ripetute (MMRM)
Nel gruppo placebo, un paziente ha presentato un continuo recupero spontaneo della vista al valore basale. L’esclusione di questo paziente ha prodotto risultati simili a quelli della popolazione ITT; come prevedibile, la differenza tra il braccio idebenone e il braccio placebo è stata leggermente maggiore.
*logMAR – Logaritmo del minimo angolo di risoluzione
Nello studio RHODOS, un’analisi predefinita ha determinato la proporzione di pazienti con un occhio con AV al valore basale di ? 0,5 logMAR nei quali l’AV si è deteriorata a ? 1,0 logMAR. In questo piccolo sottogruppo di pazienti (n = 8), 0 pazienti su 6 del gruppo idebenone hanno avuto un deterioramento a ? 1,0 logMAR, mentre 2 pazienti su 2 del gruppo placebo hanno manifestato tale deterioramento.
Uno studio di controllo osservazionale (observational follow-up), con visita singola, delle valutazioni dell’AV di RHODOS, da 58 pazienti, ottenute in media 131 settimane dopo l’interruzione del trattamento, indica che l’effetto di Raxone può essere mantenuto.
Nello studio RHODOS è stata eseguita un’analisi a posteriori (post-hoc analysis) dei pazienti rispondenti alla terapia , valutando la percentuale di pazienti che hanno avuto, in almeno un occhio, un recupero dell’AV clinicamente rilevante rispetto al valore basale, definito come uno dei seguenti: (i) miglioramento dell’AV da incapacità di leggere una singola lettera a capacità di leggere almeno 5 lettere sulla tavola ETDRS; oppure (ii) miglioramento dell’AV di almeno 10 lettere sulla tavola
ETDRS. I risultati sono riportati nella Tabella 2, inclusi i dati a supporto derivati da 62 pazienti con LHON che utilizzavano Raxone in un programma di accesso allargato (Expanded Access Programme, EAP) e da 94 pazienti non trattati in un’indagine sulla casistica (Case Record Survey, CRS).
Tabella 2: Percentuale di pazienti con recupero dell’AV clinicamente rilevante dopo 6 mesi, rispetto al valore basale
| RHODOS (ITT) | RHODOS Raxone (N = 53) | RHODOS Placebo (N = 29) |
|---|---|---|
|
Rispondenti alla terapia (Responder) (n, %) |
16 (30,2 %) | 3 (10,3 %) |
| EAP e CRS | Raxone-EAP (N=62) | Non trattati-CRS (N=94) |
|
Rispondenti alla terapia (Responder) (n, %) |
19 (30,6 %) | 18 (19,1 %) |
Nell’EAP il numero di rispondenti alla terapia (responder) è aumentato con il prolungamento della durata del trattamento, da 19 pazienti su 62 (30,6%) a 6 mesi a 17 pazienti su 47 (36,2%) a 12 mesi.
Popolazione pediatrica
Nelle sperimentazioni cliniche condotte per l’atassia di Friedreich, 32 pazienti di età compresa tra 8 e 11 anni e 91 pazienti di età compresa tra 12 e 17 anni, sono stati trattati con idebenone ad una dose di
? 900 mg/die per un periodo fino a 42 mesi.
Nello studio RHODOS e nell’EAP nella LHON, un totale 3 pazienti di età compresa tra 9 e 11 anni e 27 pazienti di età compresa tra 12 e 17 anni sono stati trattati con idebenone ad una dose di
? 900 mg/die per un periodo fino a 33 mesi.
Questo medicinale è stato autorizzato in “circostanze eccezionali”.
Ciò significa che data la rarità della malattia non è stato possibile ottenere informazioni complete su questo medicinale.
L’Agenzia europea dei medicinali esaminerà annualmente qualsiasi nuova informazione che si renderà disponibile su questo medicinale e il riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) verrà aggiornato, se necessario.
Raxone 150 mg: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Raxone 150 mg, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Raxone 150 mg
Assorbimento
Il cibo aumenta la biodisponibilità di idebenone di circa 5-7 volte, pertanto, Raxone deve essere sempre somministrato con il cibo. Le compresse non devono essere spezzate o masticate.
Dopo somministrazione orale di Raxone, idebenone viene assorbito rapidamente. Con la somministrazione ripetuta, le concentrazioni plasmatiche massime di idebenone si raggiungono in media entro 1 ora (intervallo mediano 0,67 h: 0,33-2,00 h).
Distribuzione
I dati sperimentali hanno evidenziato che idebenone attraversa la barriera ematoencefalica e viene distribuito nel tessuto cerebrale a concentrazioni significative. Dopo la somministrazione orale, concentrazioni farmacologicamente rilevanti di idebenone sono rilevabili nell’umore acqueo dell’occhio.
Biotrasformazione
Il metabolismo avviene attraverso il taglio ossidativo della catena laterale e attraverso la riduzione e coniugazione dell’anello chinonico a formare glucuronidi e solfati. Idebenone evidenzia un elevato metabolismo di primo passaggio, che si traduce in coniugati di idebenone (glucuronidi e solfati (IDE- C)) e metaboliti di fase I QS10, QS6, e QS4, nonché nei loro corrispondenti metaboliti di fase II (glucuronidi e solfati (QS10+QS10-C, QS6+QS6-C, QS4+QS4-C)). I principali metaboliti nel plasma sono IDE-C e QS4+QS4-C.
Eliminazione
A causa dell’elevato effetto di primo passaggio, le concentrazioni plasmatiche di idebenone sono state in genere misurabili solo fino a 6 ore dopo la somministrazione orale di 750 mg di Raxone, sia come dose orale singola che dopo dosi ripetute (14 giorni), tre volte al giorno (TID). La principale via di eliminazione è costituita dal metabolismo, con la maggior parte della dose escreta per via renale, sotto forma di metaboliti. Dopo una dose orale singola o ripetuta di 750 mg di Raxone, nelle urine, QS4+QS4-C sono stati i metaboliti prevalenti derivati da idebenone , rappresentando in media tra il 49,3% e il 68,3% della dose totale somministrata. QS6+QS6 hanno rappresentavano tra il 6,45% e il 9,46%, mentre QS10+QS10-C e IDE+IDE-C costituivano circa l’1% o meno.
Linearità/Non linearità
In studi farmacocinetici di fase I, per dosi da 150 mg a 1050 mg, si è osservato un aumento proporzionale delle concentrazioni plasmatiche di idebenone. Né idebenone, né i suoi metaboliti hanno evidenziato una farmacocinetica tempo-dipendente.
Compromissione epatica o renale
Non sono disponibili dati in queste popolazioni. Popolazione pediatrica
In pazienti pediatrici con LHON, nonostante l’esperienza nelle sperimentazioni cliniche sia limitata a pazienti dai 14 anni di età in su, i dati farmacocinetici derivati da studi di farmacocinetica di popolazione, comprendenti pazienti pediatrici affetti da atassia di Friedreich di 8 anni di età e oltre, non hanno rivelato differenze significative nella farmacocinetica di idebenone.
Raxone 150 mg: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Raxone 150 mg agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Raxone 150 mg è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Raxone 150 mg: dati sulla sicurezza
Sulla base di studi convenzionali di farmacologia di sicurezza, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale carcinogeno, tossicità riproduttiva e dello sviluppo, i dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Raxone 150 mg: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Raxone 150 mg
Raxone 150 mg: interazioni
In vivo,
Idebenone può inibire la glicoproteina-P (P-gp) con possibile aumento dell’esposizione, ad es., di dabigatran etexilato, digossina o aliskiren. Nn pazienti che stanno assumendo idebenone, questi medicinali devono essere somministrati con cautela. Idebenone non è un substrato per la P-gp in vitro.
Raxone 150 mg: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Raxone 150 mg: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Raxone non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco