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Pradaxa 75 mg Cps Rig: Scheda Tecnica del Farmaco

Pradaxa 75 mg Cps Rig

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Pradaxa 75 mg Cps Rig: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)

Indice della scheda

Pradaxa 75 mg Cps Rig: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

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Pradaxa 75 mg capsule rigide

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Ogni capsula rigida contiene 75 mg di dabigatran etexilato (come mesilato). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Capsula rigida.

Capsule con testa color bianco, opaco e corpo color bianco, opaco di misura 2 riempita con pellet di color giallognolo. Sulla testa è stampato il logo di Boehringer Ingelheim, sul corpo “R75”.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Prevenzione primaria di episodi tromboembolici in pazienti adulti sottoposti a chirurgia sostitutiva elettiva totale dell’anca o del ginocchio.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Posologia

Prevenzione primaria di episodi di Tromboembolismo Venoso in Chirurgia Ortopedica

Le dosi raccomandate di Pradaxa e la durata della terapia per la prevenzione primaria di episodi di tromboembolismo venoso in chirurgia ortopedica sono riportate in tabella 1.

Tabella 1: Raccomandazioni sulla dose e durata della terapia per la prevenzione primaria di episodi di tromboembolismo venoso in chirurgia ortopedica

Inizio del trattamento il giorno dell’intervento
chirurgico 1-4 ore dopo la conclusionedell’intervento
chirurgico
Inizio della dose di mantenimento il
primo giorno successivo
all’intervento chirurgico
Durata della terapia con la dose
di mantenimento
Pazienti sottoposti a chirurgia sostitutiva elettiva del ginocchio capsula singola di Pradaxa 110 mg 220 mg di Pradaxa una volta al giorno assunti come

2 capsule da
110 mg

10 giorni
Pazienti sottoposti a
chirurgia sostitutiva elettiva dell’anca
28-35 giorni
Riduzione raccomandata

della dose

Pazienti con
compromissione renale moderata (clearance della creatinina, CLCr 30-

50 ml/min)

capsula singola di Pradaxa 75 mg 150 mg di Pradaxa una volta al giorno assunti come

2 capsule da 75 mg

10 giorni (chirurgia sostitutiva del ginocchio) o 28-

35 giorni (chirurgia sostitutiva dell’anca)

Pazienti che ricevono
contestualmente verapamil*, amiodarone, chinidina
Pazienti di età pari o
superiore a 75 anni

*Per i pazienti con compromissione renale moderata che siano contemporaneamente trattati con

verapamil vedere “Popolazioni speciali”.

Per entrambi gli interventi, se l’emostasi non fosse normale, l’inizio del trattamento deve essere rimandato. Se il trattamento non viene iniziato il giorno dell’intervento, si deve cominciare con 2 capsule una volta al giorno.

Valutazione della funzione renale prima e durante il trattamento con Pradaxa

In tutti i pazienti e specialmente negli anziani (> 75 anni), dal momento che la compromissione renale potrebbe essere frequente in questo gruppo d’età:

La funzione renale deve essere valutata calcolando la clearance della creatinina (CLCr) prima dell’inizio del trattamento con Pradaxa per escludere i pazienti con compromissione renale severa (cioè CLCr < 30 ml/min) (vedere ì paragrafì 4.3, 4.4 e 5.2).

La funzione renale deve essere valutata anche quando si sospetti una riduzione della funzione renale durante il trattamento (ad esempio ipovolemia, disidratazione ed in caso di uso concomitante di alcuni medicinali).

Il metodo da utilizzare per stimare la funzione renale (CLCr in ml/min) è il metodo di Cockcroft- Gault.

Mancata assunzione di una dose

Si raccomanda di proseguire con le restanti dosi giornaliere di Pradaxa alla stessa ora del giorno successivo.

Non raddoppiare le dosi per compensare la dimenticanza della dose.

Sospensione dell’assunzione di Pradaxa

Il trattamento con Pradaxa non deve essere interrotto senza consulto medico. I pazienti devono essere informati di contattare il medico se sviluppano sintomi gastrointestinali quali dispepsia (vedere paragrafo 4.8).

Switching

Dal trattamento con Pradaxa ad un anticoagulante parenterale:

Si raccomanda di attendere 24 ore dall’ultima dose prima di passare da Pradaxa ad un anticoagulante parenterale (vedere paragrafo 4.5).

Da anticoagulanti parenterali a Pradaxa:

Bisogna sospendere l’anticoagulante parenterale ed iniziare Pradaxa 0–2 ore prima della prevista somministrazione della dose successiva della terapia originaria o al momento della sospensione in caso di trattamento continuo (ad es. eparina non frazionata (ENF) per via endovenosa) (vedere

paragrafo 4.5).

Popolazioni speciali

Compromissione renale

Il trattamento con Pradaxa in pazienti con compromissione renale grave (CLCr < 30 ml/min) è controindicato (vedere paragrafo 4.3).

In pazienti con compromissione renale moderata (CLCr 30–50 ml/min) si raccomanda una riduzione della dose (vedere tabella 1 sopra rìportata e paragrafì 4.4 e 5.1).

Uso concomitante di Pradaxa con inibitori della P–glicoproteina (P–gp) da deboli a moderati, come amiodarone, chinidina o verapamil

La dose deve essere ridotta secondo quanto indicato in tabella 1 (vedere anche paragrafì 4.4 e 4.5). In tal caso Pradaxa e questi medicinali devono essere assunti insieme.

Nei pazienti con compromissione renale moderata, che siano contemporaneamente trattati con verapamil, deve essere presa in considerazione una riduzione della dose di Pradaxa a 75 mg al giorno (vedere paragrafì 4.4 e 4.5).

Anziani

Per i pazienti anziani (> 75 anni) si raccomanda una riduzione della dose (vedere tabella 1 sopra rìportata e paragrafì 4.4 e 5.1).

Peso

L’esperienza clinica relativa alla dose raccomandata, in pazienti con peso corporeo < 50 kg o > 110 kg è assai limitata. Sulla base dei dati clinici e di cinetica non è necessario un aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2), ma si raccomanda uno stretto controllo clinico (vedere paragrafo 4.4).

Genere

Non è necessario un aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).

Popolazione pediatrica

Non c’è un uso rilevante di Pradaxa nella popolazione pediatrica per l’indicazione di prevenzione primaria di episodi di tromboembolismo venoso in pazienti sottoposti a chirurgia sostitutiva elettiva totale dell’anca o a chirurgia sostitutiva elettiva totale del ginocchio.

Modo di somministrazione

Pradaxa è per uso orale.

Le capsule possono essere assunte con o senza cibo. Pradaxa deve essere inghiottito intero con un bicchiere d’acqua, per facilitare il rilascio a livello gastrico.

I pazienti devono essere istruiti a non aprire le capsule poiché ciò può causare aumento del rischio di sanguinamento (vedere paragrafì 5.2 e 6.6).

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1

Pazienti con grave compromissione renale (CLCr < 30 ml/min)

Sanguinamento attivo clinicamente significativo

Lesioni o condizioni, se considerate un fattore di rischio significativo di sanguinamento maggiore. Possono includere ulcera gastrointestinale in corso o recente, presenza di neoplasie ad elevato rischio di sanguinamento, recente lesione cerebrale o spinale, recente intervento chirurgico a livello cerebrale, spinale od oftalmico, recente emorragia intracranica, varici esofagee accertate o sospette, malformazioni arterovenose, aneurismi vascolari o anomalie vascolari maggiori intraspinali o intracerebrali

Trattamento concomitante con ogni altro anticoagulante come eparina non frazionata (ENF), eparine a basso peso molecolare (enoxaparina, dalteparina ecc.), derivati dell’eparina (fondaparinux ecc.), anticoagulanti orali (warfarin, rivaroxaban, apixaban ecc.) fatta eccezione per specifiche circostanze. Quali il cambio di terapia anticoagulante (vedere paragrafo 4.2), quando l’ENF è somministrata alle dosi necessarie per mantenere pervio un catetere centrale venoso o arterioso o quando l’ENF è somministrata durante l’ablazione transcatetere per fibrillazione atriale (vedere paragrafo 4.5)

Compromissione epatica o malattia epatica che possa avere un qualsiasi impatto sulla sopravvivenza

Trattamento concomitante con i seguenti forti inibitori della P-gp: ketoconazolo ad uso sistemico, ciclosporina, itraconazolo e dronedarone (vedere paragrafo 4.5)

Protesi valvolari cardiache che richiedano trattamento anticoagulante (vedere paragrafo 5.1).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Rischio emorragico

Pradaxa deve essere utilizzato con cautela in condizioni di aumentato rischio di sanguinamento o quando usato in concomitanza con medicinali che alterano l’emostasi attraverso l’inibizione della aggregazione piastrinica. Un sanguinamento si può verificare in qualsiasi sito corporeo durante la terapia con Pradaxa. Un’immotivata caduta dei valori di emoglobina e/o dell’ematocrito o della pressione arteriosa deve indurre alla ricerca del sito di sanguinamento.

In caso di sanguinamento potenzialmente fatale o non controllato, quando si rende necessaria una rapida inattivazione dell’effetto anticoagulante di dabigatran, è disponibile l’inattivatore specifico (Praxbind, idarucizumab) (vedere paragrafo 4.9).

L’uso di inibitori della aggregazione piastrinica come clopidogrel e acido acetilsalicilico (ASA) o antinfiammatori non steroidei (FANS), come anche la presenza di esofagite, gastrite o reflusso gastroesofageo aumentano il rischio di sanguinamento gastrointestinale.

Fattori di rischio

La tabella 2 riassume i fattori che possono incrementare il rischio di sanguinamento.

Tabella 2: Fattori che possono incrementare il rischio di sanguinamento

Fattori farmacodinamici e cinetici Età ≥ 75 anni
Fattori che aumentano i livelli plasmatici di
dabigatran
Maggiori:
Minori:

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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paragrafo 4.5)

Patologie / procedure con rischi emorragici
speciali

Compromissione renale moderata (CLCr 30–50 ml/min)
Forti inibitori della P-gp (vedere paragrafì 4.3 e 4.5)
Co-somministrazione di inibitori della P-gp da deboli a moderati (ad es.
amiodarone, verapamil, chinidina e ticagrelor; vedere paragrafo 4.5)
Basso peso corporeo (< 50 kg)
ASA e altri inibitori della aggregazione piastrinica come clopidogrel
FANS
SSRI o SNRI
Altri medicinali che possono alterare l’emostasi
Disturbi della coagulazione congeniti o acquisiti
Trombocitopenia o disturbi della funzionalità delle piastrine
Biopsia recente, trauma maggiore
Endocardite batterica
Esofagite, gastrite o reflusso gastroesofageo
I dati in pazienti di peso < 50 kg sono limitati (vedere paragrafo 5.2).
Precauzioni e gestione del rischio emorragico
Per la gestione delle complicazioni emorragiche, vedere anche paragrafo 4.9.
Valutazione del rapporto beneficio/rischio
La presenza di lesioni, condizioni, procedure e/o trattamento con farmaci (come FANS, antiaggreganti, SSRI e SNRI, vedere paragrafo 4.5), che aumentano significativamente il rischio di sanguinamento maggiore richiede un’accurata valutazione del rapporto beneficio/rischio.
Pradaxa deve essere somministrato solo se il beneficio supera il rischio di sanguinamento.
Stretto controllo clinico
È raccomandata un’attenta osservazione clinica per la ricerca di segni di sanguinamento o anemia durante il trattamento, soprattutto se i fattori di rischio sono combinati (vedere tabella 2 sopra rìportata).
È richiesta particolare cautela quando Pradaxa viene somministrato in modo concomitante a verapamil, amiodarone, chinidina o claritromicina (inibitori della P-gp), soprattutto quando si verifichi un sanguinamento e con particolare attenzione nel caso di pazienti con compromissione renale da lieve a moderata (vedere paragrafo 4.5).
Si raccomanda un’attenta osservazione clinica per la ricerca di segni di sanguinamento in pazienti trattati in modo concomitante con FANS (vedere paragrafo 4.5).
Sospensione dell’assunzione di Pradaxa
I pazienti che sviluppano un’insufficienza renale acuta devono sospendere l’assunzione di Pradaxa (vedere anche paragrafo 4.3).
Quando si verifica un grave sanguinamento il trattamento deve essere sospeso, l’origine del sanguinamento analizzata e si potrebbe considerare l’uso dell’inattivatore specifico Praxbind (idarucizumab) (vedere paragrafo 4.9 Gestìone delle complìcazìonì emorragìche).
Riduzione della dose
Si raccomanda una riduzione della dose come indicato al paragrafo 4.2.
Uso di inibitori della pompa protonica
Si può considerare la somministrazione di un inibitore della pompa protonica (PPI) per prevenire il sanguinamento gastrointestinale (GI).
Parametri di laboratorio relativi alla coagulazione
Anche se Pradaxa non richiede un monitoraggio di routine dei parametri di coagulazione, può essere utile la valutazione dell’effetto anticoagulante correlato a dabigatran per rilevare un’esposizione eccessivamente alta a dabigatran in presenza di ulteriori fattori di rischio.
Il tempo di trombina su plasma diluito (dTT), il tempo di ecarina (ECT), il tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) possono fornire informazioni utili, ma i risultati devono essere interpretati con cautela data la variabilità intra-test (vedere paragrafo 5.1).
Il test INR (Rapporto Internazionale Normalizzato) non è attendibile nei pazienti in trattamento con Pradaxa e sono stati riportati falsi positivi di innalzamento dell’INR.
Pertanto il test INR non deve essere effettuato.
La tabella 3 mostra i valori limite di soglia al tempo di valle dei test di coagulazione che possono essere associati ad un aumentato rischio di sanguinamento (vedere paragrafo 5.1)
Tabella 3: Valori limite di soglia al tempo di valle dei test di coagulazione che possono essere associati ad un aumentato rischio di sanguinamento

Test (valore di valle)
dTT [ng/ml] > 67
ECT [x-volte maggiore del limite
superiore della norma]
Non ci sono dati
aPTT [x-volte maggiore del limite
superiore della norma]
> 1,3
INR Non deve essere effettuato

Utilizzo di medicinali fibrinolitici per il trattamento dell’ictus ischemico acuto

Può essere considerato l’utilizzo di medicinali fibrinolitici per il trattamento dell’ictus ischemico acuto se il paziente presenta un dTT, ECT o un aPTT al di sotto del limite superiore della norma (ULN), in accordo all’intervallo di riferimento locale.

Chirurgia e interventi

I pazienti in trattamento con Pradaxa che vengono sottoposti a intervento chirurgico o a procedure invasive sono esposti a un aumentato rischio di sanguinamento. Pertanto, gli interventi chirurgici possono richiedere la sospensione temporanea del trattamento.

Quando il trattamento viene temporaneamente sospeso a causa di interventi si raccomanda cautela ed un monitoraggio dell’attività anticoagulante. La clearance di dabigatran in pazienti con insufficienza renale può richiedere maggior tempo (vedere paragrafo 5.2). Questo aspetto deve essere valutato prima di ogni procedura. In tali casi un test di coagulazione (vedere paragrafì 4.4 e 5.1) può aiutare a determinare se la emostasi sia ancora compromessa.

Intervento chirurgico o procedure di emergenza

Pradaxa deve essere temporaneamente sospeso. Quando si rende necessaria una rapida inattivazione dell’effetto anticoagulante di dabigatran, è disponibile l’inattivatore specifico (Praxbind, idarucizumab).

La terapia di inattivazione di dabigatran espone i pazienti al rischio trombotico intrinseco alla loro patologia di base. Il trattamento con Pradaxa può essere ripreso 24 ore dopo la somministrazione di Praxbind (idarucizumab), se il paziente è clinicamente stabile e se è stata ripristinata un’emostasi adeguata.

Intervento chirurgico o procedure subacute

Pradaxa deve essere temporaneamente sospeso. L’operazione/intervento, se possibile, deve essere rimandato almeno fino a 12 ore dopo l’ultima dose assunta. Se l’intervento non può essere rimandato può verificarsi un maggior rischio di sanguinamento. Questo rischio di sanguinamento deve essere valutato rispetto all’urgenza dell’intervento.

Chirurgia elettiva

Se possibile, Pradaxa deve essere sospeso almeno 24 ore prima della procedura invasiva o chirurgica. Nei pazienti esposti ad un maggior rischio di sanguinamento o nella chirurgia maggiore dove può essere necessaria una completa emostasi, considerare la sospensione di Pradaxa 2-4 giorni prima dell’intervento chirurgico.

La tabella 4 riassume le regole di sospensione prima di procedure invasive o chirurgiche.

Tabella 4: Regole di sospensione prima di procedure invasive o chirurgiche

Funzionalità renale
(CLCr in ml/min)
Emivita stimata
(ore)
L’assunzione di Pradaxa deve essere interrotta prima
della chirurgia elettiva
Elevato rischio di
sanguinamento o chirurgia maggiore
Rischio standard
≥ 80 ~ 13 2 giorni prima 24 ore prima
≥ 50–< 80 ~ 15 2–3 giorni prima 1–2 giorni prima
≥ 30–< 50 ~ 18 4 giorni prima 2–3 giorni prima (> 48 ore)

Anestesia spinale/anestesia epidurale/puntura lombare

Procedure quali l’anestesia spinale richiedono funzioni emostatiche normali.

Il rischio di ematoma spinale o epidurale può essere aumentato nei casi di puntura traumatica o ripetuta e dall’uso prolungato di cateteri epidurali. Dopo la rimozione di un catetere, deve trascorrere un intervallo di almeno 2 ore prima della somministrazione della prima dose di Pradaxa. Questi pazienti richiedono un’osservazione frequente dei segni neurologici e sintomi di ematoma spinale o epidurale.

Fase post–operatoria

La somministrazione di Pradaxa deve essere ripresa non appena possibile dopo la procedura invasiva o l’intervento chirurgico, purché sia stato stabilito che la situazione clinica consente un’adeguata emostasi.

I pazienti ad elevato rischio di sanguinamento o i pazienti a rischio di sovraesposizione, in particolare i pazienti con compromissione renale moderata (CLCr 30–50 ml/min), devono essere trattati con cautela (vedere paragrafì 4.4 e 5.1).

Pazienti ad alto rischio di mortalità dovuta a chirurgia e con fattori di rischio intrinseco di eventi tromboembolici

I dati di efficacia e sicurezza disponibili per Pradaxa in questi pazienti sono limitati e pertanto devono essere trattati con cautela.

Chirurgia per frattura dell’anca

Non sono disponibili dati sull’uso di Pradaxa in pazienti sottoposti a intervento per frattura dell’anca. Pertanto il trattamento non è raccomandato.

Compromissione epatica

I pazienti con enzimi epatici elevati, al di sopra del doppio del limite superiore dei valori normali (ULN), sono stati esclusi dagli studi clinici controllati in cui si valutava la prevenzione di TEV a seguito di interventi di chirurgia sostitutiva elettiva totale dell’anca o del ginocchio. Non c’è esperienza sul trattamento di questa sottopopolazione di pazienti e pertanto l’uso di Pradaxa non è raccomandato in questa popolazione. È controindicato in caso di compromissione epatica o di malattia epatica che possa avere un qualsiasi impatto sulla sopravvivenza (vedere paragrafo 4.3).

Interazioni con induttori della P-gp

Con la somministrazione concomitante di induttori della P-gp si può prevedere una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di dabigatran, pertanto la somministrazione contemporanea deve essere evitata (vedere paragrafì 4.5 e 5.2).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Interazioni del trasportatore

Dabigatran etexilato è un substrato del trasportatore d’efflusso P–gp. La somministrazione concomitante con inibitori della P–gp (vedere tabella 5) è probabile che determini un aumento delle concentrazioni plasmatiche di dabigatran.

Se non diversamente prescritto in modo specifico, è richiesto uno stretto controllo clinico (ricerca di segni di sanguinamento o anemia) quando dabigatran sia co–somministrato con forti inibitori della P– gp. In combinazione con alcuni inibitori della P-gp potrebbero rendersi necessarie delle riduzioni della dose (vedere paragrafì 4.2, 4.3, 4.4 e 5.1).

Tabella 5: Interazioni del trasportatore

Inibitori della P-gp
Uso concomitante controindicato (vedere paragrafo 4.3)
Ketoconazolo Il ketoconazolo dopo una dose singola orale di 400 mg ha aumentato i
valori totali di AUC0-∞ e Cmax di dabigatran rispettivamente di 2,38 volte e 2,35 volte, e rispettivamente di 2,53 volte e 2,49 volte, dopo dosi multiple orali di 400 mg di ketoconazolo una volta al giorno.
Dronedarone Quando dabigatran etexilato e dronedarone erano somministrati
contestualmente i valori totali dell’AUC0-∞ e della Cmax di dabigatran aumentavano rispettivamente di circa 2,4 volte e 2,3 volte, dopo dosi multiple di 400 mg di dronedarone bid, e rispettivamente di circa 2,1 volte e 1,9 volte dopo una dose singola di 400 mg.
Itraconazolo,ciclosporina Sulla base dei risultati in vitro ci si può aspettare un effetto simile a quello
di ketoconazolo.
Uso concomitante non raccomandato
Tacrolimus In vitro tacrolimus ha dimostrato avere un effetto inibitorio sulla P-gp
simile a quello osservato per itraconazolo e ciclosporina.
Dabigatran etexilato non è stato studiato clinicamente in associazione a tacrolimus.
Tuttavia, i limitati dati clinici disponibili con un altro substrato della P-gp (everolimus) suggeriscono che l’inibizione della P-gp con tacrolimus sia più debole di quella osservata con potenti inibitori della P-gp.
Uso concomitante con cautela (vedere paragrafì 4.2 e 4.4)
Verapamil Quando dabigatran etexilato (150 mg) è stato co-somministrato con
verapamil per via orale, la Cmax e l’AUC di dabigatran aumentavano, ma le dimensioni di questo cambiamento variavano in funzione del tempo di somministrazione e della formulazione di verapamil (vedere paragrafì 4.2 e 4.4).
L’aumento massimo di esposizione a dabigatran è stato osservato con la prima dose di una formulazione a rilascio immediato di verapamil, somministrata un’ora prima dell’assunzione di dabigatran etexilato (aumento della Cmax di circa 2,8 volte e dell’AUC di circa 2,5 volte).
L’effetto era progressivamente diminuito con la somministrazione di una
formulazione a rilascio prolungato (aumento della Cmax di circa 1,9 volte e dell’AUC di circa 1,7 volte) o con la somministrazione di dosi multiple di verapamil (aumento della Cmax di circa 1,6 volte e aumento dell’AUC di circa 1,5 volte).
Non è stata osservata un’interazione significativa quando verapamil è stato somministrato 2 ore dopo l’assunzione di dabigatran etexilato (aumento della Cmax di circa 1,1 volte e aumento dell’AUC di circa
1,2 volte).
Ciò è spiegato dall’assorbimento completo di dabigatran dopo

2 ore.

Amiodarone Quando Pradaxa è stato co-somministrato con una dose singola orale di
600 mg di amiodarone, la quantità e la velocità di assorbimento di amiodarone e del suo metabolita attivo DEA sono rimaste essenzialmente immodificate.
L’AUC e la Cmax di dabigatran sono aumentate di circa
1,6 volte e 1,5 volte rispettivamente.
Considerando la lunga emivita di
amiodarone, la potenziale interazione può perdurare per settimane dopo la sospensione di amiodarone (vedere paragrafì 4.2 e 4.4).
Chinidina La chinidina è stata somministrata a dosi di 200 mg ogni 2 ore fino ad una dose totale di 1.000 mg.
Dabigatran etexilato è stato somministrato due volte al giorno per 3 giorni consecutivi, al terzo giorno con o senza
chinidina.
L’AUCτ,ss e la Cmax,ss di dabigatran erano aumentate rispettivamente in media di 1,53 volte e di 1,56 volte, con la
somministrazione concomitante di chinidina (vedere paragrafì 4.2 e 4.4).
Claritromicina Quando la claritromicina (500 mg due volte al giorno) è stata
somministrata in associazione a dabigatran etexilato in volontari sani, è stato osservato un aumento dell’AUC di circa 1,19 volte e della Cmax di circa 1,15 volte.
Ticagrelor Quando una dose singola di 75 mg di dabigatran etexilato è stata
somministrata contemporaneamente a una dose iniziale di 180 mg di ticagrelor, l’AUC e la Cmax di dabigatran sono aumentate rispettivamente di 1,73 e di 1,95 volte.
Dopo somministrazione multipla di 90 mg di
ticagrelor b.i.d.
l’aumento dell’esposizione a dabigatran è di 1,56 e di 1,46 volte rispettivamente per l’AUC e la Cmax.
La somministrazione concomitante di una dose iniziale di 180 mg di ticagrelor e di 110 mg di dabigatran etexilato (allo stato stazionario) aumentava la AUCτ,ss e la Cmax,ss di dabigatran rispettivamente di 1,49 volte e di 1,65 volte, rispetto alla somministrazione del solo
dabigatran etexilato.
Quando una dose iniziale di 180 mg di ticagrelor veniva somministrata 2 ore dopo la somministrazione di dabigatran etexilato 110 mg (allo stato stazionario), l’aumento della AUCτ,ss e della Cmax,ss di dabigatran si riduceva rispettivamente a 1,27 volte ed a
1,23 volte, rispetto alla somministrazione del solo dabigatran etexilato.
Questa somministrazione scaglionata è quella raccomandata per cominciare ticagrelor con una dose iniziale.
La somministrazione concomitante di 90 mg di ticagrelor BID (dose di mantenimento) con 110 mg di dabigatran etexilato aumentava la AUCτ,ss e la Cmax,ss aggiustate di dabigatran rispettivamente di 1,26 volte e di
1,29 volte, rispetto alla somministrazione del solo dabigatran etexilato.
Posaconazolo Anche posaconazolo in parte inibisce la P-gp, ma non è stato studiato clinicamente.
La co-somministrazione di Pradaxa e posaconazolo deve essere effettuata con cautela.
Induttori della P-gp
Uso concomitante da evitare.
es.
rifampicina, erba di
San Giovanni (Hypericum perforatum), carbamazepina o fenitoina
È atteso che la somministrazione concomitante riduca le concentrazioni di
dabigatran.
La pre-somministrazione dell’induttore rifampicina ad una dose di 600 mg una volta al giorno per 7 giorni ha ridotto il picco totale di dabigatran e l’esposizione totale rispettivamente del 65,5% e del 67%.
L’effetto induttore era diminuito determinando un’esposizione a dabigatran vicina
al valore di riferimento entro il settimo giorno successivo alla sospensione del trattamento con rifampicina.
Dopo ulteriori 7 giorni non sono stati osservati incrementi della biodisponibilità.
Inibitori della proteasi come ritonavir
Uso concomitante non raccomandato
es.
ritonavir e le sue associazioni con altri inibitori della proteasi
Questi influiscono sulla P-gp (sia come inibitori che come induttori).
Poiché non sono stati studiati, l’uso concomitante con Pradaxa non è raccomandato.
Substrato della P-gp
Digossina In uno studio condotto su 24 soggetti sani, quando Pradaxa è stato
somministrato in associazione a digossina non sono state osservate modifiche dell’esposizione a digossina né alterazioni cliniche significative dell’esposizione a dabigatran.

Anticoagulanti e antiaggreganti piastrinici

Con i seguenti trattamenti che possono incrementare il rischio di sanguinamento quando utilizzati in concomitanza a Pradaxa non c’è esperienza o è limitata: anticoagulanti come eparina non frazionata (ENF), eparine a basso peso molecolare (EBPM) e derivati dell’eparina (fondaparinux, desirudina), medicinali trombolitici e antagonisti della vitamina K, rivaroxaban o altri anticoagulanti orali (vedere paragrafo 4.3) e antiaggreganti piastrinici quali antagonisti del recettore della GPIIb/IIIa, ticlopidina, prasugrel, ticagrelor, destrano e sulfinpirazone (vedere paragrafo 4.4).

L’ENF può essere somministrata alle dosi necessarie per mantenere pervio un catetere centrale venoso o arterioso oppure durante l’ablazione transcatetere per fibrillazione atriale (vedere paragrafo 4.3).

Tabella 6: Interazioni con anticoagulanti e antiaggreganti piastrinici

FANS I FANS somministrati come analgesici a breve durata d’azione hanno mostrato di non
essere associati ad un aumentato rischio di sanguinamento quando associati a dabigatran etexilato.
L’uso cronico di FANS aumentava il rischio di sanguinamento di circa il 50% sia con dabigatran etexilato che con warfarin.
Clopidogrel In volontari sani, giovani, di sesso maschile la somministrazione concomitante di
dabigatran etexilato e clopidogrel non determinava un ulteriore prolungamento dei tempi di sanguinamento capillare rispetto a clopidogrel in monoterapia.
Inoltre, l’AUCτ,ss e la Cmax,ss e le misure di coagulazione per l’effetto di dabigatran o l’inibizione dell’aggregazione piastrinica come misura dell’effetto di clopidogrel sono rimaste
essenzialmente immodificate confrontando il trattamento combinato e i rispettivi
mono-trattamenti.
Con una dose di carico di 300 mg o 600 mg di clopidogrel, l’AUCτ,ss e la Cmax,ss di dabigatran erano aumentate di circa il 30-40% (vedere paragrafo 4.4).
ASA La co-somministrazione di ASA e di 150 mg di dabigatran etexilato due volte al giorno
può aumentare il rischio di ogni tipo di sanguinamento dal 12% al 18% e 24% con 81 mg e 325 mg di ASA rispettivamente (vedere paragrafo 4.4).
EBPM L’uso concomitante di EBPM quali enoxaparina e dabigatran etexilato non è stato
valutato in modo specifico.
Dopo il passaggio da un trattamento di 3 giorni con 40 mg di enoxaparina somministrati una volta al giorno per via s.c., 24 ore dopo la somministrazione dell’ultima dose di enoxaparina l’esposizione a dabigatran era lievemente inferiore rispetto a quella successiva alla somministrazione di dabigatran etexilato da solo (dose singola da 220 mg).
È stata osservata una maggiore attività
anti-FXa/FIIa dopo la somministrazione di dabigatran etexilato preceduta dal
pre-trattamento con enoxaparina rispetto al trattamento con dabigatran etexilato da solo.
Si ritiene che ciò sia dovuto ad un effetto trainante del trattamento con enoxaparina ed è considerato non clinicamente rilevante.
I risultati di altri test di attività anti-coagulante correlata a dabigatran non erano modificati in modo significativo dal pre-trattamento con enoxaparina.

Altre interazioni

Tabella 7: Altre interazioni

Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) o inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina e della norepinefrina (SNRI)
SSRI e SNRI Gli SSRI e gli SNRI hanno incrementato il rischio di sanguinamento in tutti i gruppi
di trattamento di uno studio clinico di fase III nell’ambito del quale si confrontava dabigatran vs.
warfarin per la prevenzione dell’ictus in pazienti con fibrillazione atriale (RE-LY).
Sostanze che influenzano il pH gastrico
Pantoprazolo Quando Pradaxa è stato somministrato in associazione a pantoprazolo, è stata
osservata una riduzione di circa il 30% dell’AUC di dabigatran.
Pantoprazolo ed altri inibitori della pompa protonica (PPI) sono stati co-somministrati con Pradaxa negli studi clinici e non si è osservata riduzionedell’efficacia di Pradaxa.
Ranitidina La somministrazione di ranitidina con Pradaxa non ha effetti clinicamente rilevanti sull’assorbimento di dabigatran.

Interazioni legate al profilo metabolico di dabigatran etexilato e dabigatran

Dabigatran etexilato e dabigatran non sono metabolizzati dal sistema del citocromo P450 e non hanno effetti in vitro sugli enzimi umani del citocromo P450. Pertanto non sono attese interazioni con medicinali correlati e dabigatran.

04.6 Gravidanza e allattamento

Indice

Donne in età fertile

Le donne in età fertile devono evitare la gravidanza durante il trattamento con Pradaxa. Gravidanza

È disponibile un limitato numero di dati riguardanti l’uso di Pradaxa in donne in gravidanza.

Gli studi condotti su animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto.

Pradaxa non deve essere utilizzato durante la gravidanza se non quando chiaramente necessario. Allattamento

Non vi sono dati clinici riguardanti gli effetti di dabigatran sui lattanti durante l’allattamento. L’allattamento deve essere sospeso durante il trattamento con Pradaxa.

Fertilità

Non sono disponibili dati nell’uomo.

Negli studi condotti sugli animali è stato osservato un effetto sulla fertilità femminile in termini di diminuzione degli impianti e aumento di perdite pre–impianto ad una dose di 70 mg/kg (esposizione plasmatica 5 volte superiore rispetto a quella dei pazienti). Non sono stati osservati altri effetti sulla fertilità femminile. Non è stata riscontrata alcuna influenza sulla fertilità maschile. A dosi tossiche per le madri (esposizione plasmatica da 5 a 10 volte superiore rispetto a quella dei pazienti), nei ratti e nei conigli è stato osservato un calo del peso corporeo del feto e della vitalità embriofetale con aumento delle modificazioni fetali. Negli studi pre e post–natali è stato osservato un aumento della mortalità fetale a dosi che erano tossiche per le madri (una dose corrispondente ad un’esposizione plasmatica

4 volte superiore rispetto a quella dei pazienti).

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Indice

Pradaxa non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

04.8 Effetti indesiderati

Indice

Riassunto del profilo di sicurezza

In studi di prevenzione di TEV attivamente controllati 6.684 pazienti sono stati trattati con 150 mg o 220 mg di Pradaxa al giorno.

Gli eventi più comunemente riportati sono i sanguinamenti che si sono verificati in circa il 14% dei pazienti; la frequenza di sanguinamenti maggiori (inclusi i sanguinamenti della ferita) è inferiore al 2%.

Sebbene sia avvenuto raramente negli studi clinici, possono verificarsi eventi di sanguinamento maggiori o gravi che, indipendentemente dalla localizzazione, posso essere invalidanti, porre in pericolo la vita o perfino portare a morte.

Tabella riassuntiva delle reazioni avverse

La tabella 8 mostra le reazioni avverse ordinate per classi di sistemi e organi (SOC) e frequenza utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (≥ 1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Tabella 8: Reazioni avverse

SOC / Termini preferiti Frequenza
Patologie del sistema emolinfopoietico
Calo dell’emoglobina Comune
Anemia Non comune
Calo dell’ematocrito Non comune
Trombocitopenia Raro
Disturbi del sistema immunitario
Ipersensibilità al medicinale Non comune
Reazione anafilattica Raro
Angioedema Raro
Orticaria Raro
Rash cutaneo Raro
Prurito Raro
Broncospasmo Non nota
Patologie del sistema nervoso
Emorragia intracranica Raro
Patologie vascolari
Ematoma Non comune
Emorragie dalle ferite Non comune
Emorragia Raro
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Epistassi Non comune
Emottisi Raro
Patologie gastrointestinali
Emorragia gastrointestinale Non comune
Emorragia rettale Non comune
Emorragia emorroidale Non comune
Diarrea Non comune
Nausea Non comune
Vomito Non comune
Ulcera gastrointestinale, inclusa ulcera esofagea Raro
Gastroesofagite Raro
Malattia da reflusso gastroesofageo Raro
Dolore addominale Raro
Dispepsia Raro
Disfagia Raro
Patologie epatobiliari
Funzionalità epatica alterata / Test di funzionalità epatica alterati Comune
Aumento dell’alanina aminotransferasi Non comune
Aumento dell’aspartato aminotransferasi Non comune
Aumento degli enzimi epatici Non comune
Iperbilirubinemia Non comune
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Emorragia cutanea Non comune
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Emartrosi Non comune
Patologie renali e urinarie
Emorragia genitourinaria, inclusa ematuria Non comune
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Emorragia al sito di iniezione Raro
Emorragia al sito di inserzione del catetere Raro
Sanguinamento Raro
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura
Emorragia traumatica Non comune
Ematoma post–procedurale Non comune
Emorragia post–procedurale Non comune
Suppurazione post–procedurale Non comune
Secrezione dalle ferite Non comune
Emorragia al sito di incisione Raro
Anemia post–operatoria Raro
Procedure mediche e chirurgiche
Drenaggio della ferita Raro
Drenaggio post–procedurale Raro

Descrizione delle reazioni avverse selezionate

Sanguinamenti

A causa dell’attività farmacologica di Pradaxa, il suo uso può essere associato ad un aumento del rischio di sanguinamento occulto o palese in qualsiasi tessuto o organo. I segni, i sintomi e la gravità (compreso il decesso) variano in relazione al sito di localizzazione e al grado o all’estensione del sanguinamento e/o dell’anemia. Negli studi clinici, sanguinamenti delle mucose (ad esempio, gastrointestinale, genitourinaria) sono stati osservati più frequentemente durante il trattamento con Pradaxa a lungo termine rispetto al trattamento con AVK. Pertanto, oltre a un adeguato monitoraggio clinico, gli esami di laboratorio per l’emoglobina/ematocrito possono essere utili per poter rilevare sanguinamenti occulti. Il rischio di sanguinamenti può aumentare in alcuni gruppi di pazienti, ad esempio i pazienti con compromissione renale moderata e/o in trattamento concomitante con medicinali che influenzano l’emostasi o i potenti inibitori della P-gp (vedere paragrafo 4.4 Rìschìo emorragìco). Possono presentarsi complicazioni emorragiche come debolezza, pallore, capogiro, cefalea o gonfiore di origine non nota, dispnea e shock di origine non nota.

Note complicanze delle emorragie come sindrome compartimentale e insufficienza renale acuta dovuta a ipoperfusione sono state riportate per Pradaxa. Pertanto, nella valutazione della condizione di qualsiasi paziente trattato con anticoagulanti si deve tener conto della possibilità di emorragia. In caso di sanguinamento non controllato è disponibile un inattivatore specifico, idarucizumab, per dabigatran (vedere paragrafo 4.9).

La tabella 9 riporta il numero (%) di pazienti in cui si sono verificate reazioni avverse di sanguinamento durante il periodo di trattamento di prevenzione di TEV nei due studi clinici principali, in accordo alla dose.

Tabella 9: Numero (%) di pazienti in cui si sono verificate reazioni avverse di sanguinamento

Pradaxa
150 mg N (%)
Pradaxa
220 mg N (%)
Enoxaparina
N (%)
Trattati 1.866 (100,0) 1.825 (100,0) 1.848 (100,0)
Sanguinamento maggiore 24 (1,3) 33 (1,8) 27 (1,5)
Qualsiasi sanguinamento 258 (13,8) 251 (13,8) 247 (13,4)

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

04.9 Sovradosaggio

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Dosi di Pradaxa superiori a quelle raccomandate espongono il paziente ad un aumentato rischio di sanguinamento.

In caso di sospetto di sovradosaggio, i test di coagulazione possono aiutare a determinare il rischio di sanguinamento (vedere paragrafì 4.4 e 5.1). Il test calibrato quantitativo del dTT o misurazioni ripetute del dTT consentono di prevedere entro quando saranno raggiunti certi livelli di dabigatran (vedere paragrafo 5.1) anche nel caso in cui siano state intraprese altre misure ad es. la dialisi.

L’eccessiva attività anticoagulante può richiedere l’interruzione del trattamento con Pradaxa. Poiché dabigatran è escreto soprattutto per via renale, deve essere mantenuta un’adeguata diuresi. Poiché il legame con le proteine è basso, dabigatran può essere dializzato; l’esperienza clinica che dimostri l’utilità di questo approccio negli studi clinici è limitata (vedere paragrafo 5.2).

Gestione delle complicazioni emorragiche

Nell’eventualità di complicazioni emorragiche il trattamento con Pradaxa deve essere sospeso e la causa del sanguinamento indagata. In funzione del quadro clinico, deve essere intrapreso un appropriato trattamento di sostegno quale l’emostasi chirurgica e il ripristino del volume ematico, a discrezione del medico.

Nelle situazioni in cui si rende necessaria una rapida inattivazione dell’effetto anticoagulante di Pradaxa, è disponibile l’inattivatore specifico (Praxbind, idarucizumab) che antagonizza l’effetto farmacodinamico di Pradaxa (vedere paragrafo 4.4).

Possono essere presi in considerazione concentrati dei fattori della coagulazione (attivati o non

attivati) o il fattore VIIa ricombinante. Ci sono alcune evidenze sperimentali che supportano il ruolo di questi medicinali nel contrastare l’effetto anticoagulante di dabigatran, ma i dati sulla loro utilità in ambito clinico e anche sul possibile rischio di tromboembolismo da rebound sono molto limitati. I test di coagulazione possono diventare inattendibili successivamente alla somministrazione dei concentrati dei fattori della coagulazione indicati. Si deve esercitare cautela quando si interpretano i risultati di questi test. Si deve prendere in considerazione anche la somministrazione di concentrati di piastrine nel caso in cui si verifichi trombocitopenia o siano stati utilizzati antiaggreganti piastrinici a lunga durata di azione. Tutti i trattamenti sintomatici devono essere somministrati in accordo al giudizio del medico.

In funzione della disponibilità locale, in caso di sanguinamenti maggiori, deve essere considerata l’opportunità di consultare un esperto di coagulazione.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: agenti antitrombotici, inibitori diretti della trombina, codice ATC: B01AE07.

Meccanismo d’azione

Dabigatran etexilato è un profarmaco di piccole dimensioni molecolari che non esercita alcuna attività farmacologica. Dopo somministrazione orale, dabigatran etexilato è rapidamente assorbito e convertito in dabigatran mediante idrolisi catalizzata da esterasi nel plasma e nel fegato. Dabigatran è un potente inibitore diretto, competitivo, reversibile della trombina ed è il principio attivo principale che si ritrova nel plasma.

Poiché la trombina (proteasi della serina) consente la conversione del fibrinogeno in fibrina nella cascata della coagulazione, la sua inibizione previene la formazione di trombi. Dabigatran inibisce la trombina libera, la trombina legata a fibrina e l’aggregazione delle piastrine indotta dalla trombina.

Effetti farmacodinamici

Studi effettuati sugli animali in vivo ed ex vivo hanno dimostrato l’efficacia antitrombotica e l’attività anticoagulante di dabigatran dopo somministrazione endovenosa e di dabigatran etexilato dopo somministrazione orale in vari modelli animali di trombosi.

Esiste una chiara correlazione tra la concentrazione plasmatica di dabigatran e l’entità dell’effetto anticoagulante, sulla base dei dati degli studi di fase II. Dabigatran prolunga il tempo di trombina (TT), ECT e aPTT.

Il Tempo di Trombina (dTT), saggio calibrato quantitativo per dabigatran su plasma diluito, fornisce una stima della concentrazione plasmatica di dabigatran che può essere confrontata con le concentrazioni plasmatiche attese di dabigatran. Quando il test dTT calibrato fornisce una concentrazione plasmatica di dabigatran al limite o al di sotto del limite di determinazione, deve essere preso in considerazione un ulteriore test di coagulazione quale il TT, l’ECT o l’aPTT.

L’ECT può fornire una misura diretta dell’attività degli inibitori diretti della trombina.

Il test aPTT è ampiamente diffuso e fornisce un’indicazione approssimativa dell’intensità dell’effetto anticoagulante raggiunto con dabigatran. Tuttavia il test aPTT è caratterizzato da sensibilità limitata e non è indicato per la quantificazione esatta dell’effetto anticoagulante, soprattutto ad elevate concentrazioni plasmatiche di dabigatran. Sebbene valori elevati di aPTT devono essere interpretati con cautela, un elevato valore di aPTT indica che il paziente è scoagulato.

In generale si può asserire che queste misurazioni dell’attività anticoagulante riflettono i livelli di dabigatran e possono fornire indicazioni per la valutazione del rischio di sanguinamento, cioè un superamento del limite del 90° percentile dei livelli di dabigatran al tempo di valle o di aPTT misurato al tempo di valle (per i valori soglia di aPTT vedere paragrafo 4.4, tabella 3) sono considerati associati ad un rischio aumentato di sanguinamento.

Allo stato stazionario (dopo 3 giorni) la media geometrica della concentrazione plasmatica di dabigatran al tempo di picco, misurata circa 2 ore dopo la somministrazione di 220 mg di dabigatran etexilato, era di 70,8 ng/ml, con un intervallo pari a 35,2–162 ng/ml (25°–75° percentile).

La media geometrica della concentrazione di dabigatran al tempo di valle, misurata alla fine del periodo di somministrazione (cioè 24 ore dopo una dose di dabigatran da 220 mg), era mediamente di 22,0 ng/ml, con un intervallo pari a 13,0–35,7 ng/ml (25°–75° percentile).

In uno studio dedicato esclusivamente a pazienti con compromissione renale moderata (clearance della creatinina CLCr 30-50 ml/min) trattati con dabigatran etexilato 150 mg una volta al giorno, la media geometrica della concentrazione di dabigatran al tempo di valle, misurata alla fine del periodo di somministrazione, era mediamente di 47,5 ng/ml, con un intervallo pari a 29,6–72,2 ng/ml

(25°-75° percentile).

Nei pazienti trattati per la prevenzione di TEV dopo chirurgia sostitutiva dell’anca o del ginocchio con 220 mg di dabigatran etexilato una volta al giorno,

il 90° percentile delle concentrazioni plasmatiche di dabigatran, misurate al tempo di valle (20- 28 ore dopo la dose precedente), era pari a 67 ng/ml (vedere paragrafì 4.4 e 4.9),

il 90° percentile di aPTT al tempo di valle (20-28 ore dopo la dose precedente) era pari a 51 secondi, ovvero 1,3 volte il limite superiore della norma.

L’ECT non è stato misurato nei pazienti trattati per la prevenzione di TEV dopo chirurgia sostitutiva dell’anca o del ginocchio con 220 mg di dabigatran etexilato una volta al giorno.

Efficacia e sicurezza clinica

Origini etniche

Non sono state osservate rilevanti differenze interetniche tra pazienti caucasici, afro–americani, ispanici, giapponesi o cinesi.

Studi clinici nella profilassi del Tromboembolismo Venoso (TEV) a seguito di chirurgia maggiore di sostituzione di articolazione

In 2 ampi studi, randomizzati, a gruppi paralleli, in doppio cieco, di conferma della dose, i pazienti destinati a chirurgia ortopedica maggiore (uno per intervento di sostituzione del ginocchio ed uno per intervento di sostituzione dell’anca) sono stati trattati con Pradaxa 75 mg o 110 mg entro 1–4 ore dall’intervento e quindi con 150 o 220 mg una volta al giorno, essendo stata valutata normale l’emostasi o con 40 mg di enoxaparina il giorno prima dell’intervento e quindi giornalmente.

Nello studio RE–MODEL (sostituzione del ginocchio) la durata del trattamento è stata di 6 – 10 giorni e nello studio RE–NOVATE (sostituzione dell’anca) di 28 –35 giorni. Sono stati trattati rispettivamente un totale di 2.076 (sostituzione del ginocchio) e 3.494 (sostituzione dell’anca) pazienti.

L’insieme di tutti gli episodi di TEV (che comprendeva EP, TVP prossimale e distale, sia sintomatica che asintomatica rilevata con venografia di routine) e la mortalità per tutte le cause costituivano l’endpoint primario di entrambi gli studi.

L’insieme di tutti gli episodi maggiori di TEV (che comprendeva EP, TVP prossimale sia sintomatica che asintomatica rilevata con venografia di routine) e la mortalità correlata a TEV costituivano un endpoint secondario considerato di maggior rilevanza clinica.

I risultati di entrambi gli studi hanno dimostrato che l’effetto antitrombotico di Pradaxa 220 mg e 150 mg era statisticamente non inferiore a quello di enoxaparina sui TEV totali e sulla mortalità per

tutte le cause. La stima dell’incidenza di episodi maggiori di TEV e di mortalità correlata a TEV per la dose da 150 mg era lievemente peggiore che per l’enoxaparina (tabella 10). Risultati migliori sono stati osservati con la dose da 220 mg dove la stima dell’incidenza di episodi maggiori di TEV era lievemente migliore che con l’enoxaparina (tabella 10).

Gli studi clinici sono stati condotti in una popolazione di pazienti con età media > 65 anni.

Negli studi clinici di fase 3 non sono state riscontrate differenze in termini di efficacia e sicurezza fra uomini e donne.

Della popolazione di pazienti che ha partecipato agli studi RE–MODEL e RE–NOVATE

(5.539 pazienti trattati), il 51% soffriva di ipertensione concomitante, il 9% di diabete concomitante, il 9% di coronaropatia e il 20% aveva una storia di insufficienza venosa. Nessuna di queste patologie ha mostrato di interferire sugli effetti di dabigatran sulla prevenzione di TEV o sulla frequenza di sanguinamento.

Dati relativi all’endpoint TEV maggiore e mortalità correlata a TEV erano omogenei rispetto all’endpoint primario di efficacia e sono indicati nella tabella 10.

I dati dell’endpoint per TEV totale e la mortalità per tutte le cause sono riportati nella tabella 11.

I dati degli endpoint di sanguinamenti giudicati maggiori sono elencati nella tabella 12 sotto riportata.

Tabella 10: Analisi di TEV maggiore e mortalità correlata a TEV durante il periodo di trattamento negli studi di chirurgia ortopedica RE–MODEL e RE–NOVATE

Studio Pradaxa
220 mg
Pradaxa
150 mg
Enoxaparina

40 mg

RE–NOVATE (anca)
N 909 888 917
Incidenza (%) 28 (3,1) 38 (4,3) 36 (3,9)
Rischio relativo rispetto
enoxaparina
0,78 1,09
95% IC 0,48-1,27 0,70-1,70
RE-MODEL (ginocchio)
N 506 527 511
Incidenza (%) 13 (2,6) 20 (3,8) 18 (3,5)
Rischio relativo rispetto
enoxaparina
0,73 1,08
95% IC 0,36-1,47 0,58-2,01

Tabella 11: Analisi di TEV totale e mortalità per tutte le cause durante il periodo di trattamento degli studi di chirurgia ortopedica RE–NOVATE e RE–MODEL

Studio Pradaxa
220 mg
Pradaxa
150 mg
Enoxaparina

40 mg

RE-NOVATE (anca)
N 880 874 897
Incidenza (%) 53 (6,0) 75 (8,6) 60 (6,7)
Rischio relativo rispetto
enoxaparina
0,9 1,28
95% IC (0,63-1,29) (0,93-1,78)
RE-MODEL (ginocchio)
N 503 526 512
Incidenza (%) 183 (36,4) 213 (40,5) 193 (37,7)
Rischio relativo rispetto
enoxaparina
0,97 1,07
95% IC (0,82-1,13) (0,92-1,25)

Tabella 12: Episodi di sanguinamento maggiore (ESM) a seguito del trattamento nei singoli studi RE-MODEL e RE-NOVATE

Studio Pradaxa
220 mg
Pradaxa
150 mg
Enoxaparina

40 mg

RE-NOVATE (anca)
Pazienti trattati N 1.146 1.163 1.154
Numero di ESM N(%) 23 (2,0) 15 (1,3) 18 (1,6)
RE-MODEL (ginocchio)
Pazienti trattati N 679 703 694
Numero di ESM N(%) 10 (1,5) 9 (1,3) 9 (1,3)

Studi clinici per la prevenzione del tromboembolismo in pazienti portatori di protesi valvolari cardiache

Uno studio di fase II ha valutato dabigatran etexilato e warfarin in un totale di 252 pazienti che sono stati sottoposti in parte a impianto chirurgico recente di valvola meccanica (cioè sono stati arruolati durante il ricovero ospedaliero) e in parte a impianto chirurgico di valvola cardiaca meccanica da più di tre mesi. Sono stati osservati più eventi tromboembolici (soprattutto ictus e trombosi valvolare sintomatica/asintomatica) e più eventi di sanguinamento con dabigatran etexilato rispetto a warfarin. Nei pazienti dell’immediato post-operatorio i sanguinamenti maggiori si sono manifestati soprattutto come versamenti pericardici emorragici, in particolare nei pazienti che avevano iniziato dabigatran etexilato a breve distanza (cioè al giorno 3) dall’intervento chirurgico di impianto di protesi valvolare cardiaca (vedere paragrafo 4.3).

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Pradaxa in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per la prevenzione di episodi tromboembolici per l’indicazione autorizzata (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

Dopo somministrazione orale, dabigatran etexilato è rapidamente e completamente convertito in dabigatran, che è la forma attiva nel plasma. La scissione del profarmaco dabigatran etexilato per idrolisi catalizzata da esterasi al principio attivo dabigatran è la reazione metabolica predominante. La biodisponibilità assoluta di dabigatran dopo somministrazione orale di Pradaxa è pari a circa il 6,5%. Dopo somministrazione orale di Pradaxa a volontari sani, il profilo farmacocinetico di dabigatran nel

plasma è caratterizzato da un rapido aumento delle concentrazioni plasmatiche con Cmax raggiunta in 0,5 – 2,0 ore dopo l’assunzione.

Assorbimento

Uno studio che valutava l’assorbimento post-operatorio di dabigatran etexilato, 1-3 ore dopo l’intervento, ha dimostrato un assorbimento relativamente lento rispetto a quello riscontrato nei volontari sani, dimostrando un profilo concentrazione plasmatica-tempo senza elevati picchi di concentrazioni plasmatiche. Le concentrazioni plasmatiche al picco sono raggiunte 6 ore dopo la somministrazione in un periodo post-operatorio a causa di fattori quali anestesia, paresi intestinale ed effetti chirurgici, indipendentemente dalla formulazione orale del medicinale. In un ulteriore studio è stato dimostrato che un assorbimento lento e ritardato si manifesta solitamente solo il giorno dell’intervento. Nei giorni successivi l’assorbimento di dabigatran è rapido con concentrazioni plasmatiche al picco raggiunte 2 ore dopo la somministrazione del medicinale.

Il cibo non altera la biodisponibilità di dabigatran etexilato, ma ritarda di 2 ore il tempo per il raggiungimento della concentrazione plasmatica al picco.

La Cmax e l’AUC erano proporzionali alla dose.

Quando i pellet sono assunti privi della capsula di (idrossipropilmetilcellulosa) HPMC, la biodisponibilità orale può aumentare del 75% dopo una dose singola e del 37% allo stato stazionario rispetto alla formulazione di riferimento con la capsula. Quindi l’integrità delle capsule di HPMC deve sempre essere preservata durante l’uso clinico per evitare un aumento non intenzionale della biodisponibilità di dabigatran etexilato (vedere paragrafo 4.2).

Distribuzione

È stato osservato un basso legame (34–35%), indipendente dalla concentrazione, di dabigatran alle proteine plasmatiche umane. Il volume di distribuzione di dabigatran pari a 60–70 L supera il volume dei fluidi corporei totali indicando moderata distribuzione tissutale di dabigatran.

Biotrasformazione

Metabolismo ed escrezione di dabigatran sono stati studiati a seguito di somministrazione di una dose singola di dabigatran radioattivo per via endovenosa a soggetti maschi sani. Dopo una dose endovenosa, la radioattività derivata da dabigatran era eliminata principalmente con le urine (85%). L’escrezione fecale era stimata essere il 6% della dose somministrata. Il recupero della radioattività totale era compreso fra 88 e 94% della dose somministrata entro 168 ore dalla somministrazione.

Dabigatran è soggetto a coniugazione con la formazione di acilglucuronidi farmacologicamente attivi. Esistono quattro isomeri posizionali 1-O, 2-O, 3-O, 4-O degli acilglucuronidi ciascuno stimato per meno del 10% del dabigatran totale nel plasma. Tracce di altri metaboliti sono rilevabili solo con metodi analitici altamente sensibili. Dabigatran è eliminato principalmente in forma immodificata con le urine, ad una velocità di circa 100 ml/min corrispondente alla velocità di filtrazione glomerulare.

Eliminazione

Le concentrazioni plasmatiche di dabigatran hanno mostrato un calo biesponenziale con un’emivita media terminale di 11 ore nei soggetti sani, anziani. Dopo dosi multiple è stata osservata un’emivita terminale di circa 12 – 14 ore. L’emivita era indipendente dalla dose. L’emivita è prolungata se la funzionalità renale è compromessa come mostrato nella tabella 13.

Popolazioni speciali

Insufficienza renale

Negli studi di fase I l’esposizione (AUC) a dabigatran dopo somministrazione orale di Pradaxa è approssimativamente 2,7 volte maggiore nei volontari con insufficienza renale moderata (CLCr compresa tra 30 e 50 ml/min) rispetto a quelli senza insufficienza renale.

In un ristretto numero di volontari con grave insufficienza renale (CLCr 10 – 30 ml/min), l’esposizione (AUC) a dabigatran era approssimativamente 6 volte maggiore e l’emivita circa 2 volte più lunga di quella osservata in una popolazione senza insufficienza renale (vedere paragrafì 4.2, 4.3 e 4.4).

Tabella 13: Emivita di dabigatran totale in soggetti sani ed in soggetti con funzionalità renale compromessa.

velocità di filtrazione glomerulare
(CLCr) [ml/min]
gMedia (gCV%; intervallo)
emivita [h]
≥ 80 13,4 (25,7%; 11,0-21,6)
≥ 50-< 80 15,3 (42,7%; 11,7-34,1)
≥ 30-< 50 18,4 (18,5%; 13,3-23,0)
< 30 27,2 (15,3%; 21,6-35,0)

L’esposizione a dabigatran (al tempo di valle e di picco) è stata inoltre valutata in uno studio farmacocinetico prospettico in aperto randomizzato su pazienti affetti da FANV con compromissione renale grave (definita come clearance della creatinina [CrCl] pari a 15-30 mL/min) che assumevano dabigatran etexilato 75 mg due volte al giorno.

Questo regime posologico ha determinato una concentrazione media geometrica di valle di 155 ng/mL (gCV pari al 76,9%), misurata immediatamente prima della somministrazione della dose successiva e una concentrazione media geometrica di picco di 202 ng/mL (gCV pari al 70,6%) misurata due ore dopo la somministrazione dell’ultima dose.

La clearance di dabigatran per emodialisi è stata esaminata in 7 pazienti con insufficienza renale cronica terminale (ESRD) senza fibrillazione atriale. La dialisi è stata condotta ad una velocità di flusso del dializzato di 700 ml/min, per una durata di quattro ore e ad una velocità di flusso sanguigno sia di 200 ml/min che di 350-390 ml/min. Ciò ha determinato una rimozione rispettivamente dal 50% al 60% delle concentrazioni di dabigatran. La quantità di sostanza rimossa per mezzo della dialisi è proporzionale alla velocità del flusso sanguigno fino a 300 ml/min. L’attività anticoagulante di dabigatran diminuiva con il ridursi delle concentrazioni plasmatiche e la relazione farmacocinetica/farmacodinamica non era alterata dalla procedura.

Pazienti anziani

Studi specifici di farmacocinetica di fase I condotti in soggetti anziani mostravano un aumento dal 40 al 60% dell’AUC e di più del 25% della Cmax rispetto ai soggetti giovani.

L’effetto dell’età sull’esposizione a dabigatran è stato confermato nello studio RE–LY con una

concentrazione al tempo di valle superiore di circa il 31% nei soggetti di età ≥ 75 anni e con una concentrazione al tempo di valle inferiore di circa il 22% nei soggetti di età < 65 anni rispetto ai soggetti di età compresa tra i 65 e i 75 anni (vedere paragrafì 4.2 e 4.4).

Compromissione epatica

Non è stata rilevata alcuna alterazione dell’esposizione a dabigatran in 12 soggetti con insufficienza epatica moderata (Child Pugh B) rispetto a 12 soggetti di controllo (vedere paragrafì 4.2 e 4.4).

Peso corporeo

Le concentrazioni di dabigatran al tempo di valle erano più basse di circa il 20% nei pazienti con peso corporeo > 100 kg rispetto ai pazienti con peso corporeo compreso tra 50 e 100 kg. La maggior parte dei pazienti (80,8%) aveva peso corporeo ≥ 50 kg e < 100 kg senza alcuna chiara differenza rilevabile (vedere paragrafì 4.2 e 4.4). I dati disponibili in pazienti di peso ≤ 50 kg sono limitati.

Genere

L’esposizione al principio attivo negli studi di prevenzione primaria degli episodi di TEV era circa dal 40% al 50% superiore nelle pazienti di sesso femminile e non è raccomandato un aggiustamento posologico.

Origine etnica

Non sono state osservate rilevanti differenze interetniche tra caucasici, afro-americani, ispanici, giapponesi o cinesi riguardo alla farmacocinetica e alla farmacodinamica di dabigatran.

Interazioni farmacocinetiche

Gli studi di interazione in vitro non hanno mostrato alcuna inibizione o induzione dei principali isoenzimi del citocromo P450. Ciò è stato confermato dagli studi in vivo effettuati su volontari sani, in cui non è stata evidenziata alcuna interazione tra questo trattamento ed i seguenti principi attivi: atorvastatina (CYP3A4), digossina (interazione con il trasportatore P–gp) e diclofenac (CYP2C9).

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Indice

I dati degli studi non-clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità per dose ripetuta e genotossicità.

Gli effetti osservati negli studi di tossicità per somministrazione ripetuta erano dovuti all’effetto farmacodinamico amplificato di dabigatran.

È stato osservato un effetto sulla fertilità femminile nella forma di diminuzione degli impianti ed aumento della perdita pre-impianto a dosi di 70 mg/kg (5 volte il livello di esposizione plasmatica nei pazienti). A dosi tossiche per la madre (da 5 a 10 volte il livello di esposizione plasmatica nei pazienti), nei ratti e nei conigli è stato osservato un calo del peso corporeo del feto e della vitalità con un aumento delle variazioni fetali. In uno studio pre- e post-natale, è stato osservato un aumento della

mortalità fetale a dosi tossiche per la madre (dose corrispondente a un livello di esposizione plasmatica 4 volte superiore a quello osservato nei pazienti).

Negli studi di tossicità della durata della intera vita nei ratti e nei topi, non c’era evidenza di un potenziale tumorigeno di dabigatran fino a una dose massima di 200 mg/kg.

Dabigatran, la molecola attiva di dabigatran etexilato mesilato, è persistente nell’ambiente.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Contenuto della capsula Acido tartarico

Gomma arabica Ipromellosa Dimeticone 350 Talco Idrossipropilcellulosa

Capsula Carragenina Potassio cloruro Titanio diossido Ipromellosa

Inchiostro nero per stampa Gommalacca

Ferro ossido nero (E172) Potassio idrossido

06.2 Incompatibilità

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Non pertinente.

06.3 Periodo di validità

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Blister e flacone 3 anni

Una volta aperto il flacone, il prodotto medicinale deve essere utilizzato entro 4 mesi.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Blister

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità.

Flacone

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità. Tenere il flacone ben chiuso.

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Confezioni contenenti 10 x 1, 30 x 1 o 60 x 1 capsule rigide in blister divisibili per dose unitaria.

Confezioni contenenti 6 blister strip bianchi di alluminio, divisibili per dose unitaria (60 x 1). Flacone di polipropilene con tappo a vite contenente 60 capsule rigide.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Quando si utilizza Pradaxa confezionato in blister, devono essere osservate le seguenti istruzioni:

Un’unità del blister deve essere separata dal blister intero lungo la linea perforata.

Il foglio di alluminio posto sulla parte posteriore deve essere sollevato e la capsula può essere estratta.

La capsula rigida non deve essere spinta attraverso il foglio di alluminio del blister.

Il foglio di alluminio del blister deve essere sollevato solo quando occorre una capsula rigida. Quando si utilizzano le capsule confezionate in flacone, devono essere osservate le seguenti istruzioni:

Il flacone si apre premendo e ruotando il tappo.

Dopo aver estratto la capsula, il tappo deve essere subito riposizionato sul flacone ed il flacone deve essere chiuso fermamente.

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Str. 173

D-55216 Ingelheim am Rhein Germania

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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EU/1/08/442/001 EU/1/08/442/002 EU/1/08/442/003 EU/1/08/442/004 EU/1/08/442/017

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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Data della prima autorizzazione: 18 marzo 2008 Data del rinnovo più recente: 8 gennaio 2018

10.0 Data di revisione del testo

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Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 28/10/2017

PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI

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Pradaxa – 30 Cps 75 mg (Dabigatran Etexilato Mesilato)
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente) NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ricetta Ripetibile Limitativa Tipo: Etico Info: Verifica della appropriatezza prescrittiva, Distribuzione Per Conto (Piano Terapeutico On-Line), Continuita terapeutica Ospedale-Territorio (Det. AIFA 29/10/2004 All. 2), Medicinale sottoposto a monitoraggio intensivo: segnalare ogni sospetto effetto indesiderato (DL n. 95 8/4/2003), Farmaco ex Osp2 ATC: B01AE07 AIC: 038451023 Prezzo: 52,51 Ditta: Boehringer Ingelheim It.spa


Pradaxa – 10 Cps 75 mg (Dabigatran Etexilato Mesilato)
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente) NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ricetta Ripetibile Limitativa Tipo: Etico Info: Verifica della appropriatezza prescrittiva, Distribuzione Per Conto (Piano Terapeutico On-Line), Continuita terapeutica Ospedale-Territorio (Det. AIFA 29/10/2004 All. 2), Medicinale sottoposto a monitoraggio intensivo: segnalare ogni sospetto effetto indesiderato (DL n. 95 8/4/2003), Farmaco ex Osp2 ATC: B01AE07 AIC: 038451011 Prezzo: 17,5 Ditta: Boehringer Ingelheim It.spa


FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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Laureato in Medicina e Chirurgia presso l’Università degli studi di Roma “La Sapienza” il 22/7/1982, con voti 110 e lode, discutendo la tesi dal titolo: “Aspetti clinici e di laboratorio di un nuovo enteropatogeno: il Clostridium difficile“. Abilitato all’ esercizio della professione medica nell’ ottobre 1982 Iscritto all’ Albo dei Medici di Roma e Provincia il 26/1/1983