Normix (Rifaximina): sicurezza e modo d’azione
Normix (Rifaximina) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Infezioni intestinali acute e croniche sostenute da batteri gram-positivi e gram-negativi; sindromi diarroiche.
Diarrea da alterato equilibrio della flora microbica intestinale (diarree estive, diarrea del viaggiatore, enterocoliti).
Profilassi pre e post-operatorie delle complicanze infettive negli interventi di chirurgia del tratto gastroenterico.
– Coadiuvante nella terapia delle iperammoniemie.
Normix: come funziona?
Ma come funziona Normix? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Normix
Categoria farmacoterapeutica: Antidiarroici, antinfiammatori e antinfettivi intestinali, antibiotici.
Codice ATC: A07AA11.
Meccanismo d’azione
La rifaximina è un antibatterico appartenente alla classe delle rifamicine che forma un legame irreversibile con la subunità beta dell’enzima RNA polimerasi DNA-dipendente del batterio e inibisce pertanto la sintesi dell’RNA batterico.
La rifaximina presenta un ampio spettro antibatterico nei confronti della maggior parte dei batteri gram-positivi e gram-negativi, aerobi e anaerobi. A causa dell’assorbimento molto basso dal tratto gastrointestinale, rifaximina nella forma polimorfa ? agisce localmente nel lume intestinale e non è efficace contro patogeni invasivi, anche se questi batteri sono suscettibili in vitro.
Meccanismo di resistenza
Lo sviluppo di resistenza alla rifaximina è rappresentato principalmente da un’alterazione cromosomica one-step reversibile nel gene rpoB che codifica l’RNA polimerasi del batterio.
L’incidenza di subpopolazioni resistenti fra i batteri isolati da pazienti con diarrea del viaggiatore era molto bassa.
Gli studi clinici sulle variazioni nella sensibilità della flora intestinale in pazienti con diarrea del viaggiatore non hanno rilevato l’insorgenza di
organismi farmaco-resistenti gram-positivi (per es. enterococchi) e gram- negativi (E. coli) durante un ciclo di trattamento con rifaximina della durata di 3 giorni.
Lo sviluppo di resistenza nella normale flora batterica intestinale è stato studiato con la somministrazione ripetuta di dosi elevate di rifaximina in volontari sani e pazienti con malattia infiammatoria intestinale. Si sono sviluppati ceppi resistenti alla rifaximina ma instabili, che non hanno colonizzato il tratto gastrointestinale o sostituito i ceppi sensibili alla rifaximina. Con l’interruzione del trattamento i ceppi resistenti sono scomparsi rapidamente.
Dati clinici e sperimentali suggeriscono che il trattamento con la rifaximina in pazienti portatori di Mycobacterium tuberculosis o Neisseria meningitidis non seleziona resistenti alla rifampicina.
Sensibilità
La rifaximina è un agente antibatterico che non viene assorbito. Non è possibile utilizzare test di sensibilità in vitro per stabilire in modo affidabile la sensibilità o la resistenza batterica alla rifaximina. Attualmente non sono disponibili dati sufficienti a supportare la definizione di un breakpoint clinico per i test di sensibilità.
A causa del trascurabile assorbimento nel tratto gastro-intestinale, la rifaximina non è clinicamente efficace nei confronti dei patogeni invasivi, anche se questi batteri sono risultati sensibili in vitro.
Efficacia clinica
Studi clinici in pazienti con la diarrea del viaggiatore hanno dimostrato l’efficacia clinica di rifaximina contro ETEC (Enterotoxigenic E. coli) e EAEC (Enteroaggregative E. coli). Questi batteri sono principalmente responsabili della diarrea del viaggiatore i soggetti che viaggiano in paesi mediterranei o regioni tropicali e subtropicali.
Popolazione pediatrica
L’efficacia, la sicurezza e la posologia di rifaximina nei pazienti pediatrici di età inferiore a 12 anni non sono state stabilite.
Una revisione della letteratura scientifica ha identificato 9 studi di efficacia nella popolazione pediatrica che hanno incluso 371 bambini, 233 dei quali sono stati trattati con rifaximina. La maggior parte dei bambini arruolati aveva più di 2 anni. La caratteristica comune a tutti gli studi era la diarrea di origine batterica (accertata prima, durante o dopo il trattamento).
I dati (gli studi “per se” ed una meta-analisi) evidenziano l’esistenza di un trend positivo a dimostrazione dell’efficacia di rifaximina in una particolare condizione (diarree acute – principalmente ricorrenti o recidivanti – che si sa o si ipotizza siano causate da batteri non invasivi sensibili a rifaximina, come l’Escherichia coli).
Il dosaggio più utilizzato nei bambini di 2-12 anni in questi studi limitati con pochi pazienti era nel range di 20-30 mg/Kg/die in 2-4 somministrazioni (vedere paragrafo 4.2).
Normix: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Normix, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Normix
Assorbimento
Gli studi di farmacocinetica eseguiti nel ratto, nel cane e nell’uomo hanno evidenziato che dopo somministrazione orale la rifaximina nella forma polimorfa ? è scarsamente assorbita (inferiore all’1%). In studi comparativi di farmacocinetica è stato dimostrato che Rifaximina in forme polimorfe diverse dalla forma ? ha assorbimenti notevolmente maggiori.
I livelli plasmatici di rifaximina in seguito alla somministrazione ripetuta di dosi terapeutiche a volontari sani e pazienti con mucosa intestinale danneggiata (malattia infiammatoria intestinale) sono risultati trascurabili (meno di 10 ng/ml). Un aumento clinicamente non significativo dell’assorbimento sistemico della rifaximina è stato osservato in seguito alla sua assunzione entro 30 minuti dalla somministrazione di un pasto ad alto contenuto di grassi.
Distribuzione
Nell’uomo la rifaximina presenta un legame moderato con le proteine plasmatiche. In vivo, a seguito della somministrazione della rifaximina, la media del legame proteico è risultata del 67,5% in soggetti sani e del 62% in pazienti con compromissione epatica.
Biotrasformazione
L’analisi degli estratti fecali ha dimostrato che la rifaximina è presente come molecola intatta, il che significa che non viene degradata né metabolizzata durante il passaggio nel tratto gastrointestinale.
Uno studio con la rifaximina radiomarcata ha dimostrato un recupero urinario di rifaximina pari allo 0,025% della dose somministrata, mentre
<0,01% della dose è stata recuperata sotto forma di 25- desacetilrifaximina, l’unico metabolita identificato nell’uomo.
Eliminazione
Uno studio con la rifaximina radiomarcata ha indicato che 14C-rifaximina è quasi esclusivamente e completamente escreta nelle feci (96,9 % della dose somministrata). Il recupero urinario di 14C-rifaximina non supera lo 0,4% della dose somministrata.
Linearità/Non linearità
Nell’uomo la percentuale e l’entità dell’esposizione sistemica alla rifaximina sono caratterizzati da una cinetica non lineare (dose- dipendente), coerente con la possibilità di un assorbimento limitato dalla percentuale di dissoluzione.
Popolazioni speciali
Compromissione renale
Non sono disponibili dati clinici sull’uso della rifaximina in pazienti con compromissione della funzionalità renale.
Compromissione epatica
I dati clinici disponibili in pazienti con compromissione epatica hanno evidenziato un’esposizione sistemica superiore a quella osservata in soggetti sani. La maggiore esposizione sistemica alla rifaximina in soggetti con compromissione epatica deve essere interpretata alla luce dell’azione locale della rifaximina nel tratto gastrointestinale e della sua bassa biodisponibilità sistemica oltre che sulla base dei dati di sicurezza disponibili in soggetti con cirrosi. Pertanto, poiché la rifaximina esplica un’azione locale, non è raccomandato un aggiustamento della dose.
Popolazione pediatrica
La farmacocinetica della rifaximina non è stata studiata in pazienti pediatrici di qualsiasi età.
Normix: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Normix agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Normix è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Normix: dati sulla sicurezza
I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology, tossicità a dosi ripetute, genotossicità e potenziale cancerogeno.
In uno studio sullo sviluppo embriofetale nei ratti, alla dose di 300 mg/kg/die è stato osservato un lieve e transitorio ritardo nell’ossificazione che non ha compromesso il normale sviluppo della progenie. Nei conigli, in seguito alla somministrazione orale di rifaximina durante la gestazione, è stato riscontrato un aumento dell’incidenza di variazioni scheletriche. La rilevanza clinica di questi risultati non è nota.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Normix: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Normix
Normix: interazioni
Non vi è esperienza di somministrazione di rifaximina a soggetti in terapia con un altro agente antibatterico a base di rifamicina per il trattamento di un’infezione batterica sistemica.
I dati in vitro dimostrano che la rifaximina non inibisce gli isoenzimi del principale citocromo P-450 (CYP) responsabili del metabolismo dei farmaci (CYPs1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A4). Negli studi di
In pazienti in trattamento con warfarin che assumevano rifaximina sono stati segnalati sia aumenti sia riduzioni dei valori del rapporto internazionale normalizzato (INR). Nel caso in cui fosse necessaria la co- somministrazione, l’INR deve essere attentamente monitorato nel momento in cui il trattamento con rifaximina viene iniziato o sospeso. Possono essere necessari aggiustamenti della dose degli anticoagulanti orali.
In soggetti sani, la somministrazione concomitante di una singola dose di ciclosporina
(600 mg), un potente inibitore della glicoproteina P, con una singola dose di rifaximina (550 mg) ha determinato incrementi di 83 e 124 volte il valore medio di Cmax di rifaximina e AUC ?. Il significato clinico di questo incremento di esposizione sistemica non è noto.
I pazienti devono assumere rifaximina almeno 2 ore dopo la somministrazione di carbone attivo.
Normix: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Normix: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Negli studi clinici controllati sono stati segnalati casi di capogiri o sonnolenza. Tuttavia, la rifaximina ha un’influenza trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco