Affera khaler (Fluticasone Propionato + Formoterolo Fumarato Diidrato): sicurezza e modo d’azione
Affera khaler (Fluticasone Propionato + Formoterolo Fumarato Diidrato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Questa combinazione a dose fissa di fluticasoneproprionato e formoterolofumarato (Affera) è indicato nel trattamento regolare dell’asma dove l’uso combinato di farmaci (corticosteroidi inalatori e ?2 agonisti a lunga durata d’azione) è appropriato:
in pazienti non adeguatamente controllati con corticosteroidi inalatori e con ?2 agonisti inalatori a breve durata d’azione “al bisogno”.
in pazienti già adeguatamente controllati sia con corticosteroidi inalatori che con un ?2 agonisti a lunga durata d’azione.
Afferaè indicato negli adulti e negli adolescenti al di sopra dei 12 anni.
Affera khaler: come funziona?
Ma come funziona Affera khaler? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Affera khaler
Gruppo farmacoterapeutico: medicinali per il trattamento dell’ostruzione delle vie respiratorie, adrenergici in combinazione con corticosteroidi o altri medicinali esclusi anticolinergici.
Codice ATC: R03AK11
Meccanismo di azione ed effetti farmacodinamici
Afferacontiene sia il fluticasonepropionato che il formoterolofumarato. I meccanismi d’azione sono descritti di seguito per i singoli principi attivi. Questi farmaci appartengono a due classi differenti di farmaci (un corticosteroide di sintesi e un agonista selettivo del recettore ?2adrenergico a lunga durata d’azione) e, come per altre combinazioni di corticosteroidi inalatori e ?2-agonisti adrenergici a lunga durata d’azione, si osservano effetti additivi in termini di riduzione delle esacerbazioni asmatiche.
Fluticasonepropionato
Fluticasonepropionato è un glucocorticoidedi sintesi, trifluorurato che, per via inalatoria, esercita una potente attività anti-infiammatoria sui polmoni. Fluticasonepropionato riduce i sintomi e le esacerbazioni dell’asma, con meno effetti collaterali rispetto alla somministrazione sistemica di corticosteroidi.
Formoterolofumarato
Il formoterolofumarato è un agonista selettivo del recettore adrenergico ?2a lunga durata d’azione. Il formoterolofumarato inalato agisce localmente nel polmone come broncodilatatore. L’inizio dell’effetto broncodilatatore è rapido, insorge entro 1-3 minuti e dura almeno 12 ore dopo una singola dose.
In studi clinici condotti su adulti e adolescenti,della durata di 12 settimane, utilizzando l’inalatore di sospensione pressurizzata, l’aggiunta di formoterolo a fluticasonepropionato ha migliorato i sintomi dell’asma e prolungato la funzionalità polmonare e ha ridotto le esacerbazioni. L’effetto terapeutico dell’associazionefluticasonepropionato e formoterolofumarato ha superato quella di fluticasonepropionato da solo. Non ci sono dati comparativi a lungo termine riguardo la combinazione di fluticasonepropionato e formoterolofumaratoversofluticasonepropionato.
In uno studio clinico di 8 settimane l’effetto sulla funzionalità polmonare con l’uso dell’inalatore di sospensione pressurizzataè statoalmeno paria quello della combinazione di fluticasonepropionato e formoterolofumarato quando somministrati con due differenti inalatori. Non sono disponibili dati comparativi a lungo termine dell’inalatore di sospensione pressurizzata rispetto al fluticasonepropionato e al formoterolofumarato. Non sono stati evidenziati segni di attenuazione degli effetti terapeutici in studi con durata fino a 12 mesi condotti su pazienti adulti e adolescenti.
Le curve dosi-risposta per l’inalatore di sospensione pressurizzata sono risultateevidenti per gli end-pointbasati sui sintomi, con benefici incrementali per le dosi elevate rispetto alle dosi basse più probabili nei pazienti con asma più grave.
E’ stato condotto uno studio farmacocinetico/farmacodinamico a singola dose per confrontare la farmacocinetica e la farmacodinamica del fluticasonepropionato e del formoterolofumarato erogati da Affera con k-haler e da un inalatore di sospensione pressurizzata (con e senza distanziatore). I dati farmacocinetici di questo studio sono discussi nel paragrafo 5.2. Lo studio di farmacodinamica ha valutato l’effetto di formoterolofumarato erogato dall’ inalatore attivato dal respiro sul potassio sierico, sulla glicemia, sulla frequenza cardiaca, sulla pressione sanguigna sistolica e diastolica. Per
attivato dal respiro è risultato avere effetti non clinicamente rilevanti, posizionandosi ad un livello intermedio rispetto ai risultatiosservati per l’inalatore di sospensione pressurizzata con e senza distanziatore.
Popolazione pediatrica
In uno studio in doppio cieco della durata di 12 settimane, sono stati trattati
512 bambini di età compresa tra 5 e 12 anni randommizzata inalatore di sospensione pressurizzata (2 inalazioni di 50/5 microgrammi due volte al giorno), fluticasone/salmeterolo o fluticasonein monoterapia. L’inalatore pressurizzato (2 inalazioni di 50/5 microgrammi due volte al giorno) è risultato superiore al fluticasonein monoterapiae non inferiore al fluticasone/salmeterolo. I miglioramenti della funzionalità polmonare osservati con l’inalatorepressurizzato(2 inalazioni di 50/5 microgrammi due volte al giorno) superano costantemente quelli con fluticasonein monoterapia.
In un secondo studio pediatrico,della durata di 12 settimane, con una fase di estensione di 6 mesi, sono stati trattati 210 bambini di età compresa tra 4 e
12 anni con una dose di mantenimento con inalatore pressurizzato(2 inalazioni di 50/5 microgrammi due volte al giorno) o con fluticasone/salmeterolo. Dopo le 12 settimane, 208 pazienti sono entrati nel braccio dello studio con estensione a sei mesi.
205 pazienti hanno completato la fase di estensione di 6 mesi durante la quale l’inalatore pressurizzato è risultato sicuro e ben tollerato.
Affera khaler: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Affera khaler, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Affera khaler
Fluticasonepropionato:
Assorbimento
Dopo l’inalazione, l’assorbimento sistemico del fluticasonepropionato si verifica principalmente attraverso i polmoni ed è stato dimostrato avere una correlazione lineare con la dose nell’intervallo di 500 a 2000 microgrammi. L’assorbimento è inizialmente rapido, poi prolungato.
Studi pubblicati suldosaggio orale di farmaco approvato e non approvatohanno dimostrato che la biodisponibilità sistemica orale assoluta di fluticasonepropionato è trascurabile (<1%) per la combinazione di due fattori:un assorbimento incompleto dal tratto gastrointestinale e un elevato metabolismo di primo passaggio.
Distribuzione
Dopo somministrazione endovenosa, il fluticasonepropionato è ampiamente distribuito nell’organismo. La fase di distribuzione iniziale del fluticasonepropionato è rapida e consistente a causa della sua alta solubilità lipidica e del legame tissutale. Il volume di distribuzione è pari a 4,2 L / kg. La percentuale di fluticasonepropionato legata alle proteine plasmatiche umane è in media del 91%. Il fluticasoneproprionatoè debolmente e reversibilmente legato agli eritrociti e non è significativamente legato allatranscortina umana.
Biotrasformazione
La clearance totale del fluticasonepropionato è elevata (media di 1.093
Eliminazione
87-100% di una dose orale viene escreto nelle feci, fino al 75% come composto primario. C’è anche un metabolita principale non attivo.
Dopo somministrazione endovenosa, il fluticasonepropionato mostra una cinetica poli esponenziale e ha una emivita terminale di eliminazione di circa 7,8 ore. Meno del 5% di una dose radiomarcata viene escreta nell’urina sotto forma di metaboliti, il resto viene escreto nelle feci come composto primarioe metaboliti.
Formoterolofumarato:
Dati sulla farmacocinetica plasmatica del formoterolo sono stati raccolti in volontari sani dopo inalazione di dosi superiori all’intervallo raccomandato e nei pazienti con BPCO dopo inalazione di dosi terapeutiche.
Assorbimento
Dopo l’inalazione di una singola dose di formoterolofumarato di 120 microgrammi da parte di volontari sani, il formoterolo è stato rapidamente assorbito nel plasma, raggiungendo una concentrazione massima di 91,6pg/ml entro 5 minuti di inalazione. Nei pazienti con BPCO trattati per 12 settimane con formoterolofumarato con 12 o 24 microgrammi le concentrazioni plasmatiche di formoterolosono passate tra 4,0 e 8,9 pg/ml e 8,0 e 17,3 pg/ml rispettivamente a 10 minuti, 2 ore e 6 ore dopo l’inalazione.
Studi sull’escrezione urinaria cumulativa di formoterolo e/o dei suoi enantiomeri(RR) e(SS), dopo inalazione di polvere secca (12-96 microgrammi) o formulazioni aerosol(12-96 microgrammi), hannodimostrato un aumento lineare dell’assorbimento correlato alla dose.
Dopo 12 settimane di somministrazione di 12 microgrammi o 24 microgrammi di formoterolo in polvere due volte al giorno, l’escrezione urinaria di formoteroloimmodificatoè aumentata del 63-73% in pazienti adulti con asma, del 19-38% nei pazienti adulti con BPCO e del 18-84% in pazienti pediatrici,indicando un accumulo modesto e auto-limitantedi formoterolo nel plasma dopo ripetuti dosaggi.
Distribuzione
Il legame alle proteine plasmatiche di formoterolo è del 61-64% (34% principalmente con l’albumina).
Non vi è saturazione dei siti di legame nell’intervallo di concentrazione raggiunto alledosi terapeutiche.
Le concentrazioni di formoterolo utilizzate per valutare il legame alle proteine plasmatiche sono risultate superiori a quelle osservate nel plasma in seguito all’inalazione di una dose singola da 120 microgrammi.
Biotransformazione
Formoterolo è eliminato principalmente mediante metabolismo.La glucuronidazione diretta è la principale via di biotrasformazione, un’altra via è la O-demetilazione seguita da un’ulteriore glucuronidazione. Le vie minori di trasformazione sono la solfoconiugazione e la deformilazione seguita da solfoconiugazione. Molti isoenzimi catalizzano la glucuronidazione di formoterolo (UGT1A1, 1A3, 1A6, 1A7, 1A8, 1A9, 1A10, 2B7 e 2B15) e O-
Eliminazione
Nei pazienti asmatici e con BPCO trattati per 12 settimane con 12 o 24 microgrammi di formoterolofumarato due volte al giorno, il 10% e il 7% circa della dose, rispettivamente, sono stati ritrovati nell’urina in forma di formoterolo immodificato. Questa percentuale è risultata pari al 6% circa della dose in pazienti pediatrici asmatici che hanno ricevuto più dosi da 12 o
24 microgrammi. Gli enantiomeri (R, R) e (S, S) rappresentavano rispettivamente il 40% e il 60% del recupero urinario di formoterolo immodificato, dopo somministrazione di dosi singole (da 12 a 120 microgrammi) nei volontari sani e dopo dosi singole e ripetute in pazienti asmatici.
Dopo una singola dose orale di 3H-formoterolo, 59-62% della dose è stata ritrovata nelle urine e il 32-34% nelle feci. La clearance renale di formoterolo è pari a 150 ml/min.
Dopo l’inalazione, la cinetica del formoterolo plasmatico e il tasso di escrezione urinaria nei volontari sani indicano un’eliminazione bifasica, con emivite terminali pari rispettivamente a 13,9 e 12,3 ore per gli enantiomeri (R, R) e (S, S). Il picco di escrezione viene raggiunto rapidamente, entro 1,5 ore. Il 6,4 – 8% circa della dose è stata ritrovata nell’urina come formoterolo immodificato, con gli enantiomeri (R, R) e (S, S) rispettivamente per il 40% e per il 60%.
Affera(fluticasonepropionato/formoterolofumarato in combinazione)
Sono stati condotti due studi di farmacocinetica a dose singola per valutare la farmacocinetica del fluticasonepropionato e formoterolofumarato erogato da Affera con K-haler.
Il primo studio ha confrontato la biodisponibilità polmonare di fluticasonepropionato e formoterolofumarato erogato con Affera con K-haler o coninalatore pressurizzato (con e senza distanziatore) utilizzando un metodo a base di carbone per prevenire l’assorbimento di formoterolo dal tratto gastrointestinale.
Il secondo studio ha confrontato la biodisponibilità sistemica totale del
haler con quello erogato dainalatore pressurizzato (con e senza distanziatore), includendo uno stadio di confronto farmacodinamico se l’equivalenza farmacocinetica non fosse stata dimostrata per uno o l’altro dei componenti.
Questi studi hanno dimostrato che la biodisponibilità polmonare e l’esposizione sistemica totale al fluticasonepropionatocon l’uso di Affera con K-haler è intermedia tra i valori raggiunti con l’inalatore pressurizzato con e senza distanziatore. La biodisponibilità polmonare di formoterolo con l’utilizzo di Affera con K-haler è maggiore di quella ottenuta con l’inalatore pressurizzatoed equivalente a quellaottenuta con l’inalatore pressurizzato dotato di distanziatore. L’esposizione sistemica totale a formoterolo con il Affera con K-haler è simile a quella con l’inalatore pressurizzato (anche se la bioequivalenza non è stata confermata) e maggiore di quella ottenuta con l’inalatore pressurizzato dotato di distanziatore (che impedisce un assorbimento orale rilevabile di formoterolo). In generale questi dati, con l’aggiunta dei dati di sicurezza farmacodinamici (vedere paragrafo 5.1), indicano che Afferacon K-haler haun profilo di efficacia e di sicurezza consistentecon quello dimostrato per l’inalatore pressurizzato di fluticasonepropionato e formoterolofumarato, con e senza distanziatore.
Non è stata dimostrata l’equivalenza farmacocinetica tra Affera e i suoi componenti individuali. Non sono disponibili dati comparativi a lungo termine su Affera versusfluticasonepropionato e formoterolofumarato (vedere paragrafo 5.1).
Assorbimento
Affera– fluticasonepropionato
Dopo inalazione di una dose di 250 microgrammi di fluticasonepropionato da 2 attivazioni di Affera125 microgrammi/5 microgrammi in volontari sani, cui è stato precedentementesomministrato del carbone, il fluticasonepropionato è stato assorbito rapidamente nel plasma, raggiungendo la concentrazione plasmatica massima difluticasonepari a 25,0 pg/mLin circa 1,3 ore dopo l’inalazione.
Dopo inalazione di una dose di 250 microgrammi di fluticasonepropionato da
2 attivazioni di Affera125 microgrammi/5 microgrammi involontari sani, il fluticasonepropionato è stato rapidamente assorbito nel plasma, raggiungendo una concentrazione massima di fluticasone plasmatica pari a 17,6 pg/ml dopo 1,25 ore dall’inalazione.
Affera- formoterolofumarato
Dopo l’inalazione di una dose di 10 mg di formoterolofumarato da 2 attivazioni di Affera125 microgrammi/5 microgrammi da parte di volontari sani che avevano precedentemente somministrato un blocco di carbone, la concentrazione massima di formoterolo plasmatica media di 7,8 pg/ml si è verificata circa 6 minuti dopo l’inalazione, che rappresenta la biodisponibilità di formoterolofumarato assorbito a livello polmonare.
Dopo inalazione di una dose di 10 mg di formoterolofumarato da 2 attivazioni di Affera125 microgrammi/5 microgrammi in volontari sani, la concentrazione media di formoterolo plasmatica è stata pari a 6,0 pg/mLdopo circa 10 minuti dall’inalazione, rappresentando la biodisponibilità di formoterolofumarato
derivante dall’assorbimento sia a livello polmonare chea livello gastrointestinale.
Distribuzione
Non esistono attualmente dati sulla capacità di legame con le proteine plasmatiche specifici per fluticasonepropionato o formoterolofumarato contenuti inAffera.
Biotrasformazione
Non esistono attualmente dati sul metabolismo di fluticasonepropionato o formoterolofumarato rispetto all’inalazione di Affera.
Eliminazione
Fluticasonepropionato
Dopo l’inalazione di 2 attivazioni di Affera125 microgrammi/5 microgrammi, il fluticasonepropionato ha un’emivita terminale di eliminazione di circa 13 h.
Formoterolofumarato
Dopo l’inalazione di 2 attivazioni di Affera125 microgrammi/5 microgrammi, il formoterolofumarato ha un’emivita terminale di eliminazione di circa 9,2 h.
Affera khaler: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Affera khaler agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Affera khaler è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Affera khaler: dati sulla sicurezza
La tossicità osservata negli studi sugli animali con formoterolofumarato e fluticasonepropionato, somministrati in combinazione o separatamente, consiste principalmente in effetti associati ad un’attività farmacologica eccessiva. Gli effetti sul sistema cardiovascolare sono correlatialla somministrazione di formoterolo e includono iperemia, tachicardia, aritmie e lesioni del miocardio. La co-somministrazione dei due principi attivi non ha provocato né un aumento della tossicità né l’insorgenza di reperti inattesi.
Studi riproduttivi in ratti e conigli con fluticasonepropionato e formoterolofumarato hanno confermato i noti effetti embrio-fetali dei due componenti individuali, tra cui ritardo della crescita fetale, ossificazione incompleta, letalità embrionale, palatoschisi, edema e alterazioni scheletriche. Questi effetti sono stati osservati a dosi inferiori rispetto a quelle previste utilizzando la dose clinica massima raccomandata. È stata osservata una ridotta fertilità nei ratti maschi quando esposti a formoteroloa dosi sistemiche molto elevate.
Né formoterolofumarato né fluticasonepropionato, testati individualmente, si sono rilevati genotossici nelle prove standard condotte in vitro e in vivo. Non sono stati condotti studi di cancerogenicitàper l’associazione dei due principi attivi. Nessun potenziale cancerogeno è stato identificato per fluticasonepropionato. Un leggero aumento dell’incidenza di tumori benigni è stato osservato nel tratto riproduttivo nelle femmine di topo e ratto dopo la somministrazione di formoterolo. Questo effetto è considerato come un effetto di classe nei roditori dopo una lunga esposizione ad alte dosi di agonisti ?2 e non è indicativo di un potenziale rischio di cancerogenicità nell’uomo.
Gli studi pre-clinici con HFA 227 non mostrano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi di tossicità a dosi ripetute, genotossicità, cancerogenicità e tossicità della riproduzione.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Affera khaler: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Affera khaler
Affera khaler: interazioni
Non sono stati eseguiti studi formali di interazioni tra farmaci con Affera.
Afferacontiene sodio cromoglicato a livelli non farmacologicamente rilevanti. I pazienti non devono sospendere eventuali medicinali contenenticromoglicato.
rischio di effetti collaterali sistemici. La co-somministrazione deve essere evitata a meno che il beneficio non superi l’aumentato rischio di effetti collaterali sistemici corticosteroidei, nel qual caso i pazienti devono essere monitorati per gli effetti collaterali sistemici corticosteroidei.
Le alterazioni del tracciato ECG e/o l’ipokaliemia che possono derivare dalla somministrazione di diuretici non risparmiatori di potassio (come i diuretici d’ansa o tiazidici) possono essere aggravate in misura acutada ? agonisti, soprattutto quando viene superata la dose raccomandata dei ? agonisti. Sebbene non sia notala rilevanza clinica di questi effetti, è consigliata una certa prudenza nella somministrazione concomitante di ?-agonisti ediuretici non risparmiatori di potassio. I derivati xantinici e i glucocorticosteroidi possono potenziareil possibile effetto ipokalemico dei ?-agonisti.
Inoltre, L-Dopa, L-tiroxina, ossitocina e alcol possono compromettere la tolleranza cardiaca nei confronti dei ?2-simpaticomimetici.
Il trattamento concomitante con inibitori delle monoaminossidasi, comprese sostanze attive con proprietà simili, come il furazolidone e la procarbazina, possono causare reazioni ipertensive.
I pazienti sottoposti ad anestesia concomitante con idrocarburi alogenati sono esposti a un alto rischio di aritmie.
L’uso concomitante di altri farmaci ?-adrenergici può avere un effetto potenzialmente additivo.
L’ipokaliemia può aumentare il rischio di aritmie nei pazienti trattati con glicosidi digitali.
Il formoterolofumarato, cosi come altri?2-agonisti, deve essere somministrato con cautela a pazienti trattati con antidepressivi triciclici o inibitori dellemonoaminossidasi, sia durante il periodo di trattamento che nelle due settimane successive alla sua sospensione, o con altri farmaci che prolungano l’intervallo QTc come antipsicotici (incluse le fenotiazine), chinidina, disopiramide, procainamide e antistaminici.I farmaci di
cui è noto l’effetto di prolungamento dell’intervallo QTc possono aumentare il rischio di aritmie ventricolari (vedere paragrafo 4.4).
Qualora sia necessario somministrare per qualsiasi via farmaci adrenergici aggiuntivi, occorre procedere con cautela in quanto possono potenziare gli effetti farmacologicamente prevedibili di formoterolo a carico del sistema nervoso simpatico.
La somministrazione concomitante di antagonisti dei recettori beta- adrenergici (?-bloccanti) e formoterolofumarato può avere un effetto di inibizione reciproca sull’azione dei due farmaci. I beta-bloccanti possono inoltre provocare un quadro di grave broncospasmo in pazienti asmatici. Pertanto, in questa popolazione non devono essere usati. È importante notare che i ?-bloccanti sono contenuti nei colliri per il trattamento del glaucoma. Tuttavia, in determinate circostanze, p.es. come profilassi in seguito a infarto del miocardio, è possibile che non vi siano altre alternative accettabili. In questo caso si potrebbe valutare un trattamento con ?-
Affera khaler: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Affera khaler: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Afferanon altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e usare macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco