Affera khaler
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Affera khaler: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
AfferaK-haler50 microgrammi/5 microgrammiper attivazione, sospensione pressurizzata per inalazione.
AfferaK-haler125 microgrammi/5 microgrammiper attivazione, sospensione pressurizzata per inalazione.
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Ogni dose misurata (dalla valvola dosatrice) contiene:
50 microgrammi di fluticasoneproprionato e 5 microgrammi di formoterolofumarato diidrato.Questo equivale approssimativamente ad una dose erogata (dall’erogatore) di 46 microgrammi di fluticasoneproprionato e 4.5 microgrammi di formoterolofumarato diidrato.
125 microgrammi di fluticasoneproprionato e 5 microgrammi di formoterolofumarato diidrato. Questo equivale approssimativamente ad una dose erogata (dall’erogatore) di 115 microgrammi di fluticasoneproprionato e 4.5 microgrammi di formoterolofumarato diidrato.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Sospensione pressurizzata per inalazione.
La bomboletta contiene una sospensione liquida da bianca a biancastra. La bomboletta è sigillata all’interno di unerogatore di colore grigio chiaro,attivato dal respiro, con indicatore di dose integrato e un cappuccio di protezione del boccaglio di colore arancione.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Questa combinazione a dose fissa di fluticasoneproprionato e formoterolofumarato (Affera) è indicato nel trattamento regolare dell’asma dove l’uso combinato di farmaci (corticosteroidi inalatori e β2 agonisti a lunga durata d’azione) è appropriato:
in pazienti non adeguatamente controllati con corticosteroidi inalatori e con β2 agonisti inalatori a breve durata d’azione “al bisogno”.
in pazienti già adeguatamente controllati sia con corticosteroidi inalatori che con un β2 agonisti a lunga durata d’azione.
Afferaè indicato negli adulti e negli adolescenti al di sopra dei 12 anni.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Posologia
Occorre mostrare ai pazienti come utilizzare l’inalatore e che un medico valuti regolarmente la loro asma in modo che il dosaggio sia sempre ottimale e venga modificato solo dietro consiglio medico.La dose deveessere titolata alla dose minima che permette di mantenere un efficace controllo dei sintomi.Una voltaraggiunto il controllo dell’asma con il dosaggio minimo di Afferasomministrato due volte al giorno, occorre rivalutare il trattamento prendendo in considerazione l’eventualità di modificare la terapia passando ad un corticosteroide inalatorio da solo. Come principio generale la dose deve essere titolata alla dose minimache permette di mantenere un efficace controllo dei sintomi. È estremamente importante controllare regolarmente i pazienti durante la riduzione della terapia.
Non ci sono dati disponibili per l’uso di Afferain pazienti con BPCO. Pertanto Affera non deve essere usato in questa tipologia di pazienti.
Il dosaggio di Affera deve contenere la dose di fluticasonepropionato adatta alla gravità della malattia. Nota: Affera50 microgrammi/5 microgrammi per attivazione, non è indicato negli adulti e negli adolescenti con asma grave. I medici prescrittori devono essere consapevoli che nei pazienti con asma, fluticasoneproprionato è efficace come alcuni altri steroidi inalatori quando somministrato a circa la metà della dose giornaliera totale (in microgrammi). Qualora un paziente necessiti di dosi al di fuori del regime posologico raccomandato, devono essere prescrittedosi appropriate delβ2agonista e del corticosteroideper via inalatoria in inalatori separati, oppure dosi appropriate del corticosteroide inalatorio da solo.
Afferaè erogato attraversoun inalatore pressurizzato predosato (pMDI) attivato dal respiro che contiene anche un indicatore di dose integrato. Ciascun inalatore fornirà almeno 120 attivazioni (60 dosi).
Dose raccomandata per adulti e adolescenti al di sopra dei 12 anni:
Affera50 microgrammi/5 microgrammi sospensione per attivazione per inalazione pressurizzata, due inalazioni due volte al giorno, normalmente prese la mattina e la sera.
Se l’asma del paziente rimane scarsamente controllata, la dose totale giornaliera del corticosteroide inalatorio può essere aumentata somministrando un più alto dosaggio di questa combinazione di farmaci, cioè Affera125 microgrammi/5 microgrammi per attivazione, sospensione pressurizzataper inalazione, due inalazioni due volte al giorno.
Solo per adulti
La dose giornaliera totale di questa combinazione a dose fissa può essere ulteriormente aumentata, se l’asma rimane scarsamente controllata, passando dall’inalatore attivato dal respiroAffera125 microgrammi/5 microgrammi per attivazione alla dose più alta diAffera 250 microgrammi/10 microgrammi per attivazione, sospensione pressurizzata per inalazione con un inalatore “premi e respira”, due inalazioni due volte al giorno.
Bambini al di sotto dei 12 anni:
L’evidenza nei bambini al di sotto dei 12 anni è limitata all’uso di inalatori pressurizzati piuttosto che a questo inalatore attivato dal respiro (vedere paragrafi 4.4, 4.8, 5.1 e 5.3).
L’uso di Afferasospensione pressurizzata per inalazione, non è raccomandatoper nessun dosaggio nei bambini al di sotto dei 12 anni; Afferanon deve essere usato in questo gruppo d’età.
Particolare categoria di pazienti:
Non è necessario adeguare la dose nei pazienti anziani.
Non ci sono dati disponibili per l’uso di Afferain pazienti con compromissione epatica o danno renale (vedere paragrafo 5.2). Questi pazienti devono essere regolarmente monitorati dal medico per garantire la titolazione della dose minima alla quale è mantenuto un controllo efficace dei sintomi. Poiché le concentrazionidi fluticasone e formoterolo che raggiungono la circolazione sistemica sono eliminate principalmente mediante il metabolismo epatico, si può prevedere una maggiore esposizione nei pazienti con grave compromissione epatica.
Informazioni generali:
I corticosteroidi inalatori da soli rappresentano la prima linea di trattamento per molti pazienti. Afferanon è indicato per il trattamento iniziale dell’asma moderata.Per i pazienti con asma grave la terapia con corticosteroidi inalatori deve essere stabilita prima di prescrivere una dose fissa dell’associazione di farmaci.
I pazienti devono essere informati che Afferadeve essere usato quotidianamente per ottenere risultati ottimali, anche quando sono asintomatici.
I pazienti che usano Afferanon devono utilizzare aggiuntivi β2-agonisti a lunga durata d’azione. Se si verificano sintomi asmatici nell’intervallo tra le
dosi, è necessario assumere un β2agonista a breve durata d’azione per un sollievo immediato.
Per i pazienti che stanno ricevendo dosi medio-alte di terapia con corticosteroidi inalatori, la cui gravità della malattia è tale da richiedere due terapie di mantenimento, la dose iniziale raccomandata è di due inalazioni due volte al giorno di Affera125 microgrammi/5 microgrammi per attivazione.
I pazienti devono essere istruiti all’uso corretto e alla cura del proprio inalatore e la tecnica di inalazionedeve essere controllata per garantire il raggiungimento ottimale del farmaco inalato nei polmoni.
Modalità di somministrazione Uso inalatorio.
Per garantire una corretta somministrazione del farmaco, un medico o altri professionisti sanitari devono mostrare al paziente come usare l’inalatore correttamente.Il corretto uso dell’inalatore è essenziale per un trattamento efficace.Si raccomanda al paziente di leggere attentamente il foglio illustrativo e seguire le istruzioni per l’uso e le figure presenti nel foglietto illustrativo.
L’erogatore è dotato di un contatore che indica il numero di attivazionirimanenti.Questo contatore è anchedotato di un codice colore. Quando rimangono meno di 28 attivazionicomincia a diventare rosso e il paziente deve contattare il proprio medicoprescrittore per un richiedere un nuovo inalatore. L’inalatore non deve essere usato dopo che l’indicatore di dose mostra “0” oppurequando è completamente rosso.
Attivazione dell’inalatore (apparecchiatura)
Prima di usare l’inalatore per la prima volta, o se l’inalatore non è stato usato per 3 giorni o più, l’inalatore deve essere attivato:
Agitare bene l’inalatore prima di ogni attivazione.
Attivare l’inalatore portandolo lontano dal viso, togliendo il cappucciodal boccaglio e aprendolo al suo massimo possibile e poi richiuderlo. Quando il boccaglio è richiuso rilascia un’attivazione (puff).
Queste operazioni vanno ripetute per 4 volte.
Se l’inalatore cade o viene esposto a temperature vicino allo zero (vedere paragrafo 6.4)oppure se il cappuccio del boccaglio è lasciato aperto per più di 10 minuti,l’inalatore dovrà essere attivato di nuovo, aprendo il più possibile il cappuccio e richiudendolo di nuovo.
Quando possibile il paziente deve stare in piedi o stare seduto in posizione erettaquando utilizza l’inalatore.
Passaggi che il paziente deve seguire quando sta usando l’inalatore
L’ inalatore deve essere agitato immediatamente prima di ogni attivazione (puff) per garantire che il contenutodell’inalatore siamiscelato in modo uniforme.
Espirare il più lentamente e profondamente possibile.
Tenere l’inalatore in posizione verticale, aprire completamente il cappuccio arancione e avvolgere il boccaglio con le labbra. Non mordere il boccaglio.
Inspirare lentamente e profondamente attraverso il boccaglio per ottenere l’attivazione (puff).
Mentre si trattiene il respiro, rimuovere l’inalatore dalla bocca e richiudere il boccaglio con il cappuccio. I pazienti devono continuare a trattenere il respiro fino a che non diventa faticoso. Il paziente non deve espirare nell’inalatore. Se l’inalatore rilascia una dose mentre si richiude il boccaglio con il proprio cappuccio, vuol dire che non è stata assunta la dose corretta di farmaco edil paziente deve ripetere i passaggi da 1 a 5.
Per la seconda attivazione, mantenere l’inalatore in posizione verticale e ripetere i passaggida 1 a 5.
I pazienti devono risciacquarsi sempre la bocca con acqua, fare gargarismi o lavarsi i denti ed espellere eventuali residui per minimizzare il rischio di candidosi orale o disfonia.
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
La gestione dell’asma deve generalmente seguire un programma graduale, monitorando la rispostadel paziente medianteesami clinici e test di funzionalità polmonare.
Afferanon deve essere usato nel trattamento dei sintomi acuti dell’asma per i quali è richiesto un broncodilatatore a rapida insorgenza e breve durata d’azione.Occorre avvisare i pazienti di portare sempre con sé il farmaco di emergenza che utilizzano in caso di attacco asmatico acuto.
L’uso profilattico di Afferanell’asma da esercizio fisico non è stato studiato. Per tale uso è consigliabile ricorrere a un differente broncodilatatore a rapida insorgenza d’azione.
Occorre ricordare al pazientedi assumere la dosedi mantenimento di Afferacomeprescritto, anche in assenza di sintomi.
I pazienti non devono iniziare ad usareAfferadurante un’esacerbazione o se hanno un peggioramento significativo o un deterioramento acuto dell’asma.
Durante il trattamento con Afferasi possono verificare esacerbazioni o eventi avversi gravi correlati all’asma. I pazienti devono essere invitati a continuare il trattamento ma a consultare un medico qualora non riescano a controllare i sintomi dell’asma o essi peggiorino dopo l’inizio di Affera.
Afferanon deve essere usato come primo trattamento per l’asma.
Qualora sianecessario un uso più frequente di broncodilatatori a breve durata d’azione per alleviare l’asma, o se i broncodilatatori a breve durata d’azione diventano meno efficaci o inefficaci oppure se i sintomi dell’asma persistono, il paziente deve essere visitatodal proprio medico appena possibile poiché tali segni possono essere indicativi di un deterioramento nel controllo dell’asma e può essere necessario modificare la terapia.
Il peggioramento improvviso e progressivo del controllo dell’asma è potenzialmente pericoloso per la vita e il paziente deve sottoporsi ad una valutazione medica urgente.Valutare l’opportunità di aumentare la terapia corticosteroidea. Il paziente deve essere visitato dal medico anche quando il dosaggio diAfferaimpiegato non consente un adeguato controllo dell’asma. Si dovrebbero prendere in considerazione terapie aggiuntive con corticosteroidi.
Una volta controllati i sintomi dell’asma, si può prendere in considerazione la riduzione graduale della dose di Affera. È importante controllare regolarmente i pazienti durante la riduzione della terapia.Affera deve essere utilizzato alla dose minima efficace(vedere paragrafo 4.2).
Il trattamento con Afferanon deve essere interrotto bruscamente nei pazienti con asma a causa del rischio di esacerbazione. La terapia deve essere riaggiustata sotto la supervisione di un medico.
Un’esacerbazione dei sintomi clinici dell’asma può essere causata da un’infezione batterica acuta delle vie respiratorie che necessita di una terapia antibiotica appropriata, con un aumento della dose dei corticosteroidi per via inalatoria e un breve ciclo di corticosteroidi orali. Come farmaci di emergenzavanno utilizzati broncodilatatori inalatori a rapida insorgenza d’azione.
Come per tutti i farmaci inalatori a base di corticosteroidi, Affera deve essere somministrato con cautela in pazienti con tubercolosi polmonare, tubercolosi quiescente o con infezioni delle vie aeree di origine micotica, virale o di altro tipo. Tali infezioni devono essere sempre trattate adeguatamente se si utilizza Affera.
Affera deve essere usato con cautela nei pazienti con tireotossicosi, feocromocitoma, diabete mellito, ipokaliemia non corretta o pazienti con predisposizione a bassi livelli sierici di potassio, cardiomiopatia ostruttiva ipertrofica, stenosi aortica sottovalvolare idiopatica, ipertensione grave, aneurismi o altri gravi disturbi cardiovascolari come cardiopatia ischemica, aritmie cardiache o grave insufficienza cardiaca.
Dosi elevate di β2-agonisti possono provocare un’ipokaliemia potenzialmente grave. La somministrazione concomitante di β2 agonisti con farmaci che possono indurre l’ipokaliemia o potenziare un effetto ipokalemico, ad es. derivati xantinici, steroidi e diuretici, possono potenziare il possibile effetto ipokaliemico del β2 agonista. Particolare cautela è raccomandata con l’uso variabile di broncodilatatori di emergenza in quadri di asma instabile, di asma grave acuto poiché l’ipossia può aumentare il rischio associato e in altre condizioni accompagnate da una maggiore probabilità di insorgenza di effetti avversi a causa dell’ipokaliemia. In tali circostanze è opportuno monitorare i livelli sierici di potassio.
Si deve prestare cautela nel trattamento di pazienti con prolungamento dell’intervallo QTc. Il formoterolo stesso può indurre un prolungamento dell’intervallo QTc.
Come per tutti gli agonisti β
2, occorre valutare l’opportunità di sottoporre i pazienti diabetici a controlli aggiuntivi della glicemia.
Occorre prestare attenzione quando i pazienti passano alla terapia con Affera, in particolare se si suppone che la funzionalità surrenalica sia compromessa dalla precedente terapia con steroidi sistemici.
Come per altre terapie inalatorie, dopo l’assunzione può verificarsi broncospasmo paradosso a causa di un aumento immediato del sibilo e della dispnea. Il broncospasmo paradosso risponde a un broncodilatatore a rapida insorgenza d’azione per via inalatoria e deve essere trattato immediatamente, interrompendo subito la terapia con Affera, visitando il paziente e istituendo, se necessario, una terapia alternativa.
L’uso di corticosteroidi sistemici o topici può generare disturbi alla vista. Se il paziente riporta sintomi come visione offuscata o altri disturbi alla vista, il paziente deve rivolgersi ad un oculista per la valutazione delle possibili cause che possono includere la cataratta, glaucoma, o malattie rare come la corioretinopatia sierosa centrale (CSCR) che è stata segnalata dopo l’utilizzo di corticosteroidi topici o sistemici.
I corticosteroidi inalatori, in particolare se assunti a dosi elevate e per periodi protratti, possono provocare effetti sistemici, con probabilità comunque molto inferiori rispetto ai corticosteroidi orali. I possibili effetti sistemici includono sindrome di Cushing, segni Cushingoidi, soppressione surrenalica, ritardo di crescita in bambini e adolescenti, riduzione della densità minerale ossea, cataratta, glaucoma e, in casi più rari, una serie di effetti psicologici e comportamentali inclusi iperattività psicomotoria, disturbi del sonno, ansia, depressione o aggressività (soprattutto nei bambini). Pertanto è importante controllare regolarmente il paziente e ridurre la dose di corticosteroidi per via inalatoria alla dose minima che permette di mantenere un efficace controllo dell’asma.
Il trattamento prolungato di pazienti con alte dosi di corticosteroidi inalatori può causare la soppressione surrenalica e la crisi surrenalica acuta. I bambini e gli adolescenti di età inferiore ai 16 anni che assumono dosi elevate di fluticasonepropionato (tipicamente ≥ 1000 microgrammi al giorno) possono essere particolarmente a rischio. Sono stati descritti casi molto rari di soppressione surrenalica e crisi surrenalica acuta con dosi di fluticasonepropionato tra 500 e meno di 1000 microgrammi. Le situazioni che potrebbero provocare una crisi surrenalica acuta includono traumi, interventi chirurgici, infezioni o una rapida riduzione dei dosaggi. La manifestazione dei sintomi è tipicamente varia e può includere anoressia, dolore addominale, perdita di peso, stanchezza, cefalea, nausea, vomito, ipotensione, ridotto livello di coscienza, ipoglicemia e convulsioni. Il trattamento con corticosteroidi sistemici supplementari deve essere preso in considerazione neiperiodi di stress o in caso di interventi chirurgici.
I benefici di fluticasonepropionato per via inalatoria dovrebbero minimizzare la necessità di assumere steroidi orali, ma i pazienti che passano dagli steroidi orali a fluticasonepropionato possono essere a rischio di compromissione della riserva surrenalica per lungo tempo. Anche i pazienti che in passato hanno già avuto bisogno di una terapia corticosteroidea di emergenza ad alte dosi possono essere a rischio. Questa possibile compromissione deve sempre essere tenuta presente in situazioni di urgenza ed elettive che possono provocare stress e occorre valutare l’opportunità di
compromissione surrenalica può essere necessario un consulto specialistico prima di sottoporre il paziente a procedure elettive. Con una possibile compromissione della funzionalità surrenalica occorre monitorare regolarmente il funzionamento dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA).
La somministrazione combinata di fluticasonepropionato con potenti inibitori del CYP3A4 comporta un maggior rischio di effetti indesiderati sistemici (vedere paragrafo 4.5).
Il paziente deve essere informato che questo inalatore combinato a dose fissa è una terapia profilattica e come tale, per un beneficio ottimale, deve essere utilizzato regolarmente anche quando si è asintomatici.
Poiché la concentrazione di fluticasone e di formoterolo che raggiungela circolazione sistemica è eliminata principalmente attraverso il metabolismo epatico, è prevedibile una maggiore esposizione in pazienti con grave compromissione epatica.
I pazienti devono essere informati che Afferacontiene una quantità molto piccola di etanolo (circa 1,00 mg per attivazione); tuttavia questa quantità di etanolo è trascurabile e non costituisce un rischio per i pazienti.
Popolazione pediatrica
Si raccomanda di monitorare regolarmente la statura dei bambini che ricevono un trattamento prolungato con corticosteroidi inalatori. Se la crescita è rallentata, la terapia dovrebbe essere rivista allo scopo di ridurre la dose di corticosteroide inalatorio, se possibile, alla dose minima che permette di mantenere un efficace controllo dell’asma. Va inoltre valutata l’eventualità di indirizzare il paziente a un pediatra specialista in disturbi respiratori.
I possibili effetti sistemici riportati per i singoli componenti delAfferaincludono la sindrome di Cushing,segniCushingoidi, soppressione surrenalica e ritardo nella crescita nei bambini e negli adolescenti. I bambini possono inoltre manifestare ansia, disturbi del sonno e cambiamenti comportamentali, inclusi iperattività e irritabilità (vedere paragrafo 4.8).
Sono disponibili dati clinici per l’uso di questa combinazione di farmaci a dosaggio fisso inbambini di età inferiore ai 12 anni solocon inalatori pressurizzati. Afferainalatore attivato dal respiro non è quindi raccomandato per l’uso nei bambini di età inferiore ai 12 anni fino a quando non saranno disponibili ulteriori dati.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Non sono stati eseguiti studi formali di interazioni tra farmaci con Affera.
Afferacontiene sodio cromoglicato a livelli non farmacologicamente rilevanti. I pazienti non devono sospendere eventuali medicinali contenenticromoglicato.
Futicasonepropionato, uno dei principi attivi di Affera, è un substrato di CYP 3A4. Laco-somministrazionecon potenti inibitori del CYP3A (ad esempio ritonavir, atazanavir, claritromicina, indinavir, itraconazolo, nelfinavir,
rischio di effetti collaterali sistemici. La co-somministrazione deve essere evitata a meno che il beneficio non superi l’aumentato rischio di effetti collaterali sistemici corticosteroidei, nel qual caso i pazienti devono essere monitorati per gli effetti collaterali sistemici corticosteroidei.
Le alterazioni del tracciato ECG e/o l’ipokaliemia che possono derivare dalla somministrazione di diuretici non risparmiatori di potassio (come i diuretici d’ansa o tiazidici) possono essere aggravate in misura acutada β agonisti, soprattutto quando viene superata la dose raccomandata dei β agonisti. Sebbene non sia notala rilevanza clinica di questi effetti, è consigliata una certa prudenza nella somministrazione concomitante di β-agonisti ediuretici non risparmiatori di potassio. I derivati xantinici e i glucocorticosteroidi possono potenziareil possibile effetto ipokalemico dei β-agonisti.
Inoltre, L-Dopa, L-tiroxina, ossitocina e alcol possono compromettere la tolleranza cardiaca nei confronti dei β
2-simpaticomimetici.
Il trattamento concomitante con inibitori delle monoaminossidasi, comprese sostanze attive con proprietà simili, come il furazolidone e la procarbazina, possono causare reazioni ipertensive.
I pazienti sottoposti ad anestesia concomitante con idrocarburi alogenati sono esposti a un alto rischio di aritmie.
L’uso concomitante di altri farmaci β-adrenergici può avere un effetto potenzialmente additivo.
L’ipokaliemia può aumentare il rischio di aritmie nei pazienti trattati con glicosidi digitali.
Il formoterolofumarato, cosi come altriβ
2-agonisti, deve essere somministrato con cautela a pazienti trattati con antidepressivi triciclici o inibitori dellemonoaminossidasi, sia durante il periodo di trattamento che nelle due settimane successive alla sua sospensione, o con altri farmaci che prolungano l’intervallo QTc come antipsicotici (incluse le fenotiazine), chinidina, disopiramide, procainamide e antistaminici.I farmaci di
cui è noto l’effetto di prolungamento dell’intervallo QTc possono aumentare il rischio di aritmie ventricolari (vedere paragrafo 4.4).
Qualora sia necessario somministrare per qualsiasi via farmaci adrenergici aggiuntivi, occorre procedere con cautela in quanto possono potenziare gli effetti farmacologicamente prevedibili di formoterolo a carico del sistema nervoso simpatico.
La somministrazione concomitante di antagonisti dei recettori beta- adrenergici (β-bloccanti) e formoterolofumarato può avere un effetto di inibizione reciproca sull’azione dei due farmaci. I beta-bloccanti possono inoltre provocare un quadro di grave broncospasmo in pazienti asmatici. Pertanto, in questa popolazione non devono essere usati. È importante notare che i β-bloccanti sono contenuti nei colliri per il trattamento del glaucoma. Tuttavia, in determinate circostanze, p.es. come profilassi in seguito a infarto del miocardio, è possibile che non vi siano altre alternative accettabili. In questo caso si potrebbe valutare un trattamento con β-
04.6 Gravidanza e allattamento
Ci sono dati limitati sull’impiego di fluticasonepropionato e formoterolofumarato, siasomministrati da soli siainsieme ma in inalatori separati, o sull’uso di questa combinazione a dose fissa, di Afferanelle donne in stato di gravidanza. Gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).
La somministrazione di Afferanon è raccomandata durante la gravidanza e dovrebbe essere considerata solo se il beneficio previsto per la madre è maggiore di qualsiasi possibile rischio per il feto. Se questo è il caso, dovrebbe essere utilizzata la dose efficace più bassa necessaria per mantenere un adeguato controllo dell’asma.
Datala potenziale interferenza dei β-agonisti con la contrattilità uterina, l’uso di Afferaper la gestione dell’asma durante il travaglio di parto deve essere limitato alle pazienti per le quali il beneficio risulta superiore ai rischi.
Allattamento
Non è noto se il fluticasonepropionato o il formoterolofumarato sono escreti nel latte materno umano. Non si può escludere un rischio per il bambino. Pertanto, è necessario decidere se interrompere l’allattamento al seno o interrompere / astenersi dalla terapia con Affera, tenendo conto del beneficio dell’allattamento al seno per il bambino e del beneficio della terapia per la madre.
Fertilità
Non vi sono dati relativi agli effetti della somministrazione di Affera sulla fertilità. Negli studi sugli animali non sono emersi effetti sulla fertilità in seguito alla somministrazione individuale dei due principi attivi a dosi clinicamente rilevanti (vedere paragrafo 5.3).
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Afferanon altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e usare macchinari.
04.8 Effetti indesiderati
Gli effetti indesiderati che sono stati associati a Affera durante lo sviluppo clinico sono riportati nella tabella sottostante, classificati per sistemi e organi. Le seguenti categorie di frequenza costituiscono la base per la classificazione degli effetti indesiderati come: molto comune (≥1 / 10), comune (≥1 / 100 e <1/10), non comune (≥1 / 1.000 e <1/100) Rari (≥1 /
10.000 e <1 / 1.000), molto rari (<1 / 10.000) e non noti (non possono essere stimati dai dati disponibili). All’interno di ogni gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati vengono presentati in ordine decrescente di gravità.
| Classificazione per sistemi e organi | Eventiavversi | Frequenza |
|---|
| Infezioni e infestazioni |
Candidosi orale Infezioni fungine orali Sinusite |
Rara |
|---|---|---|
|
Disturbi del metabolismo e della nutrizione |
Iperglicemia | Rara |
| Disturbipsichiatrici |
Disturbi del sonno incluso insonnia |
Non comune |
|
Sognianormali Agitazione |
Rara | |
|
Iperattività psicomotoria, ansia, depressione, aggressione, cambiamenticomportam entali (prevalentemente nei bambini) |
Non nota | |
|
Patologie del sistemanervoso |
Cefalea Tremore Capogiro |
Non comune |
| Disgeusia | Rara | |
| Patologiedell’occhio Vision offuscata Non nota | ||
|
Patologie dell’ orecchio e del labirinto |
Vertigine | Rara |
| Patologiecardiache |
Palpitazioni Extrasistoleventricolare |
Non comune |
|
Angina pectoris Tachicardia |
Rara | |
| Patologievascolari Ipertensione Rara | ||
|
Patologierespiratorie, toraciche, mediastiniche |
Esacerbazione dell’asma Disfonia Irritazione della gola |
Non comune |
|
Dispnea Tosse |
Rara | |
|
Patologiegastrointesti nali |
Bocca secca | Non comune |
|
Diarrea Dispepsia |
Rara | |
|
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo |
Eruzione cutanea | Non comune |
| Prurito Rara | ||
|
Patologie del tessuto connettivo e del tessuto muscoloscheletrico |
Spasmimuscolari | Rara |
|
Patologie sistemiche e condizioni relative alla |
Edemaperiferico Astenia |
Rara |
| somministrazione |
|---|
Come con altre terapie di inalazione, può verificarsi un broncospasmo paradosso con un aumento immediato del sibilo e della dispnea dopo la somministrazione. Il broncospasmo paradosso,che risponde ad un broncodilatatore inalatorioa rapida insorgenza d’azione, deve essere trattato immediatamente.Afferadeve essere sospeso immediatamente, il paziente visitatoe se necessarioproposta una terapia alternativa.
Dal momento cheAfferacontiene sia fluticasonepropionato cheformoterolofumarato, possono verificarsi gli stessi effetti indesiderati riportati per questi due principi attivi. I seguenti effetti indesiderati sono associati a fluticasonepropionato e formoterolofumarato, ma non sono stati osservati durante lo sviluppo clinico di Affera.
Fluticasonepropionato: reazioni di ipersensibilità tra cui orticaria, prurito, angioedema (principalmente al viso e al tratto orofaringeo), reazioni anafilattiche. Possono verificarsi effetti sistemici dei corticosteroidi inalatori, in particolare se somministrati a dosi elevate e per periodi prolungati. Queste possono includere la sindrome di Cushing, segniCushingoidi, la soppressione surrenalica, il ritardo della crescita nei bambini e negli adolescenti, la diminuzione della densità minerale ossea, la cataratta e il glaucoma, contusioni, atrofia cutanea e suscettibilità alle infezioni. La capacità di adattarsi allo stress può risultare compromessa. Gli effetti sistemici descritti, tuttavia, sono molto meno probabili con i corticosteroidi inalatori che con i corticosteroidi orali. Il trattamento prolungato con alte dosi di corticosteroidi inalatori può determinare una soppressione surrenalica clinicamente significativa e una crisi adrenocorticale acuta. Durante i periodi di stress (da traumi, interventi chirurgici, infezioni) può essere necessaria una copertura aggiuntiva con corticosteroidisistemici.
Formoterolofumarato: reazioni di ipersensibilità (incluse ipotensione, orticaria, edema angioneurotico, prurito, esantema), prolungamento dell’intervallo QTc, ipokaliemia, nausea, mialgia, aumento dei livelli di lattato nel plasma. Il trattamento con β2-agonisti come il formoterolo può causare un aumento dei livelli ematici di insulina, acidi grassi liberi, glicerolo e di corpi chetonici.
Sono state segnalatereazioni di ipersensibilità nei pazienti che utilizzano sodio cromoglicatocome principio attivo per via inalatoria. Benché il sodio cromoglicato sia un eccipiente delAffera e sia presente solo in bassa concentrazione, non è noto se le reazioni di ipersensibilità siano dipendenti dalla dose.
Nell’eventualitàpoco probabile di una reazione di ipersensibilità a Affera, il trattamento deve basarsi sulle raccomandazioni standard per le reazioni da ipersensibilità, con l’uso di antistaminici e altre terapie cosi come richiesto. Potrebbe essere necessario sospendere immediatamenteAfferaepotrebbe essere necessaria una terapia alternativa per l’asma.
Disfonia e candidosi orale possono essere attenuati con gargarismi o risciacqui della bocca con acqua o lavandosi i denti dopo aver usato il prodotto. La candidosi sintomatica può essere trattata con una terapia antimicotica topica continuando il trattamento conAffera.
Popolazione pediatrica
I possibili effetti sistemici segnalati per i singoli componenti del Afferaincludono la sindrome di Cushing, segniCushingoidi, la soppressione surrenalica e il ritardo della crescita nei bambini e negli adolescenti. I bambini possono anche manifestare ansietà, disturbi del sonno e cambiamenti comportamentali, tra cui iperattività e irritabilità. Gli studi condotti con inalatore di sospensione pressurizzata a dose fissa di fluticasonepropionato e formoterolofumarato hanno dimostrato un profilo simile di sicurezza e di tollerabilità rispetto alla monoterapia di fluticasone nei bambini di età compresa tra i 5 ei 12 anni e del fluticasone/salmeterolo nei bambini di età compresa tra 4 e 12 anni. Il trattamento a lungo termine con inalatore di sospensione pressurizzata per 6 mesi nei bambini non ha mostrato alcun indicatore di ritardo nella crescita o di soppressione surrenalica. Un altro studio farmacodinamico condotto nei bambini ha mostrato un risultatosimile sulla crescita degli arti inferiori, misurato con knemometria, dopo il trattamento con l’inalatore di sospensione pressurizzata rispetto alfluticasonein monoterapia per 2 settimane.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazione- avversa.
04.9 Sovradosaggio
Non sono disponibili dati da studi clinici sul sovradosaggio di Affera, tuttavia di seguitosono riportati i dati sul sovradosaggio dei singoli principi attivi:
Formoterolofumarato:
Un sovradosaggio di formoterolo provocherebbe probabilmente un’esagerazione degli effetti tipici dei β2-agonisti. In tal caso potrebbero verificarsi le seguenti reazioni avverse: angina, ipertensione o ipotensione, palpitazioni, tachicardia, aritmia, prolungamento dell’intervallo QTc, cefalea, tremore, nervosismo, crampi muscolari, bocca secca, insonnia, stanchezza, senso di malessere, convulsioni, acidosi metabolica, ipokaliemia, iperglicemia, nausea e vomito.
Il trattamento di un sovradosaggio di formoterolo prevede la sospensione del farmaco e l’istituzione di un’adeguata terapia sintomatica e/o di supporto. Può essere preso in considerazione un uso prudente di β-bloccanti cardioselettivi, tenendo presente il rischio di broncospasmo associato a tali farmaci. Non vi sono evidenze sufficienti per stabilire se la dialisi possa avere effetti positivi in caso di sovradosaggio di formoterolo. Si raccomanda di sottoporre il paziente a monitoraggio cardiaco.
Qualora sia necessario sospendere la terapia con Affera a causa di un sovradosaggio del β-agonista contenuto nel medicinale, si deve prendere in considerazione un’adeguata terapia steroidea sostitutiva. Occorre monitorare i livelli sierici di potassio in quanto può insorgere ipokaliemia e valutare eventualmente una terapia sostitutiva con potassio.
Fluticasonepropionato:
Il sovradosaggio acuto con il fluticasonepropionato in genere non costituisce un problema clinico. L’unico effetto dannoso dopo l’inalazione di una dose elevata di farmaco in un breve periodo di tempo è la soppressione della funzione dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA). La funzionalità dell’asse HPA si ripristina solitamente in pochi giorni, come riscontrato dalle misurazioni di cortisolo nel plasma. Il trattamento con il corticosteroide inalatorio deve proseguire alla dose raccomandata per garantire il controllo dell’asma.
Sono stati riferiti rari casi di crisi surrenalica. Sono particolarmente a rischio i bambini e gli adolescenti di età inferire ai 16 anni che assumono dosi elevate di fluticasonepropionato (in genere ≥ 1000 microgrammi / giorno). La manifestazione dei sintomi può essere vaga (anoressia, dolore addominale, perdita di peso, stanchezza, cefalea, nausea, vomito e ipotensione). I sintomi tipici di una crisi surrenalicacomprendonouna riduzione dello stato di coscienza, ipoglicemia e/o convulsioni.
L’uso cronico di dosi molto elevatepuò provocareatrofia della corteccia surrenale con soppressionedell’asse HPA. Può essere necessario monitorarela riserva surrenalica. I possibili effetti sistemici includono la sindrome di Cushing, segniCushingoidi, la soppressione surrenalica, il ritardo nella crescita dei bambini e degli adolescenti, la diminuzione della densità minerale ossea, la cataratta e il glaucoma (vedere paragrafo 4.4).
Nella gestione del sovradosaggio cronico,in situazioni di stress può essere necessario somministrare corticosteroidi orali o sistemici. Tutti i pazienti considerati in sovradosaggio cronico devono essere trattati come se fossero dipendenti dagli steroidi somministrando loro una dose di mantenimento adeguata di un corticosteroide sistemico. Una volta stabilizzati, occorre continuare la terapia con un corticosteroide inalatorio alla dose raccomandata per ottenere il controllo dei sintomi.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Gruppo farmacoterapeutico: medicinali per il trattamento dell’ostruzione delle vie respiratorie, adrenergici in combinazione con corticosteroidi o altri medicinali esclusi anticolinergici.
Codice ATC: R03AK11
Meccanismo di azione ed effetti farmacodinamici
Afferacontiene sia il fluticasonepropionato che il formoterolofumarato. I meccanismi d’azione sono descritti di seguito per i singoli principi attivi. Questi farmaci appartengono a due classi differenti di farmaci (un corticosteroide di sintesi e un agonista selettivo del recettore β
2adrenergico a lunga durata d’azione) e, come per altre combinazioni di corticosteroidi inalatori e β
2-agonisti adrenergici a lunga durata d’azione, si osservano effetti additivi in termini di riduzione delle esacerbazioni asmatiche.
Fluticasonepropionato
Fluticasonepropionato è un glucocorticoidedi sintesi, trifluorurato che, per via inalatoria, esercita una potente attività anti-infiammatoria sui polmoni. Fluticasonepropionato riduce i sintomi e le esacerbazioni dell’asma, con meno effetti collaterali rispetto alla somministrazione sistemica di corticosteroidi.
Formoterolofumarato
Il formoterolofumarato è un agonista selettivo del recettore adrenergico β
2a lunga durata d’azione. Il formoterolofumarato inalato agisce localmente nel polmone come broncodilatatore. L’inizio dell’effetto broncodilatatore è rapido, insorge entro 1-3 minuti e dura almeno 12 ore dopo una singola dose.
In studi clinici condotti su adulti e adolescenti,della durata di 12 settimane, utilizzando l’inalatore di sospensione pressurizzata, l’aggiunta di formoterolo a fluticasonepropionato ha migliorato i sintomi dell’asma e prolungato la funzionalità polmonare e ha ridotto le esacerbazioni. L’effetto terapeutico dell’associazionefluticasonepropionato e formoterolofumarato ha superato quella di fluticasonepropionato da solo. Non ci sono dati comparativi a lungo termine riguardo la combinazione di fluticasonepropionato e formoterolofumaratoversofluticasonepropionato.
In uno studio clinico di 8 settimane l’effetto sulla funzionalità polmonare con l’uso dell’inalatore di sospensione pressurizzataè statoalmeno paria quello della combinazione di fluticasonepropionato e formoterolofumarato quando somministrati con due differenti inalatori. Non sono disponibili dati comparativi a lungo termine dell’inalatore di sospensione pressurizzata rispetto al fluticasonepropionato e al formoterolofumarato. Non sono stati evidenziati segni di attenuazione degli effetti terapeutici in studi con durata fino a 12 mesi condotti su pazienti adulti e adolescenti.
Le curve dosi-risposta per l’inalatore di sospensione pressurizzata sono risultateevidenti per gli end-pointbasati sui sintomi, con benefici incrementali per le dosi elevate rispetto alle dosi basse più probabili nei pazienti con asma più grave.
E’ stato condotto uno studio farmacocinetico/farmacodinamico a singola dose per confrontare la farmacocinetica e la farmacodinamica del fluticasonepropionato e del formoterolofumarato erogati da Affera con k-haler e da un inalatore di sospensione pressurizzata (con e senza distanziatore). I dati farmacocinetici di questo studio sono discussi nel paragrafo 5.2. Lo studio di farmacodinamica ha valutato l’effetto di formoterolofumarato erogato dall’ inalatore attivato dal respiro sul potassio sierico, sulla glicemia, sulla frequenza cardiaca, sulla pressione sanguigna sistolica e diastolica. Per
attivato dal respiro è risultato avere effetti non clinicamente rilevanti, posizionandosi ad un livello intermedio rispetto ai risultatiosservati per l’inalatore di sospensione pressurizzata con e senza distanziatore.
Popolazione pediatrica
In uno studio in doppio cieco della durata di 12 settimane, sono stati trattati
512 bambini di età compresa tra 5 e 12 anni randommizzata inalatore di sospensione pressurizzata (2 inalazioni di 50/5 microgrammi due volte al giorno), fluticasone/salmeterolo o fluticasonein monoterapia. L’inalatore pressurizzato (2 inalazioni di 50/5 microgrammi due volte al giorno) è risultato superiore al fluticasonein monoterapiae non inferiore al fluticasone/salmeterolo. I miglioramenti della funzionalità polmonare osservati con l’inalatorepressurizzato(2 inalazioni di 50/5 microgrammi due volte al giorno) superano costantemente quelli con fluticasonein monoterapia.
In un secondo studio pediatrico,della durata di 12 settimane, con una fase di estensione di 6 mesi, sono stati trattati 210 bambini di età compresa tra 4 e
12 anni con una dose di mantenimento con inalatore pressurizzato(2 inalazioni di 50/5 microgrammi due volte al giorno) o con fluticasone/salmeterolo. Dopo le 12 settimane, 208 pazienti sono entrati nel braccio dello studio con estensione a sei mesi.
205 pazienti hanno completato la fase di estensione di 6 mesi durante la quale l’inalatore pressurizzato è risultato sicuro e ben tollerato.
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Fluticasonepropionato:
Assorbimento
Dopo l’inalazione, l’assorbimento sistemico del fluticasonepropionato si verifica principalmente attraverso i polmoni ed è stato dimostrato avere una correlazione lineare con la dose nell’intervallo di 500 a 2000 microgrammi. L’assorbimento è inizialmente rapido, poi prolungato.
Studi pubblicati suldosaggio orale di farmaco approvato e non approvatohanno dimostrato che la biodisponibilità sistemica orale assoluta di fluticasonepropionato è trascurabile (<1%) per la combinazione di due fattori:un assorbimento incompleto dal tratto gastrointestinale e un elevato metabolismo di primo passaggio.
Distribuzione
Dopo somministrazione endovenosa, il fluticasonepropionato è ampiamente distribuito nell’organismo. La fase di distribuzione iniziale del fluticasonepropionato è rapida e consistente a causa della sua alta solubilità lipidica e del legame tissutale. Il volume di distribuzione è pari a 4,2 L / kg. La percentuale di fluticasonepropionato legata alle proteine plasmatiche umane è in media del 91%. Il fluticasoneproprionatoè debolmente e reversibilmente legato agli eritrociti e non è significativamente legato allatranscortina umana.
Biotrasformazione
La clearance totale del fluticasonepropionato è elevata (media di 1.093
L’elevata clearance è indicedi un’elevata clearance epatica. L’unico metabolita circolante rilevato nell’uomo è il derivato dell’acido 17-β- carbossilico difluticasoneproprionato, formato mediante la via della sottofamiglia dell’isoforma 3A4 del citocromo P450 (CYP3A4). Questo metabolita ha meno affinità (circa 1/2000) rispetto al farmaco precursore per il recettore del glucocorticoide del citosol polmonare umano in vitro. Altri metaboliti rilevati in vitroda cellule umane epatiche coltivate non sono stati rilevati nell’uomo.
Eliminazione
87-100% di una dose orale viene escreto nelle feci, fino al 75% come composto primario. C’è anche un metabolita principale non attivo.
Dopo somministrazione endovenosa, il fluticasonepropionato mostra una cinetica poli esponenziale e ha una emivita terminale di eliminazione di circa 7,8 ore. Meno del 5% di una dose radiomarcata viene escreta nell’urina sotto forma di metaboliti, il resto viene escreto nelle feci come composto primarioe metaboliti.
Formoterolofumarato:
Dati sulla farmacocinetica plasmatica del formoterolo sono stati raccolti in volontari sani dopo inalazione di dosi superiori all’intervallo raccomandato e nei pazienti con BPCO dopo inalazione di dosi terapeutiche.
Assorbimento
Dopo l’inalazione di una singola dose di formoterolofumarato di 120 microgrammi da parte di volontari sani, il formoterolo è stato rapidamente assorbito nel plasma, raggiungendo una concentrazione massima di 91,6pg/ml entro 5 minuti di inalazione. Nei pazienti con BPCO trattati per 12 settimane con formoterolofumarato con 12 o 24 microgrammi le concentrazioni plasmatiche di formoterolosono passate tra 4,0 e 8,9 pg/ml e 8,0 e 17,3 pg/ml rispettivamente a 10 minuti, 2 ore e 6 ore dopo l’inalazione.
Studi sull’escrezione urinaria cumulativa di formoterolo e/o dei suoi enantiomeri(RR) e(SS), dopo inalazione di polvere secca (12-96 microgrammi) o formulazioni aerosol(12-96 microgrammi), hannodimostrato un aumento lineare dell’assorbimento correlato alla dose.
Dopo 12 settimane di somministrazione di 12 microgrammi o 24 microgrammi di formoterolo in polvere due volte al giorno, l’escrezione urinaria di formoteroloimmodificatoè aumentata del 63-73% in pazienti adulti con asma, del 19-38% nei pazienti adulti con BPCO e del 18-84% in pazienti pediatrici,indicando un accumulo modesto e auto-limitantedi formoterolo nel plasma dopo ripetuti dosaggi.
Distribuzione
Il legame alle proteine plasmatiche di formoterolo è del 61-64% (34% principalmente con l’albumina).
Non vi è saturazione dei siti di legame nell’intervallo di concentrazione raggiunto alledosi terapeutiche.
Le concentrazioni di formoterolo utilizzate per valutare il legame alle proteine plasmatiche sono risultate superiori a quelle osservate nel plasma in seguito all’inalazione di una dose singola da 120 microgrammi.
Biotransformazione
Formoterolo è eliminato principalmente mediante metabolismo.La glucuronidazione diretta è la principale via di biotrasformazione, un’altra via è la O-demetilazione seguita da un’ulteriore glucuronidazione. Le vie minori di trasformazione sono la solfoconiugazione e la deformilazione seguita da solfoconiugazione. Molti isoenzimi catalizzano la glucuronidazione di formoterolo (UGT1A1, 1A3, 1A6, 1A7, 1A8, 1A9, 1A10, 2B7 e 2B15) e O-
demetilazione (CYP 2D6, 2C19, 2C9 e 2A6), pertanto il formoterolo presenta un basso potenziale di interazione metabolica con altri farmaci. Il Formoterolo non ha inibito gli isozimi del citocromo P450 quando somministrato a concentrazioni terapeuticamente rilevanti. La cinetica del formoterolo è simile dopo somministrazione singola e ripetuta, indicando assenza di auto- induzione o inibizione del metabolismo.
Eliminazione
Nei pazienti asmatici e con BPCO trattati per 12 settimane con 12 o 24 microgrammi di formoterolofumarato due volte al giorno, il 10% e il 7% circa della dose, rispettivamente, sono stati ritrovati nell’urina in forma di formoterolo immodificato. Questa percentuale è risultata pari al 6% circa della dose in pazienti pediatrici asmatici che hanno ricevuto più dosi da 12 o
24 microgrammi. Gli enantiomeri (R, R) e (S, S) rappresentavano rispettivamente il 40% e il 60% del recupero urinario di formoterolo immodificato, dopo somministrazione di dosi singole (da 12 a 120 microgrammi) nei volontari sani e dopo dosi singole e ripetute in pazienti asmatici.
Dopo una singola dose orale di 3H-formoterolo, 59-62% della dose è stata ritrovata nelle urine e il 32-34% nelle feci. La clearance renale di formoterolo è pari a 150 ml/min.
Dopo l’inalazione, la cinetica del formoterolo plasmatico e il tasso di escrezione urinaria nei volontari sani indicano un’eliminazione bifasica, con emivite terminali pari rispettivamente a 13,9 e 12,3 ore per gli enantiomeri (R, R) e (S, S). Il picco di escrezione viene raggiunto rapidamente, entro 1,5 ore. Il 6,4 – 8% circa della dose è stata ritrovata nell’urina come formoterolo immodificato, con gli enantiomeri (R, R) e (S, S) rispettivamente per il 40% e per il 60%.
Affera(fluticasonepropionato/formoterolofumarato in combinazione)
Sono stati condotti due studi di farmacocinetica a dose singola per valutare la farmacocinetica del fluticasonepropionato e formoterolofumarato erogato da Affera con K-haler.
Il primo studio ha confrontato la biodisponibilità polmonare di fluticasonepropionato e formoterolofumarato erogato con Affera con K-haler o coninalatore pressurizzato (con e senza distanziatore) utilizzando un metodo a base di carbone per prevenire l’assorbimento di formoterolo dal tratto gastrointestinale.
Il secondo studio ha confrontato la biodisponibilità sistemica totale del
haler con quello erogato dainalatore pressurizzato (con e senza distanziatore), includendo uno stadio di confronto farmacodinamico se l’equivalenza farmacocinetica non fosse stata dimostrata per uno o l’altro dei componenti.
Questi studi hanno dimostrato che la biodisponibilità polmonare e l’esposizione sistemica totale al fluticasonepropionatocon l’uso di Affera con K-haler è intermedia tra i valori raggiunti con l’inalatore pressurizzato con e senza distanziatore. La biodisponibilità polmonare di formoterolo con l’utilizzo di Affera con K-haler è maggiore di quella ottenuta con l’inalatore pressurizzatoed equivalente a quellaottenuta con l’inalatore pressurizzato dotato di distanziatore. L’esposizione sistemica totale a formoterolo con il Affera con K-haler è simile a quella con l’inalatore pressurizzato (anche se la bioequivalenza non è stata confermata) e maggiore di quella ottenuta con l’inalatore pressurizzato dotato di distanziatore (che impedisce un assorbimento orale rilevabile di formoterolo). In generale questi dati, con l’aggiunta dei dati di sicurezza farmacodinamici (vedere paragrafo 5.1), indicano che Afferacon K-haler haun profilo di efficacia e di sicurezza consistentecon quello dimostrato per l’inalatore pressurizzato di fluticasonepropionato e formoterolofumarato, con e senza distanziatore.
Non è stata dimostrata l’equivalenza farmacocinetica tra Affera e i suoi componenti individuali. Non sono disponibili dati comparativi a lungo termine su Affera versusfluticasonepropionato e formoterolofumarato (vedere paragrafo 5.1).
Assorbimento
Affera– fluticasonepropionato
Dopo inalazione di una dose di 250 microgrammi di fluticasonepropionato da 2 attivazioni di Affera125 microgrammi/5 microgrammi in volontari sani, cui è stato precedentementesomministrato del carbone, il fluticasonepropionato è stato assorbito rapidamente nel plasma, raggiungendo la concentrazione plasmatica massima difluticasonepari a 25,0 pg/mLin circa 1,3 ore dopo l’inalazione.
Dopo inalazione di una dose di 250 microgrammi di fluticasonepropionato da
2 attivazioni di Affera125 microgrammi/5 microgrammi involontari sani, il fluticasonepropionato è stato rapidamente assorbito nel plasma, raggiungendo una concentrazione massima di fluticasone plasmatica pari a 17,6 pg/ml dopo 1,25 ore dall’inalazione.
Affera- formoterolofumarato
Dopo l’inalazione di una dose di 10 mg di formoterolofumarato da 2 attivazioni di Affera125 microgrammi/5 microgrammi da parte di volontari sani che avevano precedentemente somministrato un blocco di carbone, la concentrazione massima di formoterolo plasmatica media di 7,8 pg/ml si è verificata circa 6 minuti dopo l’inalazione, che rappresenta la biodisponibilità di formoterolofumarato assorbito a livello polmonare.
Dopo inalazione di una dose di 10 mg di formoterolofumarato da 2 attivazioni di Affera125 microgrammi/5 microgrammi in volontari sani, la concentrazione media di formoterolo plasmatica è stata pari a 6,0 pg/mLdopo circa 10 minuti dall’inalazione, rappresentando la biodisponibilità di formoterolofumarato
derivante dall’assorbimento sia a livello polmonare chea livello gastrointestinale.
Distribuzione
Non esistono attualmente dati sulla capacità di legame con le proteine plasmatiche specifici per fluticasonepropionato o formoterolofumarato contenuti inAffera.
Biotrasformazione
Non esistono attualmente dati sul metabolismo di fluticasonepropionato o formoterolofumarato rispetto all’inalazione di Affera.
Eliminazione
Fluticasonepropionato
Dopo l’inalazione di 2 attivazioni di Affera125 microgrammi/5 microgrammi, il fluticasonepropionato ha un’emivita terminale di eliminazione di circa 13 h.
Formoterolofumarato
Dopo l’inalazione di 2 attivazioni di Affera125 microgrammi/5 microgrammi, il formoterolofumarato ha un’emivita terminale di eliminazione di circa 9,2 h.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
La tossicità osservata negli studi sugli animali con formoterolofumarato e fluticasonepropionato, somministrati in combinazione o separatamente, consiste principalmente in effetti associati ad un’attività farmacologica eccessiva. Gli effetti sul sistema cardiovascolare sono correlatialla somministrazione di formoterolo e includono iperemia, tachicardia, aritmie e lesioni del miocardio. La co-somministrazione dei due principi attivi non ha provocato né un aumento della tossicità né l’insorgenza di reperti inattesi.
Studi riproduttivi in ratti e conigli con fluticasonepropionato e formoterolofumarato hanno confermato i noti effetti embrio-fetali dei due componenti individuali, tra cui ritardo della crescita fetale, ossificazione incompleta, letalità embrionale, palatoschisi, edema e alterazioni scheletriche. Questi effetti sono stati osservati a dosi inferiori rispetto a quelle previste utilizzando la dose clinica massima raccomandata. È stata osservata una ridotta fertilità nei ratti maschi quando esposti a formoteroloa dosi sistemiche molto elevate.
Né formoterolofumarato né fluticasonepropionato, testati individualmente, si sono rilevati genotossici nelle prove standard condotte in vitro e in vivo. Non sono stati condotti studi di cancerogenicitàper l’associazione dei due principi attivi. Nessun potenziale cancerogeno è stato identificato per fluticasonepropionato. Un leggero aumento dell’incidenza di tumori benigni è stato osservato nel tratto riproduttivo nelle femmine di topo e ratto dopo la somministrazione di formoterolo. Questo effetto è considerato come un effetto di classe nei roditori dopo una lunga esposizione ad alte dosi di agonisti β2 e non è indicativo di un potenziale rischio di cancerogenicità nell’uomo.
Gli studi pre-clinici con HFA 227 non mostrano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi di tossicità a dosi ripetute, genotossicità, cancerogenicità e tossicità della riproduzione.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Sodio Cromoglicato Etanolo anidro Eptafluoropropano HFA 227
06.2 Incompatibilità
Non applicabile
06.3 Periodo di validità
2 anni
Validità dopo apertura: 3 mesi dopo l’apertura della bustina termosaldata.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Non conservare al di sopra di 25 °C. Non refrigerare o congelare. Se l’inalatore viene esposto a temperature vicino allo zero, occorre avvisare il paziente che deve lasciarlo a temperatura ambiente per 30 minuti e poi riattivarlo di nuovo prima dell’uso (vedere paragrafo 4.2).
La bomboletta contiene un liquido pressurizzato. Non esporre a temperature superiori a 50 ° C. Non forzare, rompere o bruciare, anche quando apparentemente vuota.
06.5 Natura e contenuto della confezione
120 attivazioni per inalatore.
L’ inalatore attivato dal respiro è di colore grigio chiaro con indicatore di dose incorporatoe un cappuccio protettivo di colorearancione sul boccaglio. La sospensione è contenuta all’interno di un contenitore pressurizzato in alluminioin cui è inseritauna valvola dosatrice standard. Labomboletta è inserita all’interno dell’inalatore,dotato di un cappuccio protettivoper il boccaglio (entrambi in polipropilene) e di un indicatore di dosi incorporato, che indica il numero di attivazionirimanenti. Ogni inalatorecontiene 120 attivazioni. L’inalatore assemblato è conservatoall’interno di in una busta in alluminio termo sigillata e confezionato in un astucciodi cartone.
Confezioni:
1 inalatore (120 attivazioni)
Confezione multipla da 3 x 1 inalatori (120 attivazioni).
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
e per la manipolazione
Il medicinale non utilizzato o i rifiuti derivati da tale medicinaledevono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
Per informazioni dettagliate sull’uso del medicinale vedere paragrafo 4.2.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
MUNDIPHARMA PHARMACEUTICALS SRL
via G. Serbelloni n° 4, 20122 Milano, Italia
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
042293047 – "AfferaK-Haler 50 microgrammi/5 microgrammi per attivazione, sospensione pressurizzata per inalazione" 1 inalatore da 120 erogazioni
042293062 – "AfferaK-Haler 50 microgrammi/5 microgrammi per attivazione, sospensione pressurizzata per inalazione" 3 inalatori da 120 erogazioni
042293050 – "AfferaK-Haler 125 microgrammi/5 microgrammi per attivazione, sospensione pressurizzata per inalazione" 1 inalatore da 120 erogazioni
042293074 – "AfferaK-Haler 125 microgrammi/5 microgrammi per attivazione sospensione pressurizzata per inalazione" 3 inalatori da 120 erogazioni
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
10.0 Data di revisione del testo
Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 31/01/2021