Alpivab (Peramivir): sicurezza e modo d’azione
Alpivab (Peramivir) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Alpivab è indicato per il trattamento dell’influenza senza complicazioni negli adulti e nei bambini a partire dall’età di 2 anni (vedere paragrafì 4.4 e 5.1).
Alpivab: come funziona?
Ma come funziona Alpivab? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Alpivab
Categoria farmacoterapeutica: antivirali per uso sistemico, inibitori della neuraminidasi codice ATC: J05AH03
Meccanismo d’azione
Peramivir è un inibitore della neuraminidasi del virus dell’influenza, un enzima che rilascia particelle virali dalla membrana plasmatica delle cellule infettate ed è importante anche per l’ingresso del virus in cellule non infettate, il che causa l’ulteriore diffusione del virus infettivo nell’organismo.
Attività in vitro
L’inibizione della neuraminidasi si è verificata a concentrazioni molto basse di peramivir in vitro, con valori di concentrazione inibitoria mediana del 50% (IC50
) da 0,13 nanomolare (nM) a 0,99 nM contro i ceppi dell’influenza A e B.
Resistenza
In uno studio clinico in cui 245 soggetti erano affetti al basale dall’influenza A/H1N1 contenente la mutazione H275Y, i valori IC50 mediani al basale per peramivir, oseltamivir e zanamivir erano rispettivamente di 51,0 nM, 487,6 nM e 0,95 nM.
In studi clinici, l’H275Y era l’unica mutazione del gene della neuraminidasi emergente dal trattamento associata alla resistenza che si è verificata nel virus in più di un soggetto trattato con peramivir (9 su 481 [1,9%] infettati dal virus dell’influenza A/H1N1).
Resistenza incrociata
La sostituzione H275Y è associata a una ridotta sensibilità a peramivir e oseltamivir. Può anche avere luogo una resistenza incrociata tra peramivir e oseltamivir o zanamivir.
Studi clinici
Influenza senza complicazioni negli adulti
Uno studio randomizzato, multicentrico, in doppio cieco, condotto in Giappone ha valutato una somministrazione singola per via endovenosa di peramivir di 300 mg o 600 mg oppure di placebo nell’arco di 30 minuti in soggetti di età compresa tra 20 e 64 anni con influenza senza complicazioni. I soggetti erano eleggibili se presentavano febbre oltre i 38 °C e un risultato positivo al test rapido per gli antigeni del virus dell’influenza, accompagnati da almeno due dei seguenti sintomi: tosse, sintomi nasali, mal di gola, mialgia, brividi/sudorazione, malessere, affaticamento o cefalea.
Il trattamento nello studio era iniziato entro 48 ore dall’insorgenza dei sintomi. I soggetti partecipanti allo studio dovevano autovalutare i loro sintomi influenzali come “assenti”, “lievi”, “moderati” o “severi” due volte al giorno. L’endpoint primario, il tempo all’attenuazione dei sintomi, era definito come il numero di ore trascorse dalla somministrazione del farmaco oggetto dello studio fino all’inizio del periodo di 24 ore in cui tutti e sette i sintomi di influenza (tosse, mal di gola, congestione nasale, mal di testa, stato febbrile, mialgia e affaticamento) erano assenti o presenti a un livello non superiore a lieve per almeno 21,5 ore.
La popolazione intent-to-treat per l’influenza (ITT) era costituita da 296 soggetti con influenza confermata dalla reazione a catena della polimerasi (polymerase chain reaction, PCR). Tra i
97 soggetti arruolati nel gruppo con la dose di peramivir da 600 mg, il 99% era infettato dal virus dell’influenza A (sottotipi H1 e H3; rispettivamente 71% e 26%) e l’1% era infettato dal virus dell’influenza B. All’arruolamento, l’85% dei 296 soggetti aveva un punteggio composito dei sintomi influenzali <15. La temperatura media all’arruolamento era di 38,6 °C (ascellare). I principali risultati in termini di efficacia sono riportati nella tabella 4.
Tabella 4: principali risultati in termini di efficacia dello studio 0722T0621 (popolazione ITTI)
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Peramivir 600 mg n=97 |
Placebo n=100 |
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|---|---|---|
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Tempo mediano all’attenuazione dei sintomi (ore) (IC 95%) |
59,9 (54,4; 68,1) |
81,8 (68,0; 101,5) |
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Tempo mediano al ripristino della temperatura normale (ore) (IC 95%) |
30,2 (25,9; 31,9) |
42,4 (32,9; 46,5) |
IC = intervallo di confidenza
Influenza senza complicazioni in soggetti pediatrici di età compresa tra 2 e 17 anni
La sicurezza di peramivir è stata valutata in uno studio randomizzato, controllato con farmaco attivo su 110 soggetti con influenza senza complicazioni che hanno ricevuto un trattamento in aperto con una dose singola di peramivir (600 mg per i soggetti di età compresa tra 13 e 17 anni e 12 mg/kg fino a una dose massima di 600 mg nei soggetti di età compresa tra 2 e 12 anni) o oseltamivir orale somministrato due volte al giorno per 5 giorni. La popolazione ITTI comprendeva 84 soggetti con influenza confermata da PCR. Tra i 93 soggetti arruolati nel gruppo con dose di peramivir, il 43% era infettato dal virus dell’influenza A (sottotipi H1 e H3; rispettivamente 54% e 46%) e il 27% dal virus dell’influenza B. La randomizzazione era 4:1 per peramivir e oseltamivir. Il trattamento era
somministrato o iniziato entro 48 ore dall’insorgenza dei sintomi dell’influenza. L’efficacia (tempo alla scomparsa della febbre, tempo alla scomparsa dei sintomi dell’influenza, dispersione del virus, suscettibilità virale) era un endpoint secondario.
Nei soggetti trattati con peramivir è stato riscontrato un tempo mediano all’attenuazione dei sintomi influenzali combinati di 79,0 ore; il tempo mediano al ripristino della temperatura normale (meno di 37 °C) era di circa 40,0 ore.
Pazienti anziani
Gli studi clinici nell’ambito dei quali sono state somministrate dosi singole endovenose di peramivir a pazienti con influenza senza complicazioni includevano pochi soggetti di età pari o superiore a 65 anni (n=10).
L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Alpivab in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento dell’influenza (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).
Alpivab: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Alpivab, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Alpivab
Assorbimento
I parametri farmacocinetici a seguito di somministrazione endovenosa (e.v.) di peramivir (da 0,17 a 2 volte la dose raccomandata) hanno mostrato un rapporto lineare tra la dose e i parametri di esposizione (concentrazione sierica massima [Cmax] e area sotto la curva [AUC]). A seguito della somministrazione endovenosa di una dose singola di peramivir da 600 mg nell’arco di 30 minuti, la Cmax era raggiunta alla fine dell’infusione.
Distribuzione
Il legame di peramivir con le proteine del plasma umano in vitro è inferiore al 30%.
Sulla base di un’analisi farmacocinetica di popolazione, il volume centrale di distribuzione era di 12,56 L.
Biotrasformazione
Peramivir non è metabolizzato in misura significativa negli esseri umani. Eliminazione
L’emivita di eliminazione di peramivir a seguito di somministrazione di 600 mg come dose singola in soggetti sani è di circa 20 ore. La principale via di eliminazione di peramivir è attraverso il rene. La clearance renale di peramivir non modificato rappresenta circa il 90% della clearance totale.
Popolazioni speciali
Etnia
In simulazioni di una dose singola da 600 mg, la AUC prevista negli asiatici (AUC0-24
88,800 ng•h/mL) era leggermente superiore rispetto ai non asiatici (AUC0-24 77,200 ng•h/mL).
Sesso
La farmacocinetica di peramivir a seguito di iniezione intramuscolare di 600 mg era simile negli uomini e nelle donne con AUC0-? rispettivamente di 76,600 ng•hr/mL e 101,000 ng•hr/mL, e Cmax
rispettivamente di 27,760 ng/mL e 34,710 ng/mL.
Pazienti pediatrici
La farmacocinetica di peramivir è stata valutata in uno studio condotto su soggetti pediatrici di età compresa tra 2 e 17 anni con influenza senza complicazioni. Il prelievo per l’esame farmacocinetico in
questo studio era limitato a 3 ore circa dopo la somministrazione di peramivir. La farmacocinetica di peramivir in soggetti di età compresa tra 2 e 17 anni (con somministrazione di 12 mg/kg o 600 mg in base all’età e al peso corporeo) e in adulti sani (somministrazione di 600 mg) era simile (tabella 5).
Tabella 5: parametri farmacocinetici in soggetti pediatrici
| Fascia di età | N | Cmax (ng/mL) |
AUCultima (ng• h/mL) |
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|---|---|---|---|---|
| 2 anni – <7 anni | Media (DS) | 28 | 53,600 (26,200) | 74,000 (30,000) |
| Media geometrica | 47,400 | 68,100 | ||
| %CV | 48,9 | 40,6 | ||
| 7 anni – <13 anni | Media (DS) | 39 | 66,800 (35,400) | 87,000 (40,800) |
| Media geometrica | 61200 | 81,000 | ||
| %CV | 53,0 | 46,8 | ||
| 13 anni – <18 | Media (DS) | 20 | 54,300 (17,900) | 72,400 (20,000) |
| Media geometrica | 51,500 | 69,500 | ||
| %CV | 33,0 | 27,6 | ||
| 2 anni – <18 anni | Media (DS) | 87 | 59,700 (29,700) | 79,500 (34,000) |
| Media geometrica | 54,200 | 74,000 | ||
| %CV | 49,8 | 42,7 |
DS = deviazione standard; CV = coefficiente di variazione
Anziani
La farmacocinetica di peramivir è stata valutata in 20 soggetti anziani (>65 anni di età) a seguito di una dose singola e.v. di peramivir di 4 mg/kg. I soggetti anziani arruolati erano compresi nella fascia di età tra 65 e 79 anni, con un’età media di 70,1 anni, con clearance della creatinina (formula di Cockcroft-Gault) CrClcg da 82,8 mL/min a 197,9 mL/min. La farmacocinetica nei soggetti anziani era simile a quella dei soggetti non anziani. Le concentrazioni massime medie di peramivir erano all’incirca del 10% superiori nei soggetti anziani a seguito della somministrazione di una dose singola rispetto agli adulti giovani (rispettivamente 22,647 contro 20,490 ng/mL). L’esposizione (AUC0-12) a peramivir a seguito di una dose singola era all’incirca del 33% superiore nei soggetti anziani rispetto agli adulti giovani (rispettivamente 61,334 contro 46,200 ng•hr/mL).
Compromissione della funzionalità renale
In uno studio su soggetti con vari gradi di compromissione della funzionalità renale e soggetti con normale funzionalità renale è stata somministrata una dose singola e.v. di peramivir di 2 mg/kg. Per calcolare la clearance della creatinina sono state utilizzate le misurazioni della creatinina sierica
(formula di Cockcroft-Gault). L’AUC0-? media era aumentata del 28%, 302% e 412% nei soggetti con
clearance della creatinina rispettivamente di 50-79, 30-49 e 10-29 mL/min. L’emodialisi iniziata 2 ore dopo il dosaggio ha ridotto l’esposizione sistemica di peramivir in misura compresa tra il 73% e l’81%.
Compromissione epatica
La farmacocinetica di peramivir in soggetti con compromissione della funzionalità epatica non è stata studiata. Nessuna alterazione clinicamente rilevante della farmacocinetica di peramivir è prevista in pazienti con compromissione epatica in base al percorso di eliminazione di peramivir.
Alpivab: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Alpivab agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Alpivab è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Alpivab: dati sulla sicurezza
Peramivir non si è rivelato teratogeno in studi sullo sviluppo embrio-fetale condotti su ratti e conigli e non ha mostrato effetti sulla riproduzione o sulla fertilità nei ratti fino a 600 mg/kg/giorno, le cui esposizioni erano all’incirca di 8 volte superiori a quelle negli esseri umani alla dose clinicamente raccomandata. Tuttavia, in uno studio sullo sviluppo embrio-fetale condotto su ratti, nel quale le femmine avevano ricevuto infusioni continue di peramivir dal 6° al 17°giorno di gestazione a dosi di 50, 400 o 1000 mg/kg/giorno, sono stati osservati aumenti legati alla dose delle incidenze di riduzione delle papille renali e di dilatazione degli ureteri. L’importanza teratologica di questi risultati non è chiara.
Non sono stati condotti studi di cancerogenicità per l’iniezione endovenosa di peramivir. Peramivir non è risultato mutageno o clastogeno in una batteria di analisi in vitro e in vivo.
È stata riscontrata necrosi renale acuta nei conigli a dosi ?200 mg/kg con un chiaro livello privo di effetti avversi osservabili (no observed adverse effect level, NOAEL) stabilito in studi multipli a 100 mg/kg/giorno.
Sono stati condotti studi di tossicità orale della durata di due settimane su ratti e conigli giovani e uno studio di tossicità e.v. della durata di quattro settimane su ratti giovani. In generale, è stata osservata nefrotossicità nei conigli, mentre non è stata osservata alcuna tossicità imprevista e non è stata riscontrata altra tossicità a carico di organi bersaglio negli animali giovani.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Alpivab: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Alpivab
Alpivab: interazioni
Il potenziale di interazione di peramivir con altri medicinali è basso, in relazione al percorso di eliminazione noto di peramivir.
Non si raccomanda l’uso di vaccini vivi attenuati contro l’influenza nelle 48 ore successive alla somministrazione di Alpivab a causa del rischio teorico che peramivir possa ridurre l’immunogenicità del vaccino.
Alpivab: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Alpivab: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Peramivir non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco