Altargo: รจ un farmaco sicuro? Come funziona?

Altargo 10 mg/g unguento (Retapamulina): sicurezza e modo d’azione

Altargo 10 mg/g unguento (Retapamulina) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:

Trattamento a breve termine delle seguenti infezioni superficiali della cute negli adulti, adolescenti e bambini (a partire dai nove mesi) (vedere paragrafo 5.1):

Impetigine.

Piccole lacerazioni, abrasioni o ferite suturate infette.

Per informazioni importanti riguardanti lโ€™attivitร  clinica della retapamulina verso differenti tipi di

Staphylococcus aureus, vedere i paragrafi 4.4 e 5.1.

Devono essere prese in considerazione le linee guida ufficiali sullโ€™uso appropriato degli antimicrobici

Altargo 10 mg/g unguento: come funziona?

Ma come funziona Altargo 10 mg/g unguento? Qual รจ il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.

Farmacodinamica di Altargo 10 mg/g unguento

Categoria farmacoterapeutica: Antibiotici e chemioterapici per uso dermatologico, antibiotici per uso topico . Codice ATC: D06AX13

Meccanismo dโ€™azione

Retapamulina รจ un derivato semi-sintetico del composto pleuromutilin che viene isolato attraverso la fermentazione del Clitopilus passeckerianus (formalmente Pleurotus passeckerianus).

Retapamulina inbisce in maniera selettiva la sintesi proteica batterica attraverso lโ€™interazione con un sito esclusivo sulla subunitร  50S del ribosoma batterico che รจ distinto dai siti di legame per altri agenti antibatterici non appartenenti alle pleuromutiline che interagiscono con il ribosoma.

I dati indicano che il sito di legame riguarda la proteina ribosomiale L3 e si trova nella regione del sito ribosomiale P e del centro catalitico della peptidil transferasi. Grazie al legame con questo sito, le pleuromutiline inibiscono il trasferimento del peptidil, bloccano parzialmente le interazioni del sito-P e prevengono la normale formazione della subunitร  ribosomiale attiva S50. Pertanto le pleuromutiline sembrano inibire la sintesi proteica batterica attraverso meccanismi multipli.

Retapamulina รจ prevalentemente batteriostatica verso S. aureus e S. pyogenes.

Meccanismo di resistenza

A causa del suo distinto meccanismo dโ€™azione, รจ rara la resistenza crociata target-specifica con altre classi di agenti antibatterici.

In vitro, sono stati identificati tre meccanismi che riducono la sensibilitร  alla retapamulina. Uno coinvolge le mutazioni nella proteina ribosomiale L3, il secondo รจ un meccanismo non specifico di efflusso (ABC trasportatore vgaAv). Questo meccanismo non target-specifico di efflusso ha mostrato di ridurre anche lโ€™attivitร  in vitro della streptogramina A.

La sensibilitร  alle pleuromutiline puรฒ anche essere influenzata dalla Cfr rRNA metiltransferasi, che conferisce resistenza crociata a fenicoli, lincosamidi e streptogramina A negli stafilococchi.

MIC di retapamulina pari a 2-64 microgrammi/ml sono state riportate in clinica per ceppi di S. aureus in possesso sia del meccanismo di efflusso sia del meccanismo di resistenza cfr descritti sopra. Per ceppi di S. aureus con mutazioni generate in laboratorio nella proteina ribosomiale L3, le MIC di retapamulina sono state pari a 0,25-4 microgrammi/ml.

Mentre il valore epidemiologico di cut off di S. aureus per retapamulina รจ di 0,5 microgrammi/ml, il significato clinico di ceppi con MIC elevate di retapamulina non รจ noto a causa della possibilitร  di elevate concentrazioni locali (20.000 microgrammi/ml) di retapamulina sulla cute.

Nessuno sviluppo di resistenze รจ stato osservato durante il trattamento con retapamulina nel programma di sviluppo clinico e tutti gli isolati clinici venivano inibiti dalla retapamulina a concentrazioni < 2 ?g/ml.

Spettro antibatterico

La prevalenza di resistenze acquisite puรฒ variare geograficamente e con il tempo per le specie selezionate, ed รจ opportuna unโ€™informazione locale sulla resistenza, in particolare nel trattamento di infezioni gravi. Come necessario, il consiglio di un esperto deve essere richiesto qualora la prevalenza locale di resistenze sia tale che lโ€™utilitร  dellโ€™agente, in almeno alcuni tipi dโ€™infezione, sia messa in dubbio.

Specie comunemente sensibili
Staphylococcus aureus* $
Streptococcus pyogenes*
Streptococcus agalactiae
Organismi intrinsecamente resistenti
Enterobacteriaceae
Pseudomonas aeruginosa
Enterococcus faecalis

$In vitro, retapamulina รจ risultata egualmente attiva verso ceppi di S. aureus meticillino-sensibili e meticillino resistenti. Comunque, vedere paragrafo 4.4 e di seguito, relativamente allโ€™efficacia clinica nei confronti di MRSA. Retapamulina non deve essere usata nel trattamento di infezioni sostenute, o ritenute probabilmente causate, da MRSA.

*lโ€™attivitร  รจ stata dimostrata in maniera soddisfacente negli studi clinici.

Efficacia e sicurezza clinica

Negli studi sullโ€™impetigine sono stati isolati pochissimi MRSA e in tutti si era riscontrato un successo clinico (100%: 8/8).

Negli studi sullโ€™impetigine e nei due studi sulle infezioni secondarie delle ferite aperte (SIOW), il tasso di successo clinico รจ risultato elevato per retapamulina nei pazienti con S. aureus meticillino-resistente (100%: 11/11) o S. aureus acido fusidico-resistente (96,7%: 29/30). Tuttavia, nei due studi che avevano arruolato pazienti con infezioni secondarie delle ferite aperte (SIOW), lโ€™efficacia di retapamulina nelle infezioni dovute a MRSA รจ stata inadeguata (75,7%). Non รจ stata osservata alcuna differenza nellโ€™attivitร  in vitro di retapamulina verso S.aureus sia che gli isolati fossero sensibili o resistenti alla meticillina.

La spiegazione di una piรน bassa efficacia clinica contro MRSA nelle infezioni secondarie delle ferite aperte (SIOW) non รจ chiara e potrebbe essere stata influenzata dalla presenza di particolari colonie di MRSA. Nel caso di fallimento del trattamento associato a S. aureus, deve essere considerata la presenza di ceppi che possiedono fattori addizionali di virulenza (come Leucocidina Panton- Valentine).

Tasso di Successo Clinico al Follow up per i pazienti con Infezioni Secondarie delle ferite aperte (SIOW) da S. aureus

Fenotipo/PFGE tipo RETAPAMULINA Cefalessina
n/N Tasso di successo
(%)
95% Exact CI n/N Tasso di successo (%)
S.
aureus (tutti)
337/379 88,9 (85,3-91,9) 155/186 83,3
MRSA $ 28/37 75,7 (58,8-88,2) 21/26 80,8
MSSA 309/342 90,4 (86,7-93,3) 133/159 83,6

CI: intervallo di confidenza. Exact CI รจ calcolato usando il metodo di distribuzione F.

$:il tasso di risposta per MRSA dovuto a PVL+MRSA รจ stato 8/13 (62%)

Uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco ha confrontato lโ€™efficacia dellโ€™unguento a base di retapamulina verso lโ€™unguento a base di placebo nel trattamento delle infezioni secondarie delle ferite aperte (SIOW). Lo studio non ha soddisfatto lโ€™endpoint primario che era la percentuale di successo clinico al follow-up (giorni 12 โ€“ 14) per i soggetti nella popolazione clinica Intent to Treat (vedere tabella sotto).

Risposta clinica al Follow-up (giorno 12-14) per popolazione analizzata

Retapamulina Placebo Differenza nel tasso di successo
(%)
95% IC (%)
Popolazione analizzata n/N Tasso di successo n/N Tasso di successo
ITTC 184/246 74.8 75/113 66.4 8.4 (-1.6, 18.4)
PPC 170/215 79.1 72/97 74.2 4.8 (-5.2, 14.8)
ITTB 139/182 76.4 54/84 64.3 12.1 (0.6, 23.6)
PPB 128/158 81.0 51/69 73.9 7.1 (-4.4, 18.6)

IC:intervallo di confidenza. Lโ€™intervallo di confidenza non รจ stato aggiustato per la molteplicitร .

ITTC- Intent to Treat Clinical Primary Efficacy Population; PPC โ€“Per Protocol Clinical Primary Efficacy population; ITTB- Intent to Treat Bacteriological evaluable, Primary Efficacy Population; PPB โ€“ Per Protocol Bacteriologically evaluable, Primary Efficacy Population.

Tuttavia, quando aggiustato per le caratteristiche della ferita inclusi agente patogeno, dimensioni e gravitร  della ferita, il tasso di successo clinico di retapamulina รจ stato superiore al placebo per lโ€™endpoint primario di efficacia (p=0.0336). Le lesioni dei soggetti trattati con retapamulina sono

guarite piรน rapidamente, entro il controllo di fine terapia (giorni 7-9), con una riduzione delle dimensioni delle lesioni del 77.3% rispetto al 43.5% nei soggetti trattati con placebo. Tuttavia dalla visita di follow-up questa differenza รจ stata meno pronunciata (88.6% rispetto a 81% rispettivamente per i soggetti trattati con retapamulina e per quelli trattati con placebo).

Nella popolazione Intent to Treat, valutabile dal punto di vista batteriologico, il tasso di successo clinico della retapamulina (76.4%: 139/182) รจ stato statisticamente superiore a quello del placebo (64.3%; 54/84). Questa differenza รจ dovuta principalmente al tasso di successo piรน elevato osservato nei soggetti trattati con retapamulina che avevano infezioni causate da S. aureus rispetto ai soggetti trattati con placebo (vedรฌ tabella sotto). Tuttavia, la retapamulina non ha mostrato alcun vantaggio rispetto al placebo nei soggetti con infezioni secondarie da ferite aperte (SIOW) dovute a S. pyogenes.

Tasso di successo clinico al Follow-up nei soggetti Intent to Treat con Infezioni Secondarie da ferite aperte (SIOW) provocate da S.aureus e S.pyogenes

Patogeni Retapamulina Placebo
n/N Tasso di successo
(%)
95% Exact IC n/N Tasso di successo
(%)
S.
aureus (all)
117/147 79.6 72.2,85.8 43/65 66.2
MRSA 15/24 62.5 40.6,81.2 2/8 25.0
MSSA 102/123 82.9 75.1,89.1 41/57 71.9
S.
pyogenes
29/36 80.6 64.0,91.8 12/15 80.0

IC: intervallo di confidenza. Exact IC รจ stato calcolato usando il metodo di distribuzione F


Altargo 10 mg/g unguento: come si assorbe e si elimina?

Abbiamo visto qual รจ il meccanismo d’azione di Altargo 10 mg/g unguento, ma รจ altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherร  ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo piรน il farmaco nell’organismo.

Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.

Farmacocinetica di Altargo 10 mg/g unguento

Assorbimento

Adulti sani

In uno studio condotto in soggetti adulti sani, retapamulina 10 mg/g unguento รจ stata applicata giornalmente sulla cute intatta e abrasa con occlusione fino a 7 giorni. Lโ€™esposizione sistemica dopo lโ€™applicazione topica di retapamulina attraverso la cute intatta รจ risultata molto bassa. Il valore mediano geometrico di Cmax nel plasma dopo lโ€™applicazione su 200 cm2 di cute abrasa รจ risultato di 9,75 ng/ml il giorno 1 e di 8,79 ng/ml il giorno 7 e lโ€™esposizione sistemica individuale massima (Cmax) riportata รจ risultata di 22,1 ng/ml.

Pazienti dai 2 anni di etร  in poi

Sono stati ottenuti singoli campioni plasmatici da 516 pazienti adulti e pediatrici che erano stati trattati a livello topico con retapamulina 10 mg/g unguento due volte al giorno per 5 giorni per il trattamento delle infezioni secondarie di lesioni traumatiche. Il campionamento รจ stato effettuato prima della dose nei soggetti adulti il 3ยฐ e il 4ยฐ giorno, e tra 0-12 ore dopo lโ€™ultima applicazione nei soggetti pediatrici il 3ยฐ o il 4ยฐ giorno. La maggior parte dei campioni (89%) รจ risultata al di sotto del limite piรน basso di quantificazione (0,5 ng/ml). Dei campioni che avevano avuto concentrazioni misurabili, il 90% aveva concentrazioni di retapamulina inferiori a 2,5 ng/ml. La massima concentrazione plasmatica misurata di retapamulina รจ stata di 10,7 ng/ml negli adulti e di 18,5 ng/ml nei pazienti pediatrici (di etร  compresa tra 2 e17 anni).

Pazienti dai 2 mesi ai 24 mesi di etร 

Sono stati ottenuti singoli campioni plasmatici circa 4-8 ore dopo la prima applicazione il 3ยฐ e il 4ยฐ giorno da pazienti di etร  compresa tra 2 mesi e 2 anni con impetigine o con infezioni secondarie di lesioni traumatiche o dermatosi (notare che retapamulina non รจ indicata per lโ€™uso nelle dermatosi secondariamente infette). Le concentrazioni di retapamulina erano misurabili nel 46% (36/79) dei

campioni (intervallo da 0,52 a 177,3 ng/ml) ma nella maggior parte di questi campioni (27/36;75%) risultavano < 5,0 ng/ml.

Tra i bambini di etร  compresa tra i 9 mesi e i 2 anni, le concentrazioni plasmatiche di retapamulina erano misurabili nel 32% (16/50) dei campioni. Una singola concentrazione di retapamulina

(95,1 ng/ml) ha superato la concentrazione piรน alta osservata nei pazienti di etร  compresa tra i 2 e i 17 anni (18,5 ng/ml). Questa concentrazione plasmatica รจ stata osservata in un bambino con una dermatosi secondariamente infetta, per la quale lโ€™uso della retapamulina non รจ indicato.

Lโ€™uso della retapamulina non รจ raccomandato nei bambini di etร  inferiore ai 9 mesi. Nei bambini di etร  compresa tra i 2 mesi e i 9 mesi le concentrazioni plasmatiche di retapamulina erano misurabili nel 69% (20/29) dei campioni. Quattro concentrazioni plasmatiche di retapamulina (26,9, 80,3, 174,3 e 177,3 ng/ml) hanno superato la concentrazione piรน alta osservata nei pazienti di etร  compresa tra i 2 e i 17 anni (18,5 ng/ml).

Distribuzione

A causa dellโ€™esposizione sistemica molto bassa, la distribuzione di retapamulina nei tessuti non รจ stata valutata nellโ€™uomo.

In vitro, retapamulina ha mostrato di essere un substrato e un inibitore della glicoproteina-P (Pgp). Tuttavia, la massima esposizione sistemica individuale nellโ€™uomo dopo applicazione topica dellโ€™unguento 10 mg/g su 200 cm2 di cute abrasa (Cmax = 22 ng/ml; AUC(0-24) = 238 ng.h/ml) รจ risultata di 660 volte inferiore della IC50 di retapamulina per lโ€™inibizione della Pgp.

Retapamulina รจ per il 94% circa legata alle proteine plasmatiche umane. Biotrasformazione

Eliminazione

Lโ€™eliminazione di retapamulina non รจ stata valutata nellโ€™uomo.

Popolazioni speciali

Non sono disponibili dati di farmacocinetica nei pazienti con compromissione renale o epatica. Tuttavia, a causa dei bassi livelli plasmatici che sono stati osservati, non si prevedono problemi di sicurezza.


Altargo 10 mg/g unguento: รจ un farmaco sicuro?

Abbiamo visto come Altargo 10 mg/g unguento agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Altargo 10 mg/g unguento รจ un farmaco sicuro?

Prima di tutto รจ necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.

Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.

Altargo 10 mg/g unguento: dati sulla sicurezza

Tossicitร  a dosi ripetute

Negli studi a 14 giorni di tossicitร  orale (50, 150 o 450 mg/kg) nei ratti si sono evidenziati cambiamenti adattattivi epatici e tiroidei. Nessuna di queste osservazioni รจ di rilevanza clinica.

Nelle scimmie trattate per via orale (50, 150 o 450 mg/kg) per 14 giorni si รจ verificata emesi dose- correlata.

Cancerogenesi, mutagenesi, tossicitร  della riproduzione

Non sono stati eseguiti studi a lungo termine con retapamulina negli animali per valutare il potenziale cancerogeno.

Non รจ stata evidenziata genotossicitร  quando valutato in vitro per le mutazioni genetiche e/o gli effetti sui cromosomi nel test cellulare su linfoma di topo, nelle colture cellulari di linfociti periferici umani, o quando valutato in vivo per gli effetti sui cromosomi nel test del micronucleo nel ratto.

Non รจ stata evidenziata compromissione della fertilitร  nei maschi o nelle femmine di ratto alle dosi orali di 50, 150 o 450 mg/kg/die che comportavano dei margini di esposizione fino a 5 volte la piรน alta esposizione stimata nellโ€™uomo (applicazione topica su 200 cm2 di cute abrasa: AUC 238 ng.h/ml).

In uno studio di embriotossicitร  nei ratti รจ stata osservata tossicitร  nello sviluppo (diminuzione del peso corporeo e ritardo nellโ€™ossificazione dello scheletro) e tossicitร  materna a dosaggi orali > di 150mg/kg/die (corrispondenti a > di 3 volte lโ€™esposizione stimata nellโ€™uomo – vedere sopra). Non รจ stata evidenziata alcuna malformazione nei ratti correlata al trattamento.

Retapamulina รจ stata somministrata come infusione endovenosa continua a femmine di coniglio gravide dal 7ยฐ al 19ยฐ giorno di gestazione. La tossicitร  materna รจ stata dimostrata a dosaggi > di

7,2 mg/kg/die corrispondenti a > di 8 volte lโ€™esposizione stimata nellโ€™uomo (vedere sopra). Non รจ stato evidenziato alcun effetto correlato al trattamento sullo sviluppo embrio-fetale.

Non sono stati effettuati studi per valutare gli effetti di retapamulina sullo sviluppo pre/post-natale. Tuttavia, non รจ stato osservato alcun effetto sistemico sui ratti giovani dopo applicazione topica di retapamulina unguento.


Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.

Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.

Altargo 10 mg/g unguento: si puรฒ prendere insieme ad altri farmaci?

Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco รจ sicuro o no, รจ quello delle interazioni con altri farmaci.

Puรฒ infatti capitare che un farmaco, di per sรฉ innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.

Questo รจ vero anche per i prodotti erboristici: classico รจ l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.

Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Altargo 10 mg/g unguento

Altargo 10 mg/g unguento: interazioni

Lโ€™effetto di unโ€™applicazione concomitante di retapamulina e di altri medicinali per uso topico sulla stessa area della cute non รจ stato studiato e pertanto lโ€™impiego non รจ raccomandato.

La somministrazione concomitante di 200 mg di ketoconazolo per via orale due volte al giorno ha aumentato lโ€™AUC(0-24) e la Cmax medie dellโ€™81% dopo applicazione topica di retapamulina 10 mg/g unguento sulle abrasioni cutanee di maschi adulti sani. Tuttavia, le piรน alte concentrazioni plasmatiche riportate erano basse (?10,5 ng/ml in assenza di ketoconazolo e ?17 ng/ml in presenza di ketoconazolo).

Popolazione pediatrica

Vedere paragrafo 5.2 relativamente alle concentrazioni plasmatiche di retapamulina osservate nei pazienti in differenti gruppi di etร .


Altargo 10 mg/g unguento: posso guidare la macchina se lo prendo?

Un capitolo poco noto e molto sottovalutato รจ quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacitร  di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.

Molti farmaci riducono la capacitร  di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacitร  fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni

E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.

Altargo 10 mg/g unguento: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari

Altargo non altera o altera in modo trascurabile la capacitร  di guidare veicoli o di usare macchinari

Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco