Ammonaps: è un farmaco sicuro? Come funziona?

Ammonaps 500 mg compresse (Sodio Fenilbutirrato): sicurezza e modo d’azione

Ammonaps 500 mg compresse (Sodio Fenilbutirrato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:

AMMONAPS è indicato come terapia adiuvante nel trattamento di lunga durata dei disturbi del ciclo dell’urea, compresa la carenza della sintetasi carbamilfosfatica, della transcarbamilasi dell’ornitina o della sintetasi arginino-succinica.

È indicato per tutti i pazienti con comparsa neonatale (mancanza totale di enzimi, che si manifesta nei primi 28 giorni di vita). È indicato anche in pazienti con manifestazione tardiva della malattia (carenza enzimatica parziale, che si presenta dopo il primo mese di vita) e che hanno una storia di encefalopatia iperammonemica.

Ammonaps 500 mg compresse: come funziona?

Ma come funziona Ammonaps 500 mg compresse? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.

Farmacodinamica di Ammonaps 500 mg compresse

Categoria farmacoterapeutica: vari prodotti dell’apparato gastrointestinale e del metabolismo, codice ATC: A16A X03.

Il fenilbutirrato sodico è un profarmaco che viene rapidamente metabolizzato in fenilacetato. Il fenilacetato è un composto metabolicamente attivo che si combina con la glutamina per acetilazione per formare fenilacetilglutamina che viene poi escreta dai reni. A livello molare, la fenilacetilglutamina si può paragonare all’urea (ognuna di esse contiene 2 moli di azoto), pertanto la fenilacetilglutamina fornisce una via alternativa per la escrezione dell’azoto di scarto. Sulla base di studi dell’escrezione della fenilacetilglutamina in pazienti con disturbi del ciclo dell’urea, è possibile stimare che per ogni grammo di fenilbutirrato sodico somministrato si producono tra 0,12 e 0,15 g di azoto. Di conseguenza il fenilbutirrato sodico riduce gli alti livelli di ammoniaca e di glutamina nel

plasma in pazienti con disturbi del ciclo dell’urea. È importante che la diagnosi sia precoce e che il trattamento venga iniziato immediatamente per migliorare la sopravvivenza e l’outcome clinico.

Nel passato, la comparsa neonatale di disturbi del ciclo dell’urea era quasi sempre letale entro il primo anno di vita, anche se trattata con dialisi peritoneale e con somministrazione di aminoacidi essenziali o di loro analoghi privi di azoto. Con l’emodialisi, l’uso di percorsi alternativi per l’escrezione dell’azoto di scarto (fenilbutirrato sodico, benzoato sodico e fenilacetato sodico), la limitazione dell’apporto proteico nella dieta e, in alcuni casi, l’aggiunta di integratori di aminoacidi essenziali, il tasso di sopravvivenza dei neonati con diagnosi di disturbi del ciclo dell’urea dopo la nascita (tuttavia entro il primo mese di vita) è aumentato a quasi l’80 %, con la maggioranza dei decessi dovuta ad un episodio di encefalopatia iperammonica acuta. I pazienti affetti da malattia a insorgenza neonatale presentavano un’elevata incidenza di ritardo mentale.

Nei pazienti con diagnosi di disturbi del ciclo dell’urea durante la gravidanza e trattati prima dell’insorgenza di un episodio di encefalopatia iperammonica, la sopravvivenza era del 100%, ma anche tra questi pazienti molti manifestavano successivamente carenze cognitive o altri deficit neurologici.

Nei pazienti con carenze ad insorgenza tardiva, comprese le femmine eterozigote per carenza di transcarbamilasi dell’ornitina che avevano superato un episodio di encefalopatia iperammonica ed erano state poi trattate per lungo tempo con una limitazione dell’apporto proteico nella dieta e con fenilbutirrato sodico, il tasso di sopravvivenza è stato del 98%. La maggioranza di questi pazienti presentava un QI ad un livello da medio a medio-basso/borderline di ritardo mentale. Le loro capacità cognitive sono rimaste relativamente stabili durante la terapia con fenilbutirrato.

In genere, non ci si può aspettare alcuna inversione delle carenze neurologiche preesistenti con il trattamento e in alcuni pazienti il deterioramento neurologico può anche continuare.

Il trattamento con AMMONAPS può essere necessario per tutta la vita, a meno che non si scelga una procedura di trapianto epatico ortotopico.


Ammonaps 500 mg compresse: come si assorbe e si elimina?

Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Ammonaps 500 mg compresse, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.

Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.

Farmacocinetica di Ammonaps 500 mg compresse

È noto che il fenilbutirrato viene ossidato a fenilacetato, che si coniuga enzimaticamente alla glutamina per formare fenilacetilglutamina nel fegato e nei reni. Il fenilacetato viene anche idrolizzato dalle esterasi epatiche ed ematiche.

Le concentrazioni di fenilbutirrato e dei suoi metaboliti nel plasma e nell’urina sono state misurate in adulti normali tenuti a digiuno dopo aver ricevuto una dose singola di 5 g di fenilbutirrato sodico e in pazienti affetti da disturbi del ciclo dell’urea, emoglobinopatie e cirrosi, ai quali sono state somministrate una sola o ripetute dosi orali fino a 20 g/giorno (studi non controllati). L’eliminazione del fenilbutirrato e dei suoi metaboliti è stata anche studiata in malati di cancro dopo una trasfusione endovenosa di fenilbutirrato sodico (fino a 2 g/m2) o di fenilacetato.

Assorbimento

Il fenilbutirrato assunto a digiuno viene assorbito rapidamente. Dopo l’assunzione di una sola dose di 5 g di fenilbutirrato sodico, in forma di compresse, i livelli misurabili di fenilbutirrato nel plasma sono rilevabili già 15 minuti dopo la somministrazione. Il tempo medio per raggiungere la concentrazione massima è di 1,35 ore e la concentrazione media è di 218 µg/ml. Si calcola che l’emivita di eliminazione sia di 0,8 ore.

Non si conoscono gli effetti del cibo sull’assorbimento.

Distribuzione

Il volume di distribuzione del fenilbutirrato è di 0,2 l/kg.

Biotrasformazione

Dopo una dose singola di 5 g di fenilbutirrato sodico, in forma di compresse, già a 30 e 60 minuti dalla somministrazione si riscontrano livelli plasmatici misurabili rispettivamente di fenilacetato e fenilacetilglutamina. Il tempo medio alla massima concentrazione è

rispettivamente di 3,74 e 3,43 ore e la concentrazione media è rispettivamente di 48,5 e 68,5 µg/ml. Si calcola che l’emivita di eliminazione sia rispettivamente di 1,2 e 2,4 ore.

Studi con elevate dosi per via endovenosa di fenilacetato hanno mostrato una farmacocinetica non lineare, caratterizzata da metabolizzazione saturabile in fenilacetilglutamina. La somministrazione ripetuta con fenilacetato ha mostrato evidenza di un’induzione della clearance.

Nella maggioranza dei pazienti con disturbi del ciclo dell’urea o emoglobinopatie che hanno ricevuto varie dosi di fenilbutirrato (da 300-650 mg/kg/giorno fino a 20 g/giorno) non è stato possibile misurare alcun livello plasmatico di fenilacetato dopo il digiuno notturno. Nei pazienti con insufficienza epatica, la conversione del fenilacetato in fenilacetilglutamina può risultare relativamente più lenta.

Tre pazienti affetti da cirrosi (su 6) che hanno ricevuto una somministrazione ripetuta per via orale di fenilbutirrato sodico (20 g/giorno in tre dosi), il terzo giorno hanno evidenziato elevati livelli plasmatici di fenilacetato che erano cinque volte maggiori di quelli raggiunti dopo la prima dose.

In volontari normali si sono riscontrate differenze tra i sessi nei parametri farmacocinetici di fenilbutirrato e fenilacetato (AUC e Cmax all’incirca maggiori del 30 – 50 % nelle donne) ma non di fenilacetilglutamina. Questo fenomeno può essere dovuto alla lipofilia del fenilbutirrato di sodio e alle conseguenti differenze del volume della distribuzione.

Eliminazione

Circa l’80 – 100% del farmaco viene escreto dai reni nelle 24 ore come prodotto coniugato, fenilacetilglutamina.


Ammonaps 500 mg compresse: è un farmaco sicuro?

Abbiamo visto come Ammonaps 500 mg compresse agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Ammonaps 500 mg compresse è un farmaco sicuro?

Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.

Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.

Ammonaps 500 mg compresse: dati sulla sicurezza

Il fenilbutirrato di sodio è risultato negativo in 2 test di mutagenesi, vale a dire il test di Ames e il test micronucleare. I risultati del test di Ames indicano che il fenilbutirrato sodico non induce effetti mutageni con o senza attivazione metabolica.

I risultati del test micronucleare non hanno mostrato effetti clastogenici del fenilbutirrato sodico nei ratti trattati a livelli tossici o non tossici (esaminati 24 e 48 ore dopo una singola somministrazione per via orale di una dose compresa tra 878 e 2800 mg/kg). Non sono ancora stati effettuati studi per valutare il potenziale cancerogeno e la tossicità riproduttiva del fenilbutirrato.


Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.

Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.

Ammonaps 500 mg compresse: si può prendere insieme ad altri farmaci?

Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.

Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.

Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.

Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Ammonaps 500 mg compresse

Ammonaps 500 mg compresse: interazioni

La somministrazione concomitante di probenecid può influenzare l’escrezione renale del prodotto di coniugazione del fenilbutirrato sodico.

Da alcune pubblicazioni è emerso che aloperidolo e valproato indurrebbero iperammoniemia. I corticosteroidi possono causare la dissociazione delle proteine dell’organismo e quindi aumentare i livelli di ammoniaca nel plasma. Si consiglia di controllare più frequentemente i livelli di ammoniaca nel plasma quando si devono usare questi farmaci.


Ammonaps 500 mg compresse: posso guidare la macchina se lo prendo?

Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.

Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni

E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.

Ammonaps 500 mg compresse: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.

Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco