Apealea 60 mg (Paclitaxel): sicurezza e modo d’azione
Apealea 60 mg (Paclitaxel) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Apealea in associazione con carboplatino è indicato per il trattamento di pazienti adulte affette da prima recidiva di carcinoma ovarico epiteliale, carcinoma peritoneale primario e carcinoma delle tube di Falloppio, sensibile al platino (vedere paragrafo 5.1).
Apealea 60 mg: come funziona?
Ma come funziona Apealea 60 mg? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Apealea 60 mg
Categoria farmacoterapeutica: agenti antineoplastici, taxani, codice ATC: L01CD01 Meccanismo d’azione
Paclitaxel è un agente antimicrotubulare che favorisce l’aggregazione dei microtubuli dai dimeri della tubulina e li stabilizza impedendone la depolimerizzazione. Tale stabilizzazione inibisce la normale riorganizzazione dinamica della struttura del microtubulo, essenziale per l’interfase vitale e per le funzioni mitotiche cellulari. Inoltre, paclitaxel induce la formazione di fasci di microtubuli durante il ciclo della cellula e di astrosfere di microtubuli durante la mitosi.
Efficacia e sicurezza clinica
È stato condotto uno studio aperto, randomizzato, multicentrico in 789 donne con carcinoma ovarico epiteliale, carcinoma peritoneale primario e carcinoma delle tube di Falloppio recidivanti per confrontare Apealea (paclitaxel micellare) in associazione con carboplatino con paclitaxel disciolto in solvente in associazione con carboplatino. Le pazienti sono state trattate ogni tre settimane per sei cicli, con Apealea 250 mg/m2 somministrato per infusione endovenosa nell’arco di 1 ora (N = 391) o paclitaxel disciolto in solvente 175 mg/m2 somministrato per infusione nell’arco di 3 ore (N = 391).
L’infusione di paclitaxel era seguita da carboplatino dopo un intervallo di 30 minuti in entrambi i bracci del trattamento.
Le pazienti sono state stratificate in base alla recidiva (prima o seconda) e ai valori di CA125. Le percentuali di pazienti trattate alla prima o seconda recidiva erano quindi uguali in entrambi i gruppi di trattamento (76% erano trattate alla prima recidiva e 24% alla seconda recidiva). Le pazienti con neuropatia preesistente di grado ? 2 o gravi fattori di rischio medici a carico di uno qualsiasi dei principali sistemi di organi non sono state autorizzate a partecipare allo studio. L’età media era di
56 anni in entrambi i gruppi di trattamento (intervallo 26–81). La maggior parte delle pazienti arruolate nello studio aveva un performance status ECOG di 0 o 1 (? 96%), in percentuali simili tra i due bracci di trattamento. Solo poche pazienti avevano un performance status ECOG di 2.
Nello studio clinico, la percentuale di pazienti che hanno ricevuto sei cicli di trattamento era dell’81% nel gruppo trattato con paclitaxel micellare e dell’87% nel gruppo trattato con paclitaxel disciolto in solvente. Il numero medio di cicli (min.; max.) corrispondente per i due gruppi era rispettivamente
6 (1;12) e 6 (1;9).
Le pazienti sono state sottoposte a premedicazione prima dell’infusione di paclitaxel disciolto in solvente, paclitaxel micellare e carboplatino come riassunto nella tabella 3 riportata di seguito. Il ricorso alla premedicazione non era obbligatorio prima dell’infusione di paclitaxel micellare.
Tabella 3. Percentuali di pazienti che hanno ricevuto una premedicazione prima dell’infusione di paclitaxel o di carboplatino o in generale (popolazione di sicurezza)
| Tipo di premedicazione | Generale |
Apealea (N = 391) Paclitaxel |
Carboplatino |
Paclitaxel (disciolto in solvente) (N = 391) Generale Paclitaxel Carboplatino |
||
|---|---|---|---|---|---|---|
| Corticosteroidi | 43% | 6% | 39% | 99% | 97% | 15% |
| Antistaminici | 19% | 4% | 16% | 85% | 85% | 9% |
| Antagonisti H2 | 5% | 2% | 2% | 90% | 90% | 1% |
| Antiemetici e antinauseanti | 87% | 8% | 81% | 92% | 38% | 63% |
Nello studio, il 35% delle pazienti rispettivamente nel gruppo con paclitaxel micellare e il 30% delle pazienti nel gruppo con paclitaxel disciolto in solvente ha ricevuto il GCSF per il trattamento della neutropenia. Il numero medio di cicli di trattamento con paclitaxel/carboplatino per le pazienti trattate con GCSF era di 6 in entrambi i gruppi. Il numero medio di cicli con somministrazione di GCSF era di GCSF era di 3 (1;6) e il valore medio era pari a 3,1 in entrambi i gruppi.
Le principali misure di efficacia erano rappresentate dalla sopravvivenza senza progressione (progression-free survival, PFS) e sopravvivenza globale (overall survival, OS). La PFS, quale endpoint primario, è stata valutata con una valutazione in cieco delle immagini di tomografia computerizzata utilizzando i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST) 1.0.
Non si è registrata una differenza statisticamente rilevante nella PFS o nella OS tra i due bracci di trattamento. È stata condotta un’analisi di non-inferiorità per la PFS nella popolazione per protocollo (PP) con un margine di non-inferiorità prespecificato. Il criterio di non-inferiorità è stato soddisfatto per PFS con il limite superiore dell’intervallo di confidenza (IC) unilaterale del 97,5% per i rapporti di rischio associati inferiore a 1,2. Il criterio di non-inferiorità è stato soddisfatto per OS nella popolazione PP con il limite superiore dell’intervallo di confidenza unilaterale del 97,5% per i rapporti di rischio associati inferiore a 1,185 (tabella 4; figure 1 e 2). Nella popolazione
intention-to-treat (ITT) (n = 789), i rapporti di rischio per PFS e OS erano rispettivamente 0,85 (95% IC: 0,72;1,00) e 1,02 (95% IC: 0,85;1,22). Pertanto, la non inferiorità è stata dimostrata nella
popolazione ITT per PFS, ma non per OS. Al momento dell’analisi dei dati OS, il decesso si era verificato nel 56% delle pazienti del gruppo trattato con paclitaxel micellare rispetto al 60% nel gruppo trattato con paclitaxel disciolto in solvente (popolazione ITT).
Tabella 4. Analisi di non inferiorità per PFS e OS in uno studio randomizzato in pazienti con carcinoma ovarico epiteliale, carcinoma peritoneale primario e carcinoma delle tube di Falloppio recidivanti (popolazione PP)a
|
Apealea Q3S 250 mg/m2 + carboplatino (N = 311) |
Paclitaxel disciolto in solvente Q3S 175 mg/m2 + carboplatino (N = 333) |
|
|---|---|---|
| Sopravvivenza senza progressione (rassegna indipendente) | ||
| Decesso o progressione, n (%) | 239 (77%) | 270 (81%) |
| Tempo medio di decesso o progressione della malattia [mesi] (95% IC) | 10,3 (10,1;10,7) | 10,1 (9,9;10,2) |
| Rapporto di rischio (95 % IC) | 0,86 (0,72;1,03) | |
| Sopravvivenza globale | ||
| Numero di decessi, n (%) | 179 (58%) | 206 (62%) |
| Tempo medio di decesso [mesi] (95% IC) | 25,7 (22,9;28,1) | 24,8 (21,7;27,1) |
| Rapporto di rischio (95 % IC) | 0,95 (0,78; 1,16) | |
a La popolazione primaria nell’analisi di non inferiorità è stata predefinita come popolazione PP
Probabilità di sopravvivenza senza progressione
Figura 1. Curva di Kaplan-Meier della PFS (popolazione PP)
Pazienti Eventi
Apealea: 311
Paclitaxel disciolto in solvente: 333
239
270
Pazienti Eventi
Apealea: 311
Paclitaxel disciolto in solvente: 333
239
270
Apealea:
Paclitaxel disciolto in solvente:
Mesi
Numero a rischio
Probabilità di sopravvivenza
Figura 2. Curva di Kaplan-Meier della OS (popolazione PP)
Pazienti Eventi
Apealea: 311
Paclitaxel disciolto in solvente: 333
179
206
Pazienti Eventi
Apealea: 311
Paclitaxel disciolto in solvente: 333
179
206
Apealea:
Paclitaxel disciolto in solvente:
Mesi
Numero a rischio
Analisi a posteriori per sottogruppi per recidiva
Sono state condotte analisi addizionali per sottogruppi per studiare l’efficacia per recidiva (prima e seconda) nella popolazione PP e ITT. I risultati per PFS e OS nella popolazione PP sono riassunti nelle Figure 3 e 4.
margine di non inferiorità (1,2)
HR (IC 95%)
0,86 (0,72;1,03)
0,82 (0,67;1,00)
1,01 (0,69;1,46)
a favore di Apealea a favore di paclitaxel disciolto in solvente
margine di non inferiorità (1,2)
HR (IC 95%)
0,86 (0,72;1,03)
0,82 (0,67;1,00)
1,01 (0,69;1,46)
a favore di Apealea a favore di paclitaxel disciolto in solvente
Figura 3. Forest plot per PFS per recidiva (popolazione PP)
|
Apealea Paclitaxel disciolto in solvente Recidiva n Eventi Mesi, n Eventi Mesi, (%) mediana (%) mediana |
|||||
|---|---|---|---|---|---|
| (IC 95%) | (IC 95%) | ||||
| Tutte | 311 239 | 10,3 | 333 | 270 | 10,1 |
| (77%) | (10,1;10,7) | (81%) | (9,9;10,2) | ||
| Prima | 240 180 | 10,3 | 257 | 209 | 10,1 |
| (75%) | (10,2;11,3) | (81%) | (9,8;10,3) | ||
| Seconda | 71 59 | 9,9 | 76 | 61 | 10,1 |
| (83%) | (8,6;10,6) | (80%) | (9,7;10,4) | ||
margine di non inferiorità (1,185)
HR (IC 95%)
0,95 (0,78;1,16)
0,92 (0,73;1,16)
1,07 (0,68;1,68)
a favore di Apealea a favore di paclitaxel disciolto in solvente
margine di non inferiorità (1,185)
HR (IC 95%)
0,95 (0,78;1,16)
0,92 (0,73;1,16)
1,07 (0,68;1,68)
a favore di Apealea a favore di paclitaxel disciolto in solvente
Figura 4. Forest plot per OS per recidiva (popolazione PP)
|
Apealea Paclitaxel disciolto in solvente Recidiva n Eventi Mesi, n Eventi Mesi, (%) mediana (%) mediana |
|||||
|---|---|---|---|---|---|
| (IC 95%) | (IC 95%) | ||||
| Tutte | 311 179 | 25,7 | 333 | 206 | 24,8 |
| (58%) | (22,9;28,1) | (62%) | (21,7;27,1) | ||
| Prima | 240 139 | 26,1 | 257 | 162 | 23,6 |
| (58%) | (23,0;28,4) | (63%) | (21,3;27,1) | ||
| Seconda | 71 40 | 23,2 | 76 | 44 | 24,8 |
| (56%) | (18,3;28,9) | (58%) | (19,2;30,0) | ||
Nella popolazione ITT, i rapporti di rischio per PFS nei sottogruppi di pazienti alla prima recidiva e alla seconda recidiva sono stati, rispettivamente, 0,80 (IC 95%: 0,66;0,97) e 1,04 (IC 95%: 0,74;1,47). I rapporti di rischio per OS in pazienti alla prima e alla seconda recidiva sono stati, rispettivamente, 0,98 (IC 95%: 0,79;1,21) e 1,18 (IC 95%: 0,79;1,75). Pertanto, i risultati nel sottogruppo di pazienti alla prima recidiva sono coerenti con i risultati nella popolazione globale e, inoltre, vi sono stati indizi di un beneficio PFS per Apealea.
Per i dati di sicurezza che raffrontano i risultati del trattamento in associazione con Apealea (paclitaxel micellare)/carboplatino e paclitaxel disciolto in solvente/carboplatino vedere paragrafo 4.8.
Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Apealea in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica nel trattamento del carcinoma ovarico (esclusi rabdomiosarcoma e tumori alle cellule germinali), del carcinoma peritoneale (esclusi blastomi e sarcomi) e del carcinoma delle tube di Falloppio (esclusi rabdomiosarcoma e tumori alle cellule germinali) (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).
Apealea 60 mg: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Apealea 60 mg, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Apealea 60 mg
Quando Apealea (paclitaxel micellare) è somministrato per via endovenosa, il profilo farmacocinetico suggerisce che la formulazione rilascia immediatamente paclitaxel nel sangue. La farmacocinetica di paclitaxel è stata studiata in 22 pazienti con tumori solidi dopo infusioni di 1 ora di Apealea (livelli di dose da 90 a 275 mg/m2). Inoltre, uno studio con disegno crossover ha comparato le concentrazioni totali e non legate di paclitaxel nel plasma dopo un’infusione di 1 ora di Apealea 260 mg/m2 con quelle dopo un’infusione di 1 ora di paclitaxel legato all’albumina alla stessa dose. I livelli plasmatici totali di paclitaxel erano simili dopo l’infusione delle due formulazioni. È stato dimostrato che i livelli plasmatici di paclitaxel non legato, ovvero la concentrazione che rappresenta il paclitaxel farmacologicamente attivo nell’organismo, erano bioequivalenti (Cmax e AUC) dopo la somministrazione di paclitaxel legato all’albumina e di Apealea. Sulla base dei dati limitati, Cmax e AUC aumentavano con la dose dopo infusioni di Apealea nell’arco di 1 ora in dosi da 150 a
275 mg/m2. Non è stato possibile accertare la linearità della dose in quanto si è osservata un’ampia variabilità intraindividuale.
Distribuzione
Paclitaxel si distribuisce uniformemente tra plasma e sangue, come descritto nei dati in vitro
pubblicati. La principale frazione di paclitaxel libero variava tra il 5,2% e il 4,3% nel tempo dopo
l’infusione di Apealea. Ciò era conforme alla frazione di paclitaxel libero media dopo l’infusione di paclitaxel legato all’albumina, che variava tra il 5,5% e il 4,5% nel tempo.
È stato segnalato il legame di paclitaxel sia con l’albumina sia con l’?1
Durante e dopo l’infusione di Apealea, paclitaxel lascia rapidamente il compartimento plasmatico con un’emivita di distribuzione di circa 0,6 ore. Così, la fase di distribuzione è completata essenzialmente 2 ore dopo la fine dell’infusione. La distribuzione nei tessuti è ampia, con un volume sulla fase di eliminazione terminale di circa 155 L/m2 corrispondenti a circa 280 l per un paziente medio con superficie corporea di 1,8 m2. Così, solo l’1% circa di paclitaxel nell’organismo si trova nel plasma durante la fase di eliminazione.
Biotrasformazione ed eliminazione
L’emivita terminale di paclitaxel dopo l’infusione di Apealea variava di circa 5 volte tra le pazienti (5–23 ore). Analogamente, la clearance plasmatica totale variava di circa 5 volte da 8 a 41 L/ora. Si ritiene che l’elevata variabilità interindividuale nella clearance sia una conseguenza della variabilità nell’attività degli enzimi epatici.
La biotrasformazione e l’eliminazione di paclitaxel sono state riportate in studi pubblicati; paclitaxel è eliminato principalmente dal metabolismo epatico e per escrezione biliare. Il metabolita principale di paclitaxel è 6?-idrossipaclitaxel. Altri metaboliti sono 3’-p-idrossipaclitaxel e
6?-idrossipaclitaxel costituisce il materiale principale. L’escrezione renale rappresenta una parte minima, inferiore al 15% della dose.
Popolazioni speciali
Insufficienza epatica
Non sono stati effettuati studi clinici con Apealea in pazienti con insufficienza epatica (vedere paragrafì 4.2 e 4.4). Uno studio sulla farmacocinetica di popolazione con paclitaxel legato all’albumina ha dimostrato che le pazienti con insufficienza epatica lieve (bilirubina totale da
> 1 a ? 1,5 × ULN) presentano una velocità di eliminazione che rientra nell’intervallo normale. Per contro, le pazienti con insufficienza epatica moderata (bilirubina totale da > 1,5 a ? 3 × ULN) severa (bilirubina totale da > 3 a ? 5 × ULN) avevano, rispettivamente, una riduzione del 22% o del 26% della velocità di eliminazione di paclitaxel. Rispetto alle pazienti con funzionalità epatica normale, le pazienti con insufficienza epatica con bilirubina totale da > 1,5 × ULN presentano un aumento dell’AUC media di paclitaxel del 20% circa. L’insufficienza epatica non ha effetti sulla Cmax. media di paclitaxel. Non sono disponibili dati farmacocinetici per le pazienti con bilirubina totale > 5 × ULN.
Non sono stati effettuati studi clinici con Apealea in pazienti con insufficienza renale (vedere paragrafo 4.2 per le raccomandazìonì posologìche). Poiché l’eliminazione renale rappresenta un percorso minore per paclitaxel, in questo gruppo di pazienti non si prevede un aumento dei livelli plasmatici. Uno studio sulla farmacocinetica di popolazione con paclitaxel legato all’albumina ha dimostrato che le pazienti con insufficienza renale lieve e moderata (clearance della creatinina da
? 30 a < 90 mL/min) presentano una velocità di eliminazione simile a quella delle pazienti con
funzionalità renale normale. Mancano informazioni per le pazienti con insufficienza renale severa (GFR < 30 mL/min).
Effetti dell’età, del genere, dell’etnia e della dimensione corporea
Non è stata condotta alcuna analisi sugli effetti dell’età, del genere, dell’etnia o della dimensione corporea sull’eliminazione di Apealea. Tuttavia, è stato segnalato uno studio sulla farmacocinetica di popolazione di 168 pazienti (86 uomini e 82 donne) trattati con paclitaxel disciolto in solvente. In media, la velocità di eliminazione di paclitaxel era del 20% superiore negli uomini rispetto alle donne. Per quanto riguarda l’età, il modello di popolazione ha indicato una riduzione approssimativa del 5% nella velocità di eliminazione di paclitaxel per ciascun aumento di 10 anni rispetto all’età media di
56 anni dello studio. Ciò rappresentava una riduzione del 14% in un paziente di 86 anni rispetto ad un paziente di 56 anni. Inoltre, è stato dimostrato che la velocità di eliminazione di paclitaxel aumentava con l’incremento della dimensione corporea. Il modello indicava che un aumento di 0,2 m2 della superficie corporea determinerebbe un incremento del 9% della velocità di eliminazione. Le informazioni sull’eventuale divergenza dell’eliminazione di paclitaxel tra le etnie sono estremamente limitate.
Apealea 60 mg: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Apealea 60 mg agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Apealea 60 mg è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Apealea 60 mg: dati sulla sicurezza
Mutagenesi, carcinogenesi, compromissione della fertilità
Studi in vitro con l’uso di diversi sistemi cellulari hanno dimostrato che paclitaxel è clastogenico e induce aberrazioni cromosomiche, danni ai micronuclei e al DNA. Aberrazioni cromosomiche sono state rilevate anche nell’ambito di studi in vivo in topi e scimmie. Non sono emerse attività mutageniche di paclitaxel nel test di Ames né nel saggio di mutazione genetica dell’ipoxantina- guanina-fosforibosil-transferasi con ovaio di criceto cinese (CHO/HGPRT). L’attività carcinogena di paclitaxel non è stata studiata. Tuttavia, paclitaxel è potenzialmente cancerogeno per il suo meccanismo d’azione e la dimostrata attività genotossica. Paclitaxel a dosaggi inferiori alle dosi terapeutiche usate nell’uomo è risultato correlato a ridotta fertilità e a tossicità fetale nei ratti. Da studi di tossicità a dosi ripetute sono emersi effetti tossici, non reversibili, degli organi riproduttivi maschili.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Apealea 60 mg: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Apealea 60 mg
Apealea 60 mg: interazioni
Non sono stati condotti studi per valutare le interazioni farmacologiche tra Apealea e altri medicinali.
L’uso di Apealea è indicato in associazione con carboplatino (vedere paragrafo 4.1). Apealea deve essere somministrato per primo, seguito da carboplatino. Sulla base dei dati della letteratura, non si prevede alcuna interazione farmacocinetica clinicamente rilevante tra paclitaxel e carboplatino.
Un’interazione farmacocinetica clinicamente rilevante è stata osservata tra paclitaxel e cisplatino. Quando paclitaxel è somministrato prima del cisplatino, il profilo di sicurezza di paclitaxel disciolto in solvente è coerente con quanto riportato per l’uso di un unico agente. Quando paclitaxel disciolto in solvente era somministrato dopo il cisplatino, le pazienti manifestavano mielosoppressione più profonda e una diminuzione del 20% circa della clearance di paclitaxel. Per Apealea (paclitaxel micellare) si può prevedere un effetto simile. Le pazienti trattate con paclitaxel e cisplatino possono avere un maggiore rischio di insufficienza renale rispetto alla somministrazione di solo cisplatino nei tumori ginecologici.
Apealea 60 mg: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Apealea 60 mg: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Apealea altera moderatamente la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Apealea può causare reazioni avverse come spossatezza (molto comune) e capogiri (comune) che possono incidere sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Le pazienti vanno informate del fatto che, in caso di stanchezza o capogiri, devono astenersi dal guidare veicoli o usare macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco