Aracytin: รจ un farmaco sicuro? Come funziona?

Aracytin (Citarabina): sicurezza e modo d’azione

Aracytin (Citarabina) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:

ARACYTIN รจ indicato per indurre la remissione nella leucemia acuta mieloide dell’adulto e del bambino.

E’ secondariamente indicato nel trattamento delle altre forme proliferative della serie bianca.

Aracytin: come funziona?

Ma come funziona Aracytin? Qual รจ il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.

Farmacodinamica di Aracytin

Categoria farmacoterapeutica: Antimetaboliti โ€“ analoghi della pirimidina.

Codice ATC: L01BC01

ARACYTIN (1-beta-D-arabinofuranosil-citosina) รจ un nucleotide sintetico che differisce dai normali nucleotidi citidina e deossicitidina, per sostituzione del ribosio e del deossiribosio con l’arabinosio.

Colture cellulari

La citarabina รจ citotossica per una vasta varietร  di cellule proliferative di mammifero in coltura.

Meccanismo d’azione

La sua attivitร  รจ fase specifica e primariamente diretta sulle cellule in fase S, durante la sintesi del DNA.

Inoltre in determinate condizioni blocca il passaggio delle cellule dalla fase G1 alla fase S. Sebbene il meccanismo d’azione non sia completamente chiarito, sembra che la citarabina agisca inibendo la DNA polimerasi.

รˆ stata riportata una limitata, ma significativa incorporazione della citarabina sia nel DNA che nell’RNA. La citarabina induce estesi danni cromosomiali, comprese le rotture dei cromatidi e la trasformazione neoplastica di cellule di topo in coltura.

La deossicitidina previene o ritarda, ma non elimina, l’attivitร  citotossica della citarabina.

La citarabina ha mostrato attivitร  antivirali nelle cellule in coltura, che non รจ stata confermata negli studi clinici controllati nell’herpes zoster e nella varicella.

Effetti farmacodinamici

La citarabina รจ metabolizzata dalla deossicitidina chinasi e da altre chinasi nucleotidiche a nucleotide trifosfato, potente inibitore della DNA polimerasi; รจ inattivata dalla pirimidina-nucleoside-deaminasi che la trasforma in un derivato uracilico privo di citotossicitร . Il rapporto tra i livelli di chinasi e deaminasi sembra essere un importante fattore nel determinare la sensibilitร  o la resistenza cellulare alla citarabina.

Nel topo, la citarabina รจ risultata maggiormente attiva nei tumori con alto indice proliferativo. L’efficacia, dipendente dallo schema terapeutico, รจ risultata ottimale quando la somministrazione effettuata con dosi ripetute ravvicinate o per infusione continua, assicura il contatto del farmaco con il massimo numero di cellule neoplastiche in

fase S. I migliori risultati sono stati ottenuti quando i cicli terapeutici venivano intervallati con periodi di tempo sufficienti a permettere un adeguato recupero delle condizioni di base.


Aracytin: come si assorbe e si elimina?

Abbiamo visto qual รจ il meccanismo d’azione di Aracytin, ma รจ altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherร  ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo piรน il farmaco nell’organismo.

Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.

Farmacocinetica di Aracytin

ARACYTIN รจ rapidamente metabolizzato e non รจ efficace se somministrato per OS in quanto solo il 20% della dose รจ assorbito dal tratto gastrointestinale.

Dopo infusione EV rapida di citarabina marcata, si osserva una curva di eliminazione bifasica, caratterizzata da una fase di distribuzione iniziale con una emivita di circa 10 minuti, seguita da una seconda fase di eliminazione con una emivita di 1-3 ore. Una volta completata la distribuzione, piรน dell’80% della radioattivitร  plasmatica puรฒ essere attribuita all’1-beta-D-arabino-furanosiluracile (ara-U), metabolita inattivo. Entro 24 ore, circa l’80% della radioattivitร  somministrata puรฒ essere ritrovata nelle urine, in cui viene escreta per il 50% sotto forma di ara-U.

Livelli plasmatici relativamente costanti possono essere raggiunti mediante infusione continua EV. Dopo somministrazione IM o sottocutanea di citarabina marcata, i picchi plasmatici di radioattivitร  vengono raggiunti in 20-60 minuti e sono considerevolmente inferiori a quelli raggiunti dopo somministrazione EV.

Dopo una sola somministrazione EV, i livelli di citarabina nel liquido cefalorachidiano sono inferiori in confronto a quelli plasmatici. Tuttavia in un paziente, dopo due ore di infusione EV continua, furono riscontrati livelli nel liquido cefalorachidiano pari al 40% di quelli plasmatici allo stato di equilibrio. Dopo somministrazione intratecale l’emivita media รจ di circa 2 ore e segue un andamento di prim’ordine. Poichรจ nel liquido cefalorachidiano si hanno scarsi livelli di deaminasi, si osserva una bassa conversione ad ara-U.

Azione immunosoppressiva

ARACYTIN puรฒ annullare le risposte immunitarie nell’uomo con scarsa o assente tossicitร . E’ stata dimostrata la soppressione della risposta anticorpale sia primaria che secondaria alla tossina tetanica e all’antigene VI dell’E.Coli. ARACYTIN ha anche mostrato di inibire le risposte immunitarie cellulo-mediate, come l’ipersensibilitร  ritardata cutanea al dinitroclorobenzene. Non ha invece mostrato alcun effetto in caso di reazioni di ipersensibilitร  ritardata giร  in atto.

Dopo 5 giorni di trattamento intensivo con ARACYTIN, si รจ osservata una soppressione della risposta immunitaria rilevata dai seguenti parametri: ingresso dei macrofagi nelle skin windows; risposta degli

anticorpi circolanti alla stimolazione antigenica primaria; blastogenesi linfocitaria con fitoemoagglutinina.

Alcuni giorni dopo la sospensione della terapia, si รจ verificato un rapido ritorno alla normalitร .


Aracytin: รจ un farmaco sicuro?

Abbiamo visto come Aracytin agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Aracytin รจ un farmaco sicuro?

Prima di tutto รจ necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.

Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.

Aracytin: dati sulla sicurezza

La tossicitร  della citarabina negli animali da laboratorio, analogamente alla sua attivitร , รจ marcatamente influenzata dallo schema di somministrazione.

Dopo somministrazione intraperitoneale unica di farmaco, la DL10 risulta superiore a 6000 mg/m2, mentre dopo somministrazioni ripetute ogni 3 ore, suddivise in 8 volte, la DL10 risulta inferiore e corrisponde ad una dose totale pari a 750 mg/m2.

Analogamente, benchรจ una dose totale di 1920 mg/m2 somministrata in 12 iniezioni ad intervalli di 6 ore fosse letale per i cani beagle (grave ipoplasia midollare con danni epatici e renali), cani trattati con la stessa dose totale suddivisa in 8 iniezioni, sempre ad intervalli di 6 ore, sopravvissero con manifestazioni minime di tossicitร . La principale alterazione riscontrata nei cani sopravvissuti fu un elevato livello delle transaminasi.

In tutte le specie animali studiate, il principale effetto tossico dose limitante della citarabina รจ costituito dalla mielosoppressione, che si manifesta con megaloblastosi, reticulocitopenia, leucopenia, trombocitopenia. Altri organi bersaglio comprendono il fegato, i reni ed il cervello.

La citarabina รจ embriotossica e teratogena ed induce tossicitร  peri- e post-natale in diverse specie. Non sono stati condotti studi ufficiali sulla fertilitร  tuttavia nel topo sono state osservate anomalie della testa degli spermatozoi a seguito del trattamento con la citarabina.


Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.

Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.

Aracytin: si puรฒ prendere insieme ad altri farmaci?

Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco รจ sicuro o no, รจ quello delle interazioni con altri farmaci.

Puรฒ infatti capitare che un farmaco, di per sรฉ innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.

Questo รจ vero anche per i prodotti erboristici: classico รจ l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.

Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Aracytin

Aracytin: interazioni

Digossina

Diminuzioni reversibili delle concentrazioni plasmatiche allo steady- state della digossina e dell’escrezione del glicoside renale sono state osservate in pazienti riceventi beta-acetildigossina con regimi chemioterapeutici contenenti ciclofosfamide, vincristina e prednisone con o senza ARACYTIN o procarbazina. Le concentrazioni plasmatiche allo steady-state della digitossina non apparivano cambiate. Pertanto puรฒ essere indicato il monitoraggio dei livelli plasmatici di digossina nei pazienti in trattamento con tale regime di chemioterapia.

L’impiego della digitossina in tali pazienti puรฒ essere considerato come un’alternativa.

Gentamicina

La citarabina ha mostrato un antagonismo in vitro con la gentamicina nella suscettibilitร  dei ceppi K.pneumoniae. Pertanto nei pazienti in trattamento con citarabina che presentano una infezione da K.pneumoniae trattata con gentamicina, l’assenza di una pronta risposta terapeutica puรฒ indicare la necessitร  di una rivalutazione della terapia antibatterica.

Fluorocitosina

E’ possibile una inibizione dell’efficacia della fluorocitosina durante la terapia con ARACYTIN per potenziale inibizione competitiva del suo uptake.

Metotressato

La citarabina somministrata per via endovenosa in concomitanza con metotressato somministrato per via intratecale puรฒ aumentare il

rischio di reazioni avverse neurologiche gravi come mal di testa, paralisi, coma e episodi simil-ictus (vedere paragrafo 4.4).


Aracytin: posso guidare la macchina se lo prendo?

Un capitolo poco noto e molto sottovalutato รจ quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacitร  di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.

Molti farmaci riducono la capacitร  di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacitร  fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni

E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.

Aracytin: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari

Aracytin non altera o altera in modo trascurabile la capacitร  di guidare veicoli o di usare macchinari. Nei pazienti che ricevono la chemioterapia puรฒ risultare infatti alterata la capacitร  di guidare veicoli o di usare macchinari; รจ pertanto necessario avvertire i pazienti di questa possibilitร  e consigliare loro di evitare di svolgere tali attivitร  se questo si verifica.

Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco