Arzerra 100 mg concentrato per soluzione per infusione (Ofatumumab): sicurezza e modo d’azione
Arzerra 100 mg concentrato per soluzione per infusione (Ofatumumab) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Leucemia linfatica cronica (LLC) non trattata in precedenza
Arzerra in combinazione con clorambucile o bendamustina è indicato nel trattamento di pazienti adulti con LLC che non sono stati trattati in precedenza e che non sono eleggibili per una terapia a base di fludarabina.
Vedere paragrafo 5.1 per ulteriori informazioni. LLC in recidiva
Arzerra in combinazione con fludarabina e ciclofosfamide è indicato nel trattamento di pazienti adulti con LLC in recidiva.
Vedere paragrafo 5.1 per ulteriori informazioni.
LLC refrattaria
Arzerra è indicato nel trattamento della LLC nei pazienti adulti refrattari a fludarabina e alemtuzumab. Vedere paragrafo 5.1 per ulteriori informazioni.
Arzerra 100 mg concentrato per soluzione per infusione: come funziona?
Ma come funziona Arzerra 100 mg concentrato per soluzione per infusione? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Arzerra 100 mg concentrato per soluzione per infusione
Categoria farmacoterapeutica: agenti antineoplastici, anticorpi monoclonali, codice ATC: L01XC10 Meccanismo d’azione
Ofatumumab è un anticorpo monoclonale umano (IgG1) che si lega in modo specifico ad un epitopo distinto comprendente sia lo small che il large loop extracellulare della molecola CD20. La molecola CD20 è una fosfoproteina transmembranaria espressa sui linfociti B, dallo stadio dei linfociti pre-B a quello dei linfociti B maturi, e sulle cellule B tumorali. Le cellule B tumorali includono la LLC (generalmente associata con l’espressione di livelli più bassi di CD20) e linfomi non-Hodgkin (dove il
> 90 % dei tumori ha una elevata espressione dei livelli di CD20). La molecola CD20 non viene persa dalla superficie cellulare e non viene internalizzata a seguito del legame anticorpale.
Il legame di ofatumumab all’epitopo della molecola CD20 più vicino alla membrana induce il reclutamento e l’attivazione della via del complemento sulla superficie cellulare, portando a citossicità complemento-dipendente e dando luogo alla lisi delle cellule tumorali. E’ stato osservato che ofatumumab induce una lisi cellulare apprezzabile anche in cellule con alta espressione di molecole inibitorie del complemento. E’ stato anche osservato che ofatumumab induce lisi cellulare nelle cellule che esprimono CD20, sia con alta che con bassa intensità, e nelle cellule rituximab-resistenti. Inoltre, il legame di ofatumumab permette il reclutamento di cellule natural killer, consentendo l’induzione della morte cellulare attraverso citotossicità cellulo-mediata anticorpo-dipendente.
Effetti farmacodinamici
La conta delle cellule B periferiche si riduce dopo la prima infusione di ofatumumab nei pazienti con neoplasie ematologiche. In tutti i pazienti con LLC, ofatumumab, sia in monoterapia che in combinazione, induce una rapida e profonda deplezione delle cellule B.
Quando ofatumumab è somministrato in monoterapia in pazienti con LLC refrattaria, la mediana della riduzione della conta delle cellule B è stata del 22 % dopo la prima infusione e del 92 % all’ottava infusione settimanale. La conta delle cellule B periferiche rimaneva bassa durante la restante terapia nella maggior parte dei pazienti e rimaneva al di sotto del basale fino a 15 mesi dopo l’ultima dose nei pazienti rispondenti.
Quando ofatumumab è somministrato in combinazione con clorambucile in pazienti con LLC non trattata in precedenza, la mediana delle riduzioni della conta delle cellule B dopo il primo ciclo e prima del sesto ciclo mensile è stata del 94 % e > 99 % A 6 mesi dopo l’ultima dose, la mediana delle riduzioni della conta delle cellule B è stata > 99 %.
Quando ofatumumab è stato somministrato in combinazione con fludarabina e ciclofosfamide in pazienti con LLC in recidiva, la riduzione mediana rispetto al basale è stata del 60% dopo la prima infusione e la deplezione completa (100%) è stata raggiunta dopo 4 cicli.
Immunogenicità
Esiste una potenziale immunogenicità con le proteine terapeutiche come ofatumumab. I campioni di siero di più di 1.000 pazienti del programma clinico nella LLC sono stati testati con anticorpi anti- ofatumumab durante e dopo il trattamento in periodi compresi tra 8 settimane e 2 anni. La formazione di anticorpi anti-ofatumumab è stata osservata in meno dello 0,5 % dei pazienti con LLC dopo il trattamento con ofatumumab.
Efficacia e sicurezza clinica
LLC non trattata in precedenza
Lo studio OMB110911 (randomizzato, in aperto, a bracci paralleli, multicentrico) ha valutato l’efficacia di Arzerra in combinazione con clorambucile in confronto con clorambucile da solo in 447 pazienti con LLC non trattata in precedenza considerati inappropriati per il trattamento a base di fludarabina (ad esempio a causa dell’età avanzata o per la presenza di co-morbidità), con malattia attiva e indicazione al trattamento. I pazienti sono stati trattati con Arzerra in infusioni endovenose
mensili (ciclo 1: 300 mg al giorno 1 e 1.000 mg al giorno 8. cicli successivi: 1.000 mg al giorno 1 ogni 28 giorni) in combinazione con clorambucile (10 mg/m2 per via orale nei giorni 1-7 ogni 28 giorni) o con clorambucile da solo (10 mg/m2 per via orale nei giorni 1-7 ogni 28 giorni). I pazienti sono stati trattati per un minimo di 3 mesi fino alla migliore risposta o fino ad un massimo di 12 cicli. L’età mediana era 69 anni (range: da 35 a 92 anni), il 27 % dei pazienti era di età ? 75 anni, il 63 % era di sesso maschile e l’89 % era di razza bianca. La mediana della scala geriatrica cumulativa della valutazione delle comorbidità (Cumulative Illness Rating Score for Geriatrics – CIRS-G) è stata 9 e il 31 % dei pazienti ha presentato una CIRS-G > 10. La mediana della clearance della creatinina (CrCl), definita con l’utilizzo della formula Cockroft-Gault, è stata di 70 ml/min e il 48 % dei pazienti aveva una CrCl < 70 ml/min. Sono stati arruolati nello studio pazienti con performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) da 0 a 2 e il 91 % aveva un performance status ECOG di 0 o1. Il 60 % circa dei pazienti è stato trattato con 3-6 cicli di Arzerra e il 32 % con 7-12 cicli. La mediana del numero di cicli completati dai pazienti è stata 6 (dose totale di Arzerra di 6.300 mg).
L’endpoint primario è stato la mediana della sopravvivenza libera da progressione (progression-free survival – PFS) valutata in cieco da un Independent Review Committee (IRC) che ha utilizzato le linee guida (2008) del National Cancer Institute-sponsored Working Group (NCI-WG), aggiornate dall’International Workshop for Chronic Lymphocytic Leukaemia (IWCLL). Il tasso di risposta complessivo (overall response rate – ORR) che ha incluso la risposta completa (CR) è stato anche valutato da un IRC che ha utilizzato le linee guida IWCLL del 2008.
Arzerra in combinazione con clorambucile ha mostrato un miglioramento statisticamente significativo della mediana del PFS (71%) in confronto a clorambucile da solo (HR: 0,57; 95 % IC: 0,45; 0,72) (vedere Tabella 1 e Fìgura 1). Il beneficio di PFS con l’aggiunta di Arzerra è stato osservato in tutti i pazienti, inclusi quelli con caratteristiche biologiche poor-risk (come delezione di 17p o 11q, IGHV non mutata, ?2M > 3500 ?g/l, e espressione ZAP-70).
Tabella 1 Riassunto del PFS con Arzerra in combinazione con clorambucile in confronto a clorambucile nella LLC non trattata in precedenza
| Analisi del PFS primaria e per sottogruppi valutata da IRC-, mesi | Clorambucile (N=226) | Arzerra e clorambucile (N=221) |
|---|---|---|
|
Mediana, tutti i pazienti 95 % IC Hazard ratio valore di P |
13.1 22,4 (10,6, 13,8) (19,0, 25,2) 0,57 (0,45, 0,72) p< 0,001 |
|
| Età ?75 anni (n=119) | 12,2 | 23,8 |
| Co-morbidità 0 o 1 (n=126) | 10,9 | 23,0 |
| Co-morbidità 2 o più (n=321) | 13,3 | 21,9 |
| ECOG 0, 1 (n=411) | 13,3 | 23,0 |
| ECOG 2 (n=35) | 7,9 | 20,9 |
| CIRS-G ? 10 (n=310) | 13,1 | 21,7 |
| CIRS-G > 10 (n=137) | 12,2 | 23,2 |
| CrCl < 70 ml/min (n=214) | 10,9 | 23,1 |
| CrCl ? 70 ml/min (n=227) | 14,5 | 22,1 |
| Delezione 17p o 11q (n=90) | 7,9 | 13,6 |
| IGHV mutata (?98 %) (n=177) | 12,2 | 30,5 |
| IGHV non mutata (> 98 %) (n=227) | 11,7 | 17,3 |
| ?2M ? 3500 ?g/l (n=109) | 13,8 | 25,5 |
| ?2M > 3500 ?g/l (n=322) | 11,6 | 19,6 |
| ZAP-70 positive (n=161) | 9,7 | 17,7 |
| ZAP-70 intermediate (n=160) | 13,6 | 25,3 |
| ZAP-70 negative (n=100) | 13,8 | 25,6 |
|
IGHV mutata & ZAP-70 negativo (n=60) |
10,5 | NR |
|
IGHV mutata & ZAP-70 positivo (n=35) |
7,9 | 27,2 |
|
IGHV non mutata & ZAP-70 negativo (n=27) |
16,7 | 16,2 |
|
IGHV non mutata & ZAP-70 positivo (n=122) |
11,2 | 16,2 |
|
Abbreviazioni: ?2M= beta-2-microglobulina, IC= intervallo di confidenza; CIRS-G= Cumulative Illness Rating Scale for Geriatrics, LLC= leucemia linfatica cronica, CrCl= clearance della creatinine, ECOG= Eastern Cooperative Oncology Group, IGHV= Immunoglobulin Heavy Chain Variable Region, IRC= Independent Review Committee, N= numero, NR= non raggiunto, PFS= progression-free survival (sopravvivenza libera da progressione), ZAP-70= zeta-chain-associated protein kinase 70. |
||
Sono disponibili dati limitati nella popolazione eterogenea non di razza bianca e nei pazienti con ECOG performance status di PS = 2.
——Clorambucile (N=226)
Mediana 13.1
mesi Ofatumumab + Clorambucile (N=221)
Mediana 22.4 mesi
Hazard Ratio=0.57 95% CI (0.45, 0.72)
Valore p<0.001
Numero a rischio a:
226 173 130 92 67 52 33 17 6 1
221 192 169 148 125 104 70 46 28 15
1
9
3
1
0 4
8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48
52
——Clorambucile (N=226)
Mediana 13.1
mesi Ofatumumab + Clorambucile (N=221)
Mediana 22.4 mesi
Hazard Ratio=0.57 95% CI (0.45, 0.72)
Valore p<0.001
Numero a rischio a:
226 173 130 92 67 52 33 17 6 1
221 192 169 148 125 104 70 46 28 15
1
9
3
1
0 4
8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48
52
Probabilità di sopravvivenza libera da progressione
Figura 1 Stime di Kaplan-Meier di PFS valutata da IRC in LLC non trattata in precedenza
1.0
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
Clorambucile
Ofatumumab più Clorambucile
Tempo di sopravvivenza libera da progression (Mesi)
Tabella 2 Riassunto dei risultati secondari di Arzerra in combinazione con clorambucile in confronto a clorambucile in pazienti LLC non trattati in precedenza
| Risultati secondari valutati da IRC- | Clorambucile (N=226) | Arzerra e clorambucile (N=221) | |
|---|---|---|---|
| ORR (%) | 69 | 82 | |
| 95 % IC | (62,1, 74,6) | (76,7, 87,1) | |
| Valore di P | p< 0,001 | ||
| CR (%) | 1 | 12 | |
| CR con MRD negativa (% di CR) | 0 | 37 | |
|
Mediana della durata della risposta, tutti i pazienti, mesi |
13,2 | 22,1 | |
| 95 % IC | (10,8, 16,4) | (19,1, 24,6) | |
| Valore P | p< 0,001 | ||
|
Abbreviazioni: IC= intervallo di confidenza, LLC= leucemia linfatica cronica, CR= risposta completa, IRC= Independent Review Committee, MRD= minimal residue disease, N= numero, ORR= overall response rate (tasso di risposta complessivo) |
|||
Lo studio OMB115991 ha valutato l’efficacia di Arzerra in combinazione con bendamustina in
44 pazienti con LLC non trattata in precedenza, considerati inappropriati per il trattamento a base di fludarabina. I pazienti sono stati trattati con Arzerra in infusioni mensili per via endovenosa (ciclo 1 300 mg al giorno 1 e 1.000 mg al giorno 8; cicli successivi: 1.000 mg al giorno 1 ogni 28 giorni) in combinazione con bendamustina 90 mg/m2 per via endovenosa nei giorni 1 e 2 ogni 28 giorni. I pazienti sono stati trattati per un massimo di 6 cicli. La mediana del numero di cicli completati nei pazienti è stata 6 (dose totale di Arzerra 6.300 mg).
L’endpoint primario è stato l’ORR valutato dallo sperimentatore in base alle linee guida IWCLL 2008.
I risultati di questo studio hanno dimostrato che Arzerra in combinazione con bendamustina è una terapia efficace permettendo di raggiungere un ORR del 95 % (95 % IC: 85, 99) e una CR del 43 %. Più della metà dei pazienti (56 %) con CR erano MRD negativi a seguito del completamento del trattamento in studio.
Non sono disponibili dati di confronto di Arzerra in combinazione con bendamustina o con clorambucile in confronto a un regime basato su rituximab, come rituximab con clorambucile. Pertanto il vantaggio di questa nuova combinazione su un regime a base di rituximab non è noto.
LLC in recidiva
Lo studio OMB110913 (randomizzato, in aperto, a bracci paralleli, multicentrico) ha valutato l’efficacia di ofatumumab in combinazione con fludarabina e ciclofosfamide confrontato con fludarabina e ciclofosfamide in 365 pazienti con LLC in recidiva (definita come un paziente che ha ricevuto almeno una precedente terapia per LLC e ha raggiunto in precedenza una risposta/remissione completa o parziale, ma dopo un periodo di sei o più mesi ha mostrato evidenza di progressione della malattia). Le caratteristiche della malattia al basale e i marcatori prognostici sono risultati bilanciati tra i bracci di trattamento e rappresentativi di una popolazione con LLC in recidiva. L’età media dei pazienti era 61 anni (intervallo: 32 a 90 anni, il 7 % aveva 75 anni o oltre), il 60 % era di sesso maschile e il 16 %, 55 % e 28 % dei pazienti erano stadio A, B e C di Binet, rispettivamente. La maggior parte dei pazienti (81 %) ha ricevuto 1-2 linee precedenti di trattamento (di questi circa il
50 % ha ricevuto 1 trattamento in precedenza) e il 21 % dei pazienti è stato trattato precedentemente con rituximab. La mediana del punteggio CIRS era 7 (intervallo: 4 a 17), il 36 % dei pazienti aveva una CrCL <70 ml/min e il 93 % un ECOG 0 o 1. Dati limitati sono disponibili per l’eterogenea popolazione non-bianca e in pazienti con un performance status ECOG di 2.
Ofatumumab è stato somministrato tramite infusione endovenosa (ciclo 1: 300 mg al giorno 1 e
1.000 mg al giorno 8; cicli successivi: 1.000 mg al giorno 1 ogni 28 giorni). Circa il 90 % dei pazienti ha ricevuto 3-6 cicli di ofatumumab e il 66 % ha completato 6 cicli.
L’endpoint primario sopravvivenza libera da progressione (PFS), valutato in cieco da un comitato di revisione indipendente (IRC) sulla base di linee guida aggiornate (2008) del National Cancer Institute- sponsored Working Group (NCI-WG), è risultato prolungato nel braccio di confronto di ofatumumab più fludarabina-ciclofosfamide (OFA+FC) rispetto al braccio con fludarabina-ciclofosfamide (FC) (28,9 mesi contro 18,8 mesi; HR: 0,67, 95 % CI: 0,51 0,88, p=0,0032) con un conseguente incremento di 10 mesi della PFS mediana (vedere Fìgura 2). La PFS determinata con valutazione locale (sperimentatore) è stata coerente con l’endpoint primario risultando in un miglioramento di ~11 mesi nella PFS mediana (OFA+FC 27,2 mesi contro 16,8 mesi con FC; HR=0,66 (95 % CI: 0,51, 0,85, p=0,0009).
—-OFA + FC (N=183)
Mediana 28.94 mesi
95% CI (22.80, 35.88)
FC (N=182)
Mediana 18.83 mesi
95% CI (14.42,25.82)
Hazard Ratio=0.67 95% CI (0.51,0.88)
valore p=0.0032
Numero a rischio a
183 164 141 124 108 93 86 78 67 51 37 25 14 12 7 4 1 0
182 145 112 88 73 61 56 45 37 24 13 10 6 3 1 1 0 0
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68
—-OFA + FC (N=183)
Mediana 28.94 mesi
95% CI (22.80, 35.88)
FC (N=182)
Mediana 18.83 mesi
95% CI (14.42,25.82)
Hazard Ratio=0.67 95% CI (0.51,0.88)
valore p=0.0032
Numero a rischio a
183 164 141 124 108 93 86 78 67 51 37 25 14 12 7 4 1 0
182 145 112 88 73 61 56 45 37 24 13 10 6 3 1 1 0 0
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68
Probabilità di sopravvivenza libera da progressione
Figura 2 Stima di Kaplan Meier della PFS nella LLC in recidiva
Number at risk at
OFA + FC
FC
Tempo di sopravvivenza libera da progressione (Mesi)
Il tasso di risposta globale (ORR) è stato anche valutato da un IRC sulla base delle linee guida NCI- WG del 2008. La ORR è stata più alta per OFA+FC rispetto a FC (84% contro 68%, p=0,0003). Il tempo mediano per la terapia successiva è stato più lungo per il braccio OFA+FC rispetto al braccio FC (48,1 mesi contro 40,1 mesi: HR: 0,73; 95% CI: 0,51-1,05). Il tempo mediano per la progressione è stato più lungo per il braccio OFA+FC rispetto al braccio FC (42,1 mesi contro 26,8 mesi; HR: 0,63; 95% CI: 0,45-0,87).
Con un follow-up mediano di circa 34 mesi, sono stati segnalati 67 morti (37%) nel braccio OFA+FC e 69 morti (38%) nel braccio FC. I risultati complessivi di sopravvivenza hanno mostrato un HR=0,78 (56,4 mesi contro 45,8 mesi per il braccio OFA+FC contro il braccio FC; 95% CI: 0,56-1,09; p=0,1410).
LLC refrattaria
Arzerra è stato somministrato in monoterapia a 223 pazienti con LLC refrattaria (studio Hx-CD20- 406). L’età mediana era di 64 anni (range: da 41 a 87 anni), e la maggioranza erano maschi (73 %) e bianchi (96 %). I pazienti avevano ricevuto in media 5 terapie precedenti, incluso rituximab (57 %). Di questi 223 pazienti, 95 pazienti erano refrattari alla terapia con fludarabina e alemtuzumab (refrattarietà definita come fallimento nel raggiungere almeno una risposta parziale con il trattamento con fludarabina o alemtuzumab o progressione della malattia entro 6 mesi dall’ultima dose di fludarabina o alemtuzumab). I dati citogenetici al basale (FISH) erano disponibili per 209 pazienti.
36 pazienti avevano un cariotipo normale e aberrazioni cromosomiche sono state rilevate in
174 pazienti; 47 pazienti presentavano la delezione 17p, 73 pazienti la delezione 11q, 23 pazienti trisomia 12q, e 31 pazienti la delezione 13q come unica aberrazione.
L’ORR è stato del 49 % nei pazienti refrattari a fludarabina e alemtuzumab (vedere Tabella 3 per un rìassunto deì datì dì effìcacìa dello studìo). I pazienti che hanno avuto in precedenza una terapia con rituximab, in monoterapia o in associazione con altri medicinali, hanno risposto al trattamento con Arzerra con percentuali simili a quelli che non sono stati trattati precedentemente con rituximab.
Tabella 3 Riassunto delle risposte ad Arzerra nei pazienti con LLC refrattaria
| Endpoint (primario)1 |
Pazienti refrattari a fludarabina e alemtuzumab n=95 |
|---|---|
| Tasso di risposta complessivo | |
| Responders, n (%) | 47 (49) |
| 95,3 % IC (%) | 39, 60 |
| Tasso di risposta nei pazienti con precedente | |
| terapia con rituximab | |
| Responders, n (%) | 25/56 (45) |
| 95 % IC (%) | 31, 59 |
|
Tasso di risposta nei pazienti con anomalie cromosomiche delezione 17p Responders, n (%) 95 % IC (%) delezione 11q Responders, n (%) 95 % IC (%) |
10/27 (37) |
| 19, 58 | |
| 15/32 (47) | |
| 29, 65 | |
| Mediana della sopravvivenza complessiva | |
| (overall survival) | |
| Mesi | 13.9 |
| 95 % IC | 9,9, 18,6 |
| Sopravvivenza libera da progressione | |
| (Progression-free survival) | |
| Mesi | 4.6 |
| 95 % IC | 3,9, 6,3 |
| Durata mediana della risposta | |
| Mesi | 5.5 |
| 95 % IC | 3,7, 7,2 |
| Tempo mediano alla successiva terapia per | |
| LLC | |
| Mesi | 8.5 |
| 95 % IC | 7,2, 9,9 |
|
1 La risposta complessiva (overall response) è stata definita da un Independent Response Committee utilizzando le linee guida per la LLC del 1996 del NCI-WG. |
|
Miglioramenti si sono anche dimostrati nei componenti dei criteri di risposta NCIWG. Questi hanno incluso miglioramenti associati a sintomi sistemici, linfoadenopatia, organomegalia o citopenia (vedere Tabella 4).
Tabella 4 Riassunto dei miglioramenti clinici con una durata minima di 2 mesi nei pazienti refrattari con anomalie al basale
| Endpoint di efficacia o dei parametri ematologicia | Pazienti con benefici/pazienti con anomalie al basale (%) |
|---|---|
| Pazienti refrattari a fludarabina e alemtuzumab | |
| Conta dei linfociti | |
| riduzione ? 50 % | 49/71 (69) |
| Normalizzazione (? 4×109/l) | 36/71 (51) |
|
Risoluzione completa dei sintomi sistemicib |
21/47 (45) |
| Linfoadenopatiac | |
| miglioramento ? 50 % | 51/88 (58) |
| Risoluzione completa | 17/88 (19) |
| Splenomegalia | |
| miglioramento ? 50 % | 27/47 (57) |
| Risoluzione completa | 23/47 (49) |
| Epatomegalia | |
| miglioramento ? 50 % | 14/24 (58) |
| Risoluzione completa | 11/24 (46) |
|
Emoglobina da < 11 g/dl al basale a > 11 g/dl post basale |
12/49 (24) |
|
Conta piastrinica < 100×109/l al basale a > 50 % di aumento o > 100×109/l post basale |
19/50 (38) |
|
Neutrofili da < 1×109/l al basale a > 1,5×109/l |
1/17 (6) |
|
a b c |
Esclude le visite dei pazienti dalla data di prima trasfusione, trattamento con eritropoietina, o trattamento con fattori di crescita. Per i pazienti con dati al basale non disponibili, i dati dell’ultimo screening/non schedulati sono stati riportati al basale. Risoluzione completa dei sintomi sistemici (febbre, sudorazioni notturne, affaticamento, perdita di peso) definita come presenza di qualsiasi sintomo al basale, seguita dalla presenza di nessun sintomo. Linfoadenopatia misurata dalla somma dei prodotti di diametro più grande (SPD), come definito dall’esame fisico. |
Arzerra è stato somministrato anche ad un gruppo di pazienti (n=112) con linfoadenopatia bulky (così definita in presenza di almeno un linfonodo > 5 cm) che erano anche refrattari a fludarabina. L’ORR in questo gruppo è stato del 43 % (95,3 % IC: 33, 53). La mediana della sopravvivenza libera da progressione (progression-free survival) è stata di 5,5 mesi (95 % IC: 4,6; 6,4) e la mediana della sopravvivenza complessiva (overall survival) è stata di 17,4 mesi (95 % IC: 15,0; 24,0). Il tasso di risposta (response rate) nei pazienti con precedente terapia con rituximab è stato del 38 % (95 % IC: 23; 61). Questi pazienti hanno anche presentato un miglioramento clinico comparabile, in termini di endpoint di efficacia e parametri ematologici dettagliati sopra, ai pazienti refrattari sia a fludarabina che ad alemtuzumab.
Inoltre è stato trattato con Arzerra un gruppo di pazienti (n=16) che erano intolleranti/non eleggibili al trattamento con fludarabina e/o intolleranti al trattamento con alemtuzumab. Il tasso di risposta complessivo (overall response rate) in questo gruppo è stato del 63 % (95,3 % IC: 35, 85).
Uno studio in aperto, a due bracci, randomizzato (OMB114242) è stato condotto in pazienti con LLC bulky refrattari a fludarabina che hanno fallito almeno 2 precedenti terapie (N=122) confrontando la monoterapia con Arzerra (n=79) alla terapia scelta dai medici (n=43). Non c’è stata differenza statisticamente significativa nell’endpoint primario di PFS valutato da un IRC (5,4 vs. 3,6 mesi; HR=0,79; p=0,27). Il PFS nel braccio di Arzerra in monoterapia è stato comparabile ai risultati visti con Arzerra in monoterapia nello studio Hx-CD20-406.
Uno studio di dose-ranging (Hx-CD20-402) è stato condotto in 33 pazienti con LLC ricaduta o refrattaria. L’età mediana dei pazienti era di 61 anni (range: da 27 a 82 anni), in maggioranza erano maschi (58 %), e tutti erano bianchi. Il trattamento con Arzerra (somministrato come 4 infusioni una volta a settimana), ha portato ad una percentuale di risposte obiettive del 50 % nel gruppo a dosi più alte (1a dose: 500 mg; 2a, 3a e 4a dose: 2.000 mg) e comprendeva 12 remissioni parziali e una remissione nodale parziale. Nel gruppo a dose più alta, il tempo alla progressione (time to progression) mediano è stato di 15,6 settimane (95 % IC: 15-22,6) nella popolazione in esame complessiva, e di 23 settimane (IC: 20-31) nei pazienti rispondenti. La durata della risposta è stata di 16 settimane (IC: 13 – 19) e il tempo alla successiva terapia per la LLC è stato di 52,4 settimane (IC: 36,9 – non-stimabile).
Popolazione pediatrica
L’Agenzia Europea dei Medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Arzerra in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per la leucemia linfatica cronica (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).
Arzerra 100 mg concentrato per soluzione per infusione: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Arzerra 100 mg concentrato per soluzione per infusione, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Arzerra 100 mg concentrato per soluzione per infusione
Nel complesso, la farmacocinetica di ofatumumab è stata coerente tra le indicazioni, sia quando somministrato in monoterapia che in combinazione con fludarabina e ciclofosfamide o clorambucile. Ofatumumab ha presentato una farmacocinetica non lineare in relazione alla riduzione della sua clearance nel tempo.
Assorbimento
Arzerra è somministrato per infusione endovenosa; pertanto, l’assorbimento non è applicabile. Distribuzione
Ofatumumab ha un piccolo volume di distribuzione, con valori medi di Vss compresi tra 1,7 a 8,1 l nell’ambito di studi, livelli di dose e numero di infusioni.
Biotrasformazione
Ofatumumab è una proteina, per cui la via metabolica attesa è la degradazione a piccoli peptidi e singoli aminoacidi da parte di enzimi proteolitici ubiquitari. Non sono stati condotti studi classici di biotrasformazione.
Eliminazione
Ofatumumab viene eliminato in due modi: una via indipendente dal target come altre molecole IgG e una via mediata dal target che è correlata al legame con le cellule B. Vi è una rapida e costante riduzione delle cellule B CD20+ dopo la prima infusione di ofatumumab, lasciando un numero ridotto di cellule CD20+ disponibile per il legame dell’anticorpo nelle infusioni successive. Come risultato, i valori di clearance di ofatumumab erano più bassi e i valori di t½ erano significativamente più ampi dopo le infusioni successive piuttosto che dopo l’infusione iniziale; durante le infusioni ripetute settimanalmente, i valori di AUC e Cmax di ofatumumab aumentavano più dell’accumulo atteso in base ai dati della prima infusione.
I principali parametri farmacocinetici di ofatumumab come singolo agente o in combinazione sono riassunti nella Tabella 5.
Tabella 5 Parametri farmacocinetici di ofatumumab (media geometrica)
|
Popolazione Regime di (trattamento) dosaggio |
Ciclo(1) | Cmax (µg/ml) |
AUC (µg.h/ml) |
CL (ml/h) |
t½ (giorni) |
|---|---|---|---|---|---|
| 1ma infusione | Ciclo 1 | 61,4 | |||
|
(300 mg) 2000 mg: |
12ma dose | 827 | 166.000 | 12,1 | 11,5 |
| LLC refrattaria 8 infusioni | |||||
| (ofatumumab) settimanali | |||||
| seguite da | |||||
| 4 infusioni | |||||
|
mensili
1ma infusione |
Ciclo 1 | 51,8 | 2.620 | ||
| Pazienti non trattati in (300 mg) | |||||
| precedenza infusioni | Ciclo 4 | 285 | 65.100 | 15,4 | 18,5 |
| (ofatumumab + mensili da | |||||
|
clorambucile) 1.000 mg
1ma infusione |
Ciclo 1 | 61,4 | 3.560 | ||
| (300 mg) | |||||
| 1.000 mg al | Ciclo 4 | 313 | 89.100 | 11,2 | 19,9 |
| LLC in recidiva giorno 8 del | |||||
| (ofatumumab + FC) ciclo 1 | |||||
| seguita da | |||||
| infusioni | |||||
| mensili da |
1.000 mg
(1) Ciclo per cui i parametri farmacocinetici sono mostrati in questa tabella.
Cmax: concentrazione massima di ofatumumab al termine dell’infusione, AUC: esposizione a ofatumumab nel corso di un periodo di somministrazione, CL: clearance di ofatumumab dopo dosi multiple, T½: emivita terminale
Numeri arrotondati a tre cifre significative
Popolazioni speciali
Anziani (?65 anni)
Non è stato rilevato che l’età sia un fattore significativo per la farmacocinetica di ofatumumab dall’analisi trasversale dei pazienti compresi tra 21 e 86 anni negli studi di farmacocinetica di popolazione.
Popolazione pediatrica
Non sono disponibili dati di farmacocinetica nei pazienti pediatrici.
Genere
Il genere ha avuto un effetto modesto (12 %) sul volume centrale di distribuzione di ofatumumab in una analisi trasversale degli studi di popolazione, con valori di Cmax e AUC più elevati nelle pazienti di sesso femminile (48 % dei pazienti in questa analisi erano maschi e 52 % erano femmine); questi effetti non sono considerati clinicamente rilevanti, e non è raccomandato un aggiustamento della dose.
Non si è rilevato che la clearance della creatinina calcolata al basale sia un fattore significativo sulla farmacocinetica di ofatumumab, in una analisi trasversale degli studi di popolazione nei pazienti con valori calcolati della clearance della creatinina compresi tra 26 e 287 ml/min. Non si raccomanda un aggiustamento della dose nell’insufficienza renale da lieve a moderata (clearance della creatinina
> 30 ml/min). Vi sono dati limitati di farmacocinetica nei pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min).
Insufficienza epatica
Non sono stati condotti studi formali per esaminare l’effetto della insufficienza epatica. Le molecole IgG1, come ofatumumab, sono catabolizzate dagli enzimi proteolitici ubiquitari, che non sono limitati al tessuto epatico; pertanto, è improbabile che modifiche della funzione epatica abbiano qualsiasi effetto sulla eliminazione di ofatumumab.
Arzerra 100 mg concentrato per soluzione per infusione: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Arzerra 100 mg concentrato per soluzione per infusione agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Arzerra 100 mg concentrato per soluzione per infusione è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Arzerra 100 mg concentrato per soluzione per infusione: dati sulla sicurezza
I dati preclinici non rivelano particolari rischi per l’uomo.
La somministrazione endovenosa e subcutanea a scimmie ha dato luogo ad una attesa riduzione della conta delle cellule B periferiche e nel tessuto linfoide, con nessun rilievo tossicologico associato.
Come previsto, è stata notata una riduzione della risposta immunitaria umorale delle IgG alla keyhole limpet haemocyanin, ma non vi sono stati effetti sulle risposte di ipersensibilità di tipo ritardato. In alcuni animali si è verificato un aumento della distruzione dei globuli rossi, presumibilmente come risultato degli anticorpi di scimmia anti-farmaco che rivestono i globuli rossi. Un corrispondente aumento della conta dei reticolociti osservato in queste scimmie è stato indicativo di una risposta rigenerativa nel midollo osseo.
La somministrazione endovenosa di ofatumumab a scimmie cynomolgus gravide alla dose di
100 mg/kg una volta a settimana dal giorno 20 al 50 di gestazione non induce tossicità materna o fetale o teratogenesi. Alla fine dell’organogenesi (giorno 48 della gestazione), l’esposizione di ofatumumab (AUCinf) corrispondeva ad un valore da 0,46 a 3,6 volte l’esposizione umana dopo l’ottava infusione della dose massima raccomandata nell’uomo (MHRD) di 2000 mg. Al giorno 100 di gestazione, una riduzione delle cellule B correlata all’attività farmacologica di ofatumumab è stata osservata nel sangue del cordone fetale e nei tessuti splenici fetali. Il peso della milza è diminuito di circa il 15% nel gruppo sottoposto a basse dosi e di circa il 30% nel gruppo al sottoposto a dosaggio elevato, rispetto ai valori di controllo. Non sono stati condotti studi sullo sviluppo pre- e post-natale. Non è stato pertanto dimostrato un recupero post-natale.
Poichè ofatumumab è un anticorpo monoclonale, non sono stati condotti studi di genotossicità e cancerogenesi con ofatumumab.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Arzerra 100 mg concentrato per soluzione per infusione: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Arzerra 100 mg concentrato per soluzione per infusione
Arzerra 100 mg concentrato per soluzione per infusione: interazioni
Sebbene esistano dati limitati di interazione farmacologica con ofatumumab, non vi sono interazioni note con altri medicinali clinicamente significative. Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche rilevanti tra ofatumumab e fludarabina, ciclofosfamide, bendamustina, clorambucile, o il suo metabolita attivo, la mostarda dell’acido fenilacetico.
L’efficacia dei vaccini vivi attenuati o inattivati può essere ridotta con ofatumumab. Pertanto, l’uso concomitante di questi agenti con ofatumumab deve essere evitato. Se la somministrazione concomitante viene giudicata inevitabile, si devono prendere in considerazione i rischi e i benefici di vaccinare i pazienti durante la terapia con ofatumumab (vedere paragrafo 4.4).
Arzerra 100 mg concentrato per soluzione per infusione: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Arzerra 100 mg concentrato per soluzione per infusione: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Non sono stati effettuati studi sugli effetti di Arzerra sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.
In base alla farmacologia di ofatumumab, non è prevedibile alcun effetto negativo su queste attività. Si deve tenere conto dello stato clinico del paziente e del profilo delle ADR di ofatumumab quando si considera l’abilità del paziente a svolgere attività che richiedono capacità motorie, cognitive o di giudizio (vedere paragrafo 4.8).
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco