Benepali (Etanercept): sicurezza e modo d’azione
Benepali (Etanercept) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Artrite reumatoide
Benepali in associazione con metotressato è indicato per il trattamento dell’artrite reumatoide in
fase attiva da moderata a grave negli adulti, quando la risposta ai farmaci antireumatici modificanti la malattia, metotressato incluso (a meno che controindicato) è risultata inadeguata.
Benepali può essere utilizzato in monoterapia in caso di intolleranza al metotressato o quando il trattamento continuo con il metotressato è inappropriato.
Benepali è indicato anche nel trattamento dell’artrite reumatoide grave, attiva e progressiva negli adulti non trattati precedentemente con metotressato.
Benepali, da solo o in associazione con metotressato, ha dimostrato di ridurre il tasso di progressione del danno delle articolazioni, come misurato radiograficamente, e di migliorare la funzione fisica.
Artrite idiopatica giovanile
Trattamento della poliartrite (positiva o negativa al fattore reumatoide) e dell’oligoartrite estesa in bambini e adolescenti a partire dai 2 anni d’età che hanno mostrato una risposta inadeguata, o che sono risultati intolleranti, al metotressato.
Trattamento dell’artrite psoriasica in adolescenti a partire dai 12 anni di età che hanno mostrato una risposta inadeguata, o che sono risultati intolleranti, al metotressato.
Trattamento dell’artrite correlata ad entesite in adolescenti a partire dai 12 anni di età che hanno mostrato una risposta inadeguata, o che sono risultati intolleranti, alla terapia convenzionale.
Etanercept non è stato studiato su bambini di età inferiore ai 2 anni. Artrite psoriasica
Trattamento dell’artrite psoriasica in fase attiva e progressiva negli adulti, quando la risposta ai
farmaci antireumatici modificanti la malattia è risultata inadeguata. Etanercept ha dimostrato di migliorare la funzione fisica in pazienti con artrite psoriasica, e di ridurre il tasso di progressione del danno periferico alle articolazioni come da rilevazioni ai raggi X in pazienti con sottotipi simmetrici poliarticolari della malattia.
Spondiloartrite assiale
Spondilite anchilosante
Trattamento della spondilite anchilosante grave in fase attiva negli adulti che hanno avuto una risposta inadeguata alla terapia convenzionale.
Spondiloartrite assiale non radiografica
Trattamento della spondiloartrite assiale non radiografica grave, con segni obiettivi di infiammazione come indicato da valori elevati di proteina C reattiva (PCR) e/o evidenza alla risonanza magnetica (RM), negli adulti che hanno avuto una risposta inadeguata ai farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS).
Psoriasi a placche
Trattamento della psoriasi a placche da moderata a grave negli adulti che non hanno risposto, o presentano una controindicazione, o sono intolleranti ad altre terapie sistemiche, inclusi ciclosporina, metotressato o psoralene e luce ultravioletta A (PUVA) (vedere paragrafo 5.1).
Psoriasi pediatrica a placche
Trattamento della psoriasi a placche cronica grave nei bambini ed adolescenti a partire da 6 anni d’età che non sono controllati in maniera adeguata da altre terapie sistemiche o fototerapie o che sono intolleranti ad esse.
Benepali: come funziona?
Ma come funziona Benepali? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Benepali
Categoria farmacoterapeutica: immunosoppressori, inibitori del fattore di necrosi tumorale ?
(TNF-?), codice ATC: L04AB01
Benepali è un medicinale biosimilare. Informazioni più dettagliate sono disponibili sul sito web della Agenzia europea dei medicinali: http://www.ema.europa.eu.
Il fattore di necrosi tumorale (TNF) è una citochina predominante nel processo infiammatorio
dell’artrite reumatoide. Elevati livelli di TNF sono stati anche trovati nella sinovia e nelle placche psoriasiche di pazienti con artrite psoriasica e nel siero e nel tessuto sinoviale di pazienti con spondilite anchilosante. Nella psoriasi a placche, l’infiltrazione di cellule infiammatorie, comprese le cellule T, porta ad un aumento dei livelli di TNF nelle lesioni psoriasiche rispetto ai livelli presenti nella cute non affetta. Etanercept è un inibitore competitivo del legame del TNF ai propri recettori cellulari superficiali e perciò inibisce l’attività biologica del TNF. Il TNF e la linfotossina sono citochine pro-infiammatorie che si legano a due distinti recettori cellulari superficiali: i recettori del fattore di necrosi tumorale (TNFR) da 55 kilodalton (p55) e da
75 kilodalton (p75). Entrambi i TNFR esistono naturalmente nelle forme legate alla membrana e solubile. Si pensa che i TNFR nella forma solubile regolino l’attività biologica del TNF.
Il TNF e la linfotossina esistono prevalentemente come omotrimeri con la loro attività biologica che dipende dal legame crociato ai TNFR superficiali cellulari. I recettori solubili dimerici, come l’etanercept, possiedono una affinità di legame per il TNF più alta di quella dei recettori monomerici e sono inibitori competitivi notevolmente più potenti del legame del TNF con i propri recettori cellulari. Inoltre, l’utilizzo di una regione Fc immunoglobulinica come elemento di fusione nella costruzione di un recettore dimerico, conferisce una più lunga emivita plasmatica.
Meccanismo d’azione
La maggior parte della patologia articolare nell’artrite reumatoide e nella spondilite anchilosante e della patologia cutanea nella psoriasi a placche è mediata da molecole pro-infiammatorie che sono collegate in un network controllato dal TNF. Si pensa che il meccanismo d’azione dell’etanercept consista in una inibizione competitiva del legame del TNF ai recettori superficiali TNFR, che previene le risposte cellulari mediate dal TNF rendendo il TNF biologicamente inattivo. L’etanercept può anche modulare le risposte biologiche controllate da molecole addizionali a cascata (es. citochine, molecole di adesione o proteinasi) che sono indotte o regolate dal TNF.
Efficacia e sicurezza clinica
In questa sezione sono presentati dati da quattro studi clinici randomizzati controllati negli adulti con artrite reumatoide, uno studio negli adulti con artrite psoriasica, uno studio negli adulti con spondilite anchilosante, uno studio negli adulti con spondiloartrite assiale non radiografica, quattro studi negli adulti con psoriasi a placche, tre studi nell’artrite idiopatica giovanile ed uno studio nei pazienti pediatrici con psoriasi a placche.
Pazienti adulti con artrite reumatoide
L’efficacia di etanercept è stata valutata in uno studio randomizzato, in doppio-cieco, placebo- controllato. Lo studio ha valutato 234 pazienti adulti affetti da artrite reumatoide in fase attiva, che non avevano risposto alla terapia con almeno uno ma non più di quattro farmaci antireumatici modificanti la malattia (DMARD). Dosi di 10 mg o 25 mg di etanercept o placebo sono state somministrate per via sottocutanea due volte a settimana per 6 mesi consecutivi. I risultati di questo studio clinico controllato sono stati espressi in percentuale di miglioramento dell’artrite reumatoide utilizzando il criterio di risposta dell’American College of Rheumatology (ACR).
Le risposte ACR 20 e 50 sono state maggiori in pazienti trattati con etanercept a 3 ed a 6 mesi, che in pazienti trattati con placebo (ACR 20: etanercept 62% e 59%, placebo 23% e 11% rispettivamente
a 3 e 6 mesi: ACR 50: etanercept 41% e 40%, placebo 8% e 5% rispettivamente a 3 e 6 mesi; p < 0,01 etanercept versus placebo a tutti gli intervalli di tempo sia per le risposte ACR 20 che ACR 50).
Circa il 15% dei pazienti che hanno ricevuto etanercept hanno raggiunto una risposta ACR 70 al 3°mese ed al 6°mese, rispetto a meno del 5% dei soggetti del braccio placebo. Tra i pazienti che hanno ricevuto etanercept, le risposte cliniche sono state generalmente osservate tra 1 e 2 settimane successive all’inizio della terapia e quasi tutte si sono verificate entro 3 mesi. È stata osservata una risposta alla dose: i risultati ottenuti con 10 mg sono stati intermedi tra il placebo e 25 mg.
Etanercept è risultato significativamente migliore del placebo in tutti i parametri dei criteri ACR, così come nelle altre valutazioni dell’attività della malattia dell’artrite reumatoide non comprese nei criteri di risposta ACR come, per esempio, la rigidità mattutina. Durante lo studio è stato somministrato, ogni 3 mesi, un “Health Assessment Questionnaire” (HAQ), che comprendeva
disabilità, vitalità, salute mentale, condizioni di salute generali e sotto-dominii riguardanti le condizioni di salute artrite-correlate. Tutti i sotto-dominii del HAQ migliorarono nei pazienti trattati con etanercept, confrontati con i controlli a 3 ed a 6 mesi.
Dopo l’interruzione di etanercept i sintomi dell’artrite generalmente ritornano entro un mese. Il ripristino del trattamento con etanercept dopo una interruzione fino a 24 mesi porta alla medesima entità di risposte dei pazienti che hanno ricevuto etanercept senza interruzione della terapia basandosi sui risultati degli studi in aperto. Sono stati osservate risposte durature mantenute fino a 10 anni nell’estensione della terapia negli studi clinici in aperto nel caso in cui i pazienti hanno ricevuto etanercept senza interruzione.
L’efficacia di etanercept è stata confrontata con il metotressato in un terzo studio randomizzato, con controllo attivo, avente come obiettivo primario la valutazione radiografica in cieco, in
632 pazienti adulti con artrite reumatoide in fase attiva (presente da < 3 anni) che non avevano mai ricevuto il trattamento con metotressato. Dosi di 10 mg o 25 mg di etanercept sono state somministrate per via sottocutanea (s.c.) due volte a settimana fino a 24 mesi. Le dosi di metotressato sono state aumentate da 7,5 mg/settimana fino ad un massimo di 20 mg/settimana nel corso delle prime 8 settimane dello studio e proseguite fino a 24 mesi. Il miglioramento clinico con etanercept 25 mg, compreso l’inizio dell’effetto entro 2 settimane, è stato simile a quello osservato negli studi precedenti, ed è stato mantenuto fino a 24 mesi. Al basale i pazienti avevano un moderato grado di disabilità, con un punteggio medio di HAQ compreso tra 1,4 e 1,5. Il trattamento con etanercept 25 mg ha determinato un sostanziale miglioramento a 12 mesi, con il 44% circa
dei pazienti che hanno raggiunto un punteggio HAQ normale (inferiore a 0,5). Tale miglioramento è stato mantenuto durante il 2°anno di questo studio.
In questo studio, il danno strutturale dell’articolazione è stato valutato con metodo radiografico ed espresso come cambiamento nel Total Sharp Score (TSS) che comprende il tasso di erosione ed il tasso di riduzione dello spazio articolare (Joint Space Narrowing, JSN). Le radiografie di mani/polsi e piedi sono state lette all’inizio dello studio ed a 6, 12 e 24 mesi. La dose di 10 mg di etanercept ha avuto un effetto consistentemente minore sul danno strutturale rispetto alla dose da 25 mg. La dose di 25 mg di etanercept ha avuto un effetto significativamente superiore sul tasso di erosione sia a 12 che a 24 mesi rispetto al metotressato. Le differenze nel TSS e nel JSN non sono risultate statisticamente significative tra metotressato ed etanercept 25 mg. I risultati sono mostrati nella seguente figura:
Progressione radiografica: confronto di etanercept vs. metotressato in pazienti con artrite reumatoide della durata < 3 anni
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In un ulteriore studio clinico randomizzato in doppio cieco con controllo attivo, l’efficacia clinica, la sicurezza e la progressione radiografica in pazienti con artrite reumatoide trattati con il solo
etanercept (25 mg due volte a settimana), con il solo metotressato (da 7,5 a 20 mg a settimana, dose mediana 20 mg) e con la associazione di etanercept e metotressato, iniziati contemporaneamente, sono state comparate in 682 pazienti adulti affetti da artrite reumatoide attiva da un periodo compreso tra i 6 mesi e i 20 anni (media 5 anni) che avevano mostrato una risposta inadeguata ad almeno un farmaco antireumatico modificante la malattia (DMARD) diverso da metotressato.
I pazienti nel gruppo terapeutico di etanercept in associazione con metotressato hanno avuto una risposta ACR 20, ACR 50, ACR 70 e un miglioramento dei punteggi DAS e HAQ, sia a 24 che a 52 settimane significativamente più alta rispetto ai pazienti di entrambi i gruppi trattati in monoterapia (i risultati sono mostrati nella tavola sotto riportata). Sono stati inoltre osservati vantaggi significativi dopo 24 mesi per etanercept in associazione con metotressato rispetto ad etanercept in monoterapia e metotressato in monoterapia.
Risultati sull’efficacia clinica a 12 mesi: confronto etanercept vs. metotressato vs. etanercept in associazione con metotressato in pazienti con artrite reumatoide da un periodo compreso tra i 6 mesi e i 20 anni
| Endpoint | Metotressato (n = 228) | Etanercept (n = 223) | Etanercept + Metotressato (n = 231) | |
|---|---|---|---|---|
| Risposte ACRa | ACR 20 | 58,8% | 65,5% | 74,5%†, ? |
| ACR 50 | 36,4% | 43,0% | 63,2%†, ? | |
| ACR 70 | 16,7% | 22,0% | 39,8%†, ? | |
| DAS | (Punteggiob) basale | 5,5 | 5,7 | 5,5 |
| (Punteggiob) settimana 52 | 3,0 | 3,0 | 2,3†, ? | |
| Remissionec | 14% | 18% | 37%†, ? | |
| HAQ | Basale | 1,7 | 1,7 | 1,8 |
| Settimana 52 | 1,1 | 1,0 | 0,8†, ? | |
a: I pazienti che non hanno completato i 12 mesi di studio sono stati considerati non responder.
b: I valori per Disease Activity Score (DAS) sono le medie.
c: La remissione è definita come DAS < 1,6
Valori di p nei confronti a coppie: † = p < 0,05 per il confronto di etanercept + metotressato vs. metotressato e ? = p < 0,05 per il confronto di etanercept + metotressato vs. etanercept.
La progressione radiografica a 12 mesi è stata significativamente inferiore nel gruppo trattato con etanercept rispetto al gruppo trattato con metotressato, mentre l’associazione dei due è risultata significativamente migliore di entrambe le monoterapie nel rallentare la progressione radiografica (vedì fìgura sotto rìportata).
Progressione radiografica: confronto tra etanercept vs. metotressato vs. etanercept in associazione con metotressato in pazienti con artrite reumatoide da un periodo compreso tra i 6 mesi e i 20 anni (risultati a 12 mesi)
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Valori di p nei confronti a coppie: * = p < 0,05 per il confronto di etanercept vs. metotressato, † = p < 0,05 per il confronto di etanercept + metotressato vs. metotressato e ? = p < 0,05, per il confronto di etanercept + metotressato vs. etanercept.
Sono stati inoltre osservati vantaggi significativi dopo 24 mesi per etanercept in associazione con metotressato rispetto ad etanercept in monoterapia e metotressato in monoterapia.
Analogamente, vantaggi significativi per etanercept in monoterapia rispetto a metotressato in monoterapia, sono stati osservati dopo 24 mesi.
In un’analisi nella quale tutti i pazienti che sono usciti dallo studio per qualunque motivo sono stati considerati come se avessero avuto una progressione radiologica, la percentuale di pazienti senza progressione (cambiamento di TSS ? 0,5) a 24 mesi è stata maggiore nel gruppo trattato con etanercept in associazione con metotressato rispetto al gruppo trattato con solo etanercept e con solo metotressato (62%, 50%, e 36%, rispettivamente; p < 0,05). La differenza fra il gruppo trattato con solo etanercept e il gruppo trattato con solo metotressato era anche significativa (p < 0,05). Fra
i pazienti che hanno completato i 24 mesi interi di terapia nello studio, i tassi di non progressione sono stati rispettivamente 78%, 70%, e 61%.
La sicurezza e l’efficacia di 50 mg di etanercept (due iniezioni s.c. da 25 mg) somministrate una volta a settimana sono state valutate in uno studio controllato in doppio cieco di 420 pazienti con artrite reumatoide attiva. In questo studio, 53 pazienti hanno ricevuto placebo, 214 pazienti hanno ricevuto 50 mg di etanercept una volta a settimana e 153 pazienti hanno ricevuto 25 mg di etanercept due volte a settimana. Il profilo di sicurezza e l’efficacia dei due regimi di trattamento con etanercept sono risultati comparabili all’8°settimana, per i loro effetti sui segni e sintomi dell’artrite reumatoide; i dati alla settimana 16 non hanno mostrato comparabilità (non-inferiorità) tra i due regimi. Un’iniezione singola di 50 mg/mL di etanercept si è dimostrata bioequivalente a due iniezioni simultanee da 25 mg/mL.
Pazienti adulti con artrite psoriasica
L’efficacia di etanercept è stata valutata in uno studio randomizzato, in doppio-cieco, placebo- controllato su 205 pazienti affetti da artrite psoriasica. I pazienti avevano un’età compresa tra i 18 e i 70 anni e presentavano artrite psoriasica in forma attiva (? 3 articolazioni tumefatte e
? 3 articolazioni dolenti) in almeno una delle seguenti forme: (1) coinvolgimento delle interfalangee distali (distal interphalangeal, DIP); (2) artrite poliarticolare (assenza di noduli reumatoidi e presenza di psoriasi); (3) artrite mutilante; (4) artrite psoriasica asimmetrica; o (5) anchilosi
spondilitico-simile. I pazienti presentavano anche psoriasi a placche con un indice di lesione ? 2 cm di diametro.
I pazienti erano stati precedentemente trattati con FANS (86%), DMARD (80%), e corticosteroidi (24%). I pazienti in terapia con metotressato (stabile per ? 2mesi) potevano continuare ad una dose stabile di metotressato ? 25 mg/settimana. Dosi di 25 mg di etanercept (basate sugli studi di “dose- finding” nei pazienti affetti da artrite reumatoide) o di placebo sono state somministrate s.c. due volte a settimana per 6 mesi. Alla fine dello studio in doppio cieco, i pazienti potevano entrare in uno studio di estensione in aperto a lungo termine per una durata totale fino a 2 anni.
Le risposte cliniche sono state espresse come percentuale di pazienti che hanno raggiunto una risposta ACR 20, 50 e 70 e come percentuale di miglioramento secondo i Criteri di Risposta per l’Artrite Psoriasica (Psoriatic Arthritis Response Criteria, PsARC). I risultati sono elencati nella Tabella seguente.
Risposte dei pazienti affetti da artrite psoriasica in uno studio placebo-controllato
| Risposta Artrite Psoriasica | Percentuale di Pazienti | ||
|---|---|---|---|
| Placebo n = 104 | Etanercepta n = 101 | ||
| ACR 20 | 3o mese | 15 | 59b |
| 6o mese | 13 | 50b | |
| ACR 50 | 3o mese | 4 | 38b |
| 6o mese | 4 | 37b | |
| ACR 70 | 3o mese | 0 | 11b |
| 6o mese | 1 | 9c | |
| PsARC | 3o mese | 31 | 72b |
| 6o mese | 23 | 70b | |
a 25 mg di etanercept s.c. due volte a settimana
b p < 0,001, etanercept vs. placebo
c p < 0,01, etanercept vs. placebo
Nei pazienti affetti da artrite psoriasica che hanno ricevuto etanercept, le risposte cliniche sono state evidenti alla prima visita (4 settimane) e si sono mantenute durante i 6 mesi di terapia. Etanercept è stato significativamente migliore rispetto al placebo per tutti gli indici di attività della malattia
(p < 0,001), e le risposte sono state simili con o senza una terapia concomitante con metotressato. La qualità della vita nei pazienti affetti da artrite psoriasica è stata valutata ad ogni visita usando l’indice di disabilità HAQ. Il punteggio dell’indice di disabilità era significativamente migliorato a tutte le visite nei pazienti affetti da artrite psoriasica trattati con etanercept, rispetto a quelli trattati con placebo (p < 0,001).
Le variazioni radiografiche sono state valutate nello studio sull’artrite psoriasica. Le radiografie delle mani e dei polsi sono state ottenute al basale e ai mesi 6, 12 e 24. Il TSS modificato al mese 12 è presentato nella tabella sotto riportata. In un’analisi nella quale tutti i pazienti usciti dallo studio per qualsiasi ragione sono stati considerati come se avessero avuto una progressione radiologica, la percentuale di pazienti senza progressione (cambiamento al TSS ? 0,5) al mese 12 era più elevata nel gruppo trattato con etanercept in confronto al gruppo trattato con il placebo
(73% vs. 47%, rispettivamente, p ? 0,001). L’effetto di etanercept sulla progressione radiografica era mantenuto nei pazienti che continuavano il trattamento durante il secondo anno. Il rallentamento del danno alle articolazioni periferiche era osservato nei pazienti con coinvolgimento poliarticolare simmetrico delle articolazioni.
Variazionemedia(ES)annualizzata dal basalenel total sharp score
| Tempo | Placebo (n = 104) | Etanercept (n = 101) |
|---|---|---|
| Mese 12 | 1,00 (0,29) | -0,03 (0,09)a |
ES = errore standard
a p = 0,0001
Il trattamento con etanercept risultava in un miglioramento nella funzione fisica durante il periodo in doppio cieco, e questo beneficio era mantenuto durante l’esposizione a lungo termine per un massimo di 2 anni.
Vi è insufficiente evidenza dell’efficacia di etanercept in pazienti con artropatie simil spondilite anchilosante e artrite psoriasica mutilante a causa del basso numero di pazienti studiati.
Non sono stati effettuati studi in pazienti con artrite psoriasica al dosaggio di 50 mg una volta a settimana. L’evidenza dell’efficacia del dosaggio di una volta a settimana in questa popolazione di pazienti si è basata sui dati degli studi in pazienti con spondilite anchilosante.
Pazienti adulti con spondilite anchilosante
L’efficacia di etanercept nella spondilite anchilosante è stata valutata in 3 studi randomizzati, in doppio-cieco, che hanno confrontato la somministrazione di etanercept 25 mg due volte a settimana con il placebo. Sono stati arruolati un totale di 401 pazienti di cui 203 trattati con etanercept. Il più ampio di questi studi (n = 277) ha arruolato pazienti che avevano un’età compresa tra i 18 e i 70 anni e presentavano spondilite anchilosante in forma attiva definita come un punteggio ? 30 su scala analogico-visiva (visual analog scale, VAS) per la media della durata e intensità della rigidità mattutina più un punteggio VAS ? 30 per almeno 2 dei seguenti 3 parametri: valutazione globale del paziente; media dei valori VAS per il dolore lombosacrale notturno e complessivo; media di 10 domande del “Bath Ankylosing Spondylits Functional Index” (BASFI). I pazienti che ricevevano DMARD, FANS, o corticosteroidi potevano continuarli a dosi stabili. Nello studio non erano inclusi pazienti con anchilosi completa della spina dorsale. Dosi di 25 mg di etanercept (basate su studi per determinare la dose in pazienti con artrite reumatoide) o placebo sono stati somministrati per via sottocutanea due volte la settimana per 6 mesi in 138 pazienti.
La misura primaria di efficacia (ASAS 20) è risultata essere un miglioramento ? 20% in almeno 3 dei 4 domini del “Assessment in Ankylosing Spondylitis” (ASAS) (valutazione globale del paziente, dolore lombosacrale, BASFI e infiammazione) ed assenza di peggioramento nel dominio precedente. Le risposte ASAS 50 e ASAS 70 sono state basate sugli stessi criteri con un 50% o un 70% di miglioramento, rispettivamente.
Rispetto al placebo, il trattamento con etanercept ha comportato miglioramenti significativi nel ASAS 20, ASAS 50 e ASAS 70 già a partire da 2 settimane dopo l’inizio della terapia.
Risposte in pazienti con spondilite anchilosante in uno studio placebo-controllato
| Percentuale di Pazienti | ||
|---|---|---|
| Risposta nella spondilite anchilosante | Placebo n = 139 | Etanercept n = 138 |
| ASAS 20 | ||
| 2 settimane | 22 | 46a |
| 3 mesi | 27 | 60a |
| 6 mesi | 23 | 58a |
| ASAS 50 | ||
| 2 settimane | 7 | 24a |
| 3 mesi | 13 | 45a |
| 6 mesi | 10 | 42a |
| ASAS 70 | ||
| 2 settimane | 2 | 12b |
| 3 mesi | 7 | 29b |
| 6 mesi | 5 | 28b |
a p < 0,001, etanercept vs. placebo
b p = 0,002, etanercept vs. placebo
Tra i pazienti con spondilite anchilosante che hanno ricevuto etanercept, le risposte cliniche erano evidenti già dalla prima visita (2 settimane) e si sono mantenute nei 6 mesi di terapia. Le risposte erano simili nei pazienti che stavano o non stavano assumendo terapie concomitanti al basale.
Risultati simili sono stati ottenuti in due studi sulla spondilite anchilosante di minori dimensioni.
In un quarto studio, in doppio-cieco, placebo-controllato di 356 pazienti con spondilite anchilosante attiva, sono state valutate la sicurezza e l’efficacia di etanercept 50 mg (due iniezioni sottocutanee da 25 mg) somministrato una volta a settimana confrontato con etanercept 25 mg somministrato due volte a settimana. I profili di sicurezza e di efficacia dei regimi con 50 mg una volta a settimana e 25 mg due volte a settimana erano simili.
Pazienti adulti con spondiloartrite assiale non radiografica
L’efficacia di etanercept nei pazienti con spondiloartrite assiale non radiografica (non-radiographic axial spondyloarthritis, nr-AxSpA) è stata valutata in uno studio randomizzato, con una fase in doppio cieco di 12 settimane, controllato con placebo. Lo studio ha valutato 215 pazienti adulti (popolazione intent-to-treat modificata) affetti da spondiloartrite assiale non radiografica attiva (da 18 a 49 anni di età), definiti come pazienti che soddisfacevano i criteri classificativi ASAS di spondiloartrite assiale ma non i criteri New York modificati per SA. I pazienti dovevano anche avere dimostrato una risposta inadeguata o un’intolleranza a due o più farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS). Nel periodo in doppio cieco, i pazienti hanno ricevuto dosi di 50 mg alla settimana di etanercept o di placebo per 12 settimane. La più importante misura in termini di efficacia
(ASAS 40) è stata rappresentata da un miglioramento del 40% in almeno tre dei quattro domini ASAS e l’assenza di deterioramento nel quarto dominio. Al periodo in doppio cieco ha fatto seguito un periodo in aperto durante il quale tutti i pazienti hanno ricevuto una dose di 50 mg di etanercept alla settimana per le successive 92 settimane. La RM delle articolazioni sacro iliache e della colonna è stata eseguita per determinare il grado di infiammazione al baseline e a 12 e 104 settimane.
Rispetto al placebo, il trattamento con etanercept ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo come risposta ASAS 40, ASAS 20 e ASAS 5/6. Si è anche rilevato un miglioramento significativo nella risposta ai criteri ASAS di remissione parziale e nei punteggi BASDAI 50. I risultati ottenuti alla settimana 12 sono illustrati nella tabella sottostante.
Risposta di efficacia di uno studio di spondiloartrite assiale non radiografica, controllato con placebo – Percentuale di pazienti che hanno raggiunto gli endpoint
| Risposte cliniche, in doppio cieco, alla Settimana 12 |
Placebo n= da 106 a 109* |
Etanercept n = da 103 a 105* |
|---|---|---|
| ASAS** 40 | 15,7 | 32,4b |
| ASAS 20 | 36,1 | 52,4c |
| ASAS 5/6 | 10,4 | 33,0a |
| Remissione parziale ASAS | 11,9 | 24,8c |
| BASDAI***50 | 23,9 | 43,8b |
*Alcuni pazienti non hanno fornito dati completi per ciascun endpoint
**ASAS=Assessments in Spondyloarthritis International Society
***Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index
a: p < 0,001, b: < 0,01 e c: < 0,05, tra etanercept e placebo rispettivamente
Alla settimana 12, si è osservato un miglioramento statisticamente significativo nel punteggio SPARCC (Spondyloarthritis Research Consortium of Canada) assegnato all’articolazione sacro- iliaca (SIJ) in base alla RM eseguita sui pazienti che ricevevano etanercept. La variazione media corretta rispetto al basale è risultata pari a 3,8 per i pazienti trattati con etanercept (n = 95) verso 0,8 per i pazienti trattati con placebo (n = 105) (p < 0,001). Alla settimana 104, il cambiamento medio rispetto al baseline nel punteggio SPARCC in base alle RMN eseguita sui pazienti che ricevevano etanercept era 4,64 per la SJI (n = 154) e 1,40 per la colonna (n = 154).
Alla settimana 12, etanercept ha dimostrato, statisticamente, un miglioramento significativamente superiore al basale, rispetto al placebo, nella maggior parte delle valutazioni sulla qualità della vita e funzione fisica correlate alla salute, tra cui BASFI (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index), EuroQol 5D Overall Health State Score e SF-36 Physical Component Score.
Le risposte cliniche nei pazienti con spondiloartrite assiale non radiografica che ricevevano etanercept sono risultate evidenti alla prima visita (2 settimane) e si sono mantenute tali nei 2 anni di terapia. Anche i miglioramenti della qualità della vita e della funzione fisica correlate alla salute si sono mantenuti nei 2 anni di terapia. Dai dati relativi ai 2 anni non sono emersi nuovi problemi di sicurezza. Alla settimana 104, 8 soggetti hanno avuto una progressione allo score di grado 2 bilaterale sull’ RX spinale secondo il New York radiological Grade modificato, indicativo di spondiloartropatia assiale.
Pazienti adulti con psoriasi a placche
L’uso di etanercept nei pazienti è raccomandato secondo quanto descritto nel paragrafo 4.1. Nella popolazione studiata, i pazienti che “non hanno risposto a” erano definiti da una risposta insufficiente (PASI < 50 o PGA inferiore a buono), o da un peggioramento della malattia durante il trattamento e che erano stati adeguatamente trattati per un periodo di tempo sufficientemente lungo da valutare la risposta ad almeno ognuna delle tre principali terapie sistemiche secondo la disponibilità.
L’efficacia di etanercept nei confronti di altre terapie sistemiche in pazienti con psoriasi da moderata a grave (responsiva ad altre terapie sistemiche) non è stata valutata in studi di confronto diretto tra etanercept ed altre terapie sistemiche. Invece, la sicurezza e l’efficacia di etanercept sono state valutate in quattro studi randomizzati, in doppio cieco, placebo-controllati. L’endpoint primario di efficacia in tutti e quattro gli studi è stata la percentuale di pazienti che in ciascun gruppo di trattamento ha raggiunto a 12 settimane il PASI 75 (cioè un miglioramento di almeno il 75% rispetto al basale nel punteggio dello Psoriasis Area and Severity Index [PASI]).
Lo studio 1 è stato uno studio di fase 2 in pazienti di età ? ai 18 anni con psoriasi a placche attiva ma clinicamente stabile che interessava un’area di superficie corporea ? 10%. Centododici pazienti (112) sono stati randomizzati a ricevere una dose di 25 mg di etanercept (n = 57) o di placebo (n = 55) due volte a settimana per 24 settimane.
Lo studio 2 ha valutato 652 pazienti con psoriasi a placche cronica usando gli stessi criteri di inclusione dello studio 1 con l’aggiunta di un Psoriasis Area and Severity Index (PASI) di almeno 10 allo screening. Etanercept è stato somministrato al dosaggio di 25 mg una volta a settimana, 25 mg due volte a settimana o 50 mg due volte a settimana per 6 mesi consecutivi. Durante le prime
12 settimane del periodo di trattamento in doppio cieco, i pazienti hanno ricevuto placebo o uno dei tre dosaggi di etanercept sopra menzionati. Dopo 12 settimane di trattamento, i pazienti del gruppo trattato con placebo hanno iniziato il trattamento con etanercept in cieco (25 mg due volte a settimana); i pazienti dei gruppi in trattamento attivo hanno continuato fino alla settimana 24 con il dosaggio al quale erano stati originariamente randomizzati.
Lo studio 3 ha valutato 583 pazienti ed ha avuto gli stessi criteri di inclusione dello studio 2.
I pazienti in questo studio hanno ricevuto una dose di 25 mg o 50 mg di etanercept o placebo due volte a settimana per 12 settimane, dopodiché tutti i pazienti hanno ricevuto 25 mg di etanercept in aperto due volte a settimana per ulteriori 24 settimane.
Lo studio 4 ha valutato 142 pazienti ed ha avuto criteri di inclusione simili a quelli dello studio 2 e 3. I pazienti in questo studio hanno ricevuto una dose di 50 mg di etanercept o placebo una volta a settimana per 12 settimane, dopodiché tutti i pazienti hanno ricevuto 50 mg di etanercept in aperto una volta a settimana per ulteriori 12 settimane.
Nello studio 1, il gruppo trattato con etanercept ha avuto una percentuale significativamente maggiore di pazienti con una risposta PASI 75 alla settimana 12 (30%) rispetto al gruppo trattato con placebo (2%) (p < 0,0001). A 24 settimane, il 56% dei pazienti del gruppo trattato con etanercept ha raggiunto il PASI 75 rispetto al 5% dei pazienti trattati con placebo. I risultati principali degli studi 2, 3 e 4 sono mostrati qui di seguito.
Risposte dei pazienti con psoriasi negli studi 2, 3 e 4
| Risposta (%) | Studio 2 | Studio 3 | Studio 4 | ||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Placeb o | Etanercept | Placebo | Etanercept | Placeb o | Etanercept | ||||||
| 25 mg bisett. | 50 mg bisett. | 25 mg bisett. | 50 mg bisett. | 50 mg settim. | 50 mg settim. | ||||||
| n = 166 | n = 162 | n = 162 | n = 164 | n = 164 | n = 193 | n = 196 | n = 196 | n = 46 | n = 96 | n = 90 | |
|
sett.
12 |
sett.
12 |
sett. 24a |
sett.
12 |
sett. 24a |
sett.
12 |
sett.
12 |
sett.
12 |
sett.
12 |
sett.
12 |
sett. 24a |
|
| PASI 50 | 14 | 58* | 70 | 74* | 77 | 9 | 64* | 77* | 9 | 69* | 83 |
| PASI 75 | 4 | 34* | 44 | 49* | 59 | 3 | 34* | 49* | 2 | 38* | 71 |
|
DSGAb, clear or almost clear |
5 | 34* | 39 | 49* | 55 | 4 | 39* | 57* | 4 | 39* | 64 |
*p ? 0,0001 rispetto al placebo
a. Non è stata effettuata alcuna comparazione statistica verso il placebo alla settimana 24 negli studi 2 e 4 poiché il gruppo originale trattato con placebo ha iniziato a ricevere etanercept 25 mg bisettimanalmente o 50 mg una volta a settimana, dalla settimana 13 alla settimana 24.
b. Dermatologist Static Global Assessment. “Clear” o “Almost clear” definito come 0 o 1 su una scala da 0 a 5.
Tra i pazienti con psoriasi a placche che hanno ricevuto etanercept, risposte significative rispetto al placebo si sono evidenziate al momento della prima visita (2 settimane) e si sono mantenute per le 24 settimane di terapia.
Lo studio 2 prevedeva anche un periodo di sospensione del trattamento durante il quale i pazienti che raggiungevano un miglioramento PASI di almeno il 50% alla settimana 24 interrompevano il trattamento. Durante il periodo di sospensione, i pazienti sono stati tenuti sotto osservazione
per il verificarsi di eventi “rebound” (PASI ? 150% del basale) e per il tempo di ricaduta (definito come una perdita di almeno metà del miglioramento ottenuto tra il basale e la settimana 24). Durante il periodo di sospensione, i sintomi della psoriasi si sono gradualmente ripresentati con un tempo mediano alla ricaduta di malattia di 3 mesi. Non sono state osservate ricadute caratterizzate da “rebound” e nessun evento avverso grave correlato alla psoriasi. Ci sono state alcune evidenze a supporto del vantaggio di un nuovo trattamento con etanercept nei pazienti che erano inizialmente responsivi al trattamento.
Nello studio 3 la maggior parte dei pazienti (77%) che all’inizio erano stati randomizzati a 50 mg due volte a settimana e che hanno ricevuto alla settimana 12 una dose ridotta a 25 mg di etanercept due volte alla settimana, hanno mantenuto una risposta PASI 75 fino alla settimana 36. Per i pazienti che hanno ricevuto 25 mg 2 volte a settimana durante tutto lo studio, la risposta PASI 75 ha continuato a migliorare tra le settimane 12 e 36.
Nello studio 4, il gruppo trattato con etanercept ha avuto una più alta proporzione di pazienti con PASI 75 alla settimana 12 (38%) rispetto al gruppo trattato con placebo (2%) (p < 0,0001). Per
i pazienti che hanno ricevuto 50 mg una volta a settimana durante tutto lo studio, la risposta di efficacia ha continuato a migliorare con il 71% dei pazienti che ha raggiunto un PASI 75 alla settimana 24.
In uno studio a lungo termine (fino a 34 mesi) in aperto nel quale etanercept era somministrato senza interruzione, la risposta clinica era mantenuta e la sicurezza era comparabile a quella negli studi a breve termine.
Un’analisi dei dati degli studi clinici non ha rilevato al basale alcuna caratteristica della malattia che può assistere il clinico nel selezionare l’opzione di dosaggio più appropriata (intermittente o continuo). Di conseguenza, la scelta della terapia continua o intermittente deve basarsi sul giudizio del medico e sui bisogni individuali del paziente.
Anticorpi anti-etanercept
Anticorpi anti-etanercept sono stati rilevati nel siero di alcuni soggetti trattati con etanercept. Questi anticorpi sono stati in genere non neutralizzanti e transitori. Non sembra esserci correlazione tra lo sviluppo di anticorpi e la risposta clinica o gli eventi avversi.
Popolazione pediatrica
Pazienti pediatrici con artrite idiopatica giovanile
La sicurezza e l’efficacia di etanercept sono state valutate in uno studio in due parti condotto su
69 bambini affetti da artrite idiopatica giovanile a decorso poliarticolare che avevano avuto diversi tipi di esordio dell’artrite idiopatica giovanile (poliartrite, pauciartrite, esordio sistemico). Sono stati arruolati pazienti di età compresa tra i 4 ed i 17 anni affetti da artrite idiopatica giovanile a decorso poliarticolare in fase attiva da moderata a grave, refrattari od intolleranti al metotressato; i pazienti rimanevano in trattamento con una dose stabile di un singolo farmaco anti-infiammatorio non- steroideo e/o prednisone (< 0,2 mg/kg/giorno o massimo 10 mg). Durante la parte 1, tutti i pazienti ricevevano 0,4 mg/kg (massimo 25 mg per dose) di etanercept per via sottocutanea, due volte a settimana. Durante la parte 2, i pazienti che mostravano una risposta clinica al giorno 90, erano randomizzati per continuare etanercept o per ricevere il placebo per quattro mesi, e valutati per la riacutizzazione della malattia. Le risposte sono state valutate utilizzando l’ACR Pedi 30, definito come miglioramento del 30% in almeno tre di sei e un peggioramento del 30% in non più di uno di sei criteri fondamentali JRA, inclusi conta delle articolazioni attive, limitazione del movimento, valutazioni globali del medico e del paziente/genitore, valutazione funzionale e velocità di eritrosedimentazione (VES). La riacutizzazione della malattia è stata definita come peggioramento del 30% in tre di sei criteri fondamentali JRA, un miglioramento del 30% in non più di uno di sei criteri fondamentali JRA ed un minimo di due articolazioni attive.
Nella parte 1 dello studio, 51 pazienti su 69 (74%) manifestavano una risposta clinica ed entravano nella parte 2. Nella parte 2, 6 pazienti su 25 (24%) che continuavano con etanercept manifestavano la
riacutizzazione della malattia, contro i 20 pazienti dei 26 (77%) che ricevevano il placebo (p = 0,007). Dall’inizio della parte 2, il tempo medio alla riacutizzazione è stato di 116 giorni per i pazienti che ricevevano etanercept e 28 giorni per i pazienti che ricevevano il placebo. Dei pazienti che mostravano una risposta clinica al giorno 90 e che entravano nella parte 2 dello studio, alcuni di quelli che rimanevano con etanercept continuavano a migliorare dal 3° mese fino al 7°, mentre quelli che ricevevano il placebo non miglioravano.
In uno studio di estensione sulla sicurezza, in aperto, 58 pazienti pediatrici provenienti dal precedente studio (dall’età di 4 anni al tempo dell’arruolamento) hanno continuato a ricevere etanercept per un periodo di tempo sino a 10 anni. Le percentuali di eventi avversi gravi ed infezioni gravi non sono aumentate con l’esposizione a lungo termine.
La sicurezza a lungo termine di etanercept in monoterapia (n = 103), di etanercept con metotressato (n = 294) o del metotressato in monoterapia (n = 197) è stata valutata fino a 3 anni in un registro di 594 bambini di età compresa tra i 2 e i 18 anni con artrite idiopatica giovanile, 39 dei quali avevano un’età compresa tra i 2 e i 3 anni. Complessivamente le infezioni erano segnalate più comunemente nei pazienti trattati con etanercept rispetto a quelli trattati con metotressato in monoterapia (3,8 versus 2%), e le infezioni associate all’utilizzo di etanercept erano di maggiore gravità.
In un altro studio a singolo braccio, in aperto, 60 pazienti con oligoartrite estesa (15 pazienti dietà da 2 a4 anni, 23 pazienti da 5 a 11 anni e 22 pazienti da 12 a 17 anni), 38 pazienti con artrite correlata ad entesite (12-17 anni di età) e 29 pazienti con artrite psoriasica (12-17 anni di età) sono stati trattati con etanercept alla dose di 0,8 mg/kg (fino ad un massimo di 50 mg per dose), somministrati settimanalmente per 12 settimane. In ciascuno dei sottotipi JIA, la maggior parte dei pazienti rispondeva ai criteri ACR Pedi 30 ed aveva dimostrato miglioramento clinico degli endpoint secondari quali numero di articolazioni dolenti e valutazione complessiva del medico. Il profilo di sicurezza è stato coerente con quello osservato in altri studi JIA.
Non sono stati condotti studi in pazienti con artrite idiopatica giovanile per valutare gli effetti della terapia continua con etanercept in pazienti che non rispondevano entro tre mesi dall’inizio della terapia. Analogamente, non sono stati condotti studi per valutare gli effetti dell’interruzione o della riduzione della dose raccomandata di etanercept dopo il suo impiego a lungo termine in pazienti con JIA.
Pazienti pediatrici con psoriasi a placche
L’efficacia di etanercept è stata valutata in uno studio randomizzato, in doppio-cieco, controllato con placebo su 211 pazienti pediatrici di età compresa tra 4 e 17 anni con psoriasi a placche da moderata a grave (definita da un punteggio sPGA ? 3, con interessamento del 10% o più del BSA, e PASI ? 12). I pazienti eleggibili avevano una storia di trattamento con fototerapia o terapia sistemica o non erano adeguatamente controllati da una terapia topica.
I pazienti hanno ricevuto etanercept 0,8 mg pro chilo (fino a 50 mg) o placebo una volta a settimana per 12 settimane. Alla dodicesima settimana, un maggior numero di pazienti ha avuto risposte di efficacia positiva (cioè PASI 75) nel gruppo randomizzato con etanercept rispetto al gruppo randomizzato con placebo.
Risultati a 12 settimane nella psoriasi pediatrica a placche
|
Etanercept 0,8 mg/kg 1 volta a settimana (N = 106) |
Placebo (N = 105) | |
|---|---|---|
| PASI 75, n (%) | 60 (57%)a | 12 (11%) |
| PASI 50, n (%) | 79 (75%)a | 24 (23%) |
| sPGA “clear” o “minimal”, n (%) | 56 (53%)a | 14 (13%) |
Abbreviazioni: sPGA-static Physician Global Assessment.
a p < 0,0001 rispetto al placebo
Dopo il periodo di trattamento di 12 settimane in doppio cieco, tutti i pazienti hanno ricevuto 0,8 mg pro chilo di etanercept (fino a 50 mg) una volta a settimana per ulteriori 24 settimane. Le risposte osservate durante il periodo in aperto sono state simili a quelle osservate nel periodo in doppio cieco.
Durante un periodo di sospensione randomizzato, il numero di pazienti che hanno avuto una recidiva della malattia (perdita di risposta PASI 75) è stato significativamente maggiore nel gruppo di pazienti ri-randomizzati con placebo rispetto a quello del gruppo di pazienti ri-randomizzati con etanercept.
Con la terapia continua, le risposte sono state mantenute fino a 48 settimane.
La sicurezza e l’efficacia a lungo termine di etanercept 0,8 mg/kg (fino ad un massimo di 50 mg) una volta a settimana sono state valutate in uno studio di estensione in aperto che coinvolgeva 181 pazienti pediatrici con psoriasi a placche somministrando il prodotto fino a 2 anni oltre le
48 settimane indicate sopra. L’esperienza a lungo termine con etanercept è stata in genere comparabile a quella riscontrata nello studio originale di 48 settimane e non sono emersi nuovi problemi di sicurezza.
Benepali: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Benepali, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Benepali
I valori sierici di etanercept sono stati valutati con il metodo Enzyme-Linked Immunosorbent Assay (ELISA), che può rilevare sia i prodotti di degradazione che reagiscono con l’ELISA, sia il composto progenitore.
Assorbimento
L’etanercept viene lentamente assorbito dal sito di iniezione sottocutaneo, raggiungendo la massima concentrazione approssimativamente 48 ore dopo una singola dose. La biodisponibilità assoluta è del 76%. Con due dosi settimanali si prevede che le concentrazioni allo steady state siano approssimativamente due volte maggiori rispetto a quelle osservate dopo dosi singole. Dopo una singola dose sottocutanea di 25 mg di etanercept, la concentrazione sierica massima media osservata in volontari sani è stata di 1,65 ? 0,66 ?g/mL e l’area sotto la curva è stata di
235 ? 96,6 ?g x ora/mL.
Nei pazienti con artrite reumatoide trattati, i profili della concentrazione media sierica allo steady state sono stati Cmax 2,4 mg/L vs. 2,6 mg/L, Cmin 1,2 mg/L vs. 1,4 mg/L, e AUC parziale
297 mg x ora/L vs. 316 mg x ora/L, rispettivamente per 50 mg di etanercept 1 volta a settimana (n = 21) vs. 25 mg di etanercept due volte a settimana (n = 16). In uno studio in aperto, a dose
singola, a due trattamenti, in cross-over su volontari sani, etanercept somministrato come iniezione in dose singola da 50 mg/mL è risultato bioequivalente a due iniezioni simultanee da 25 mg/mL.
In un’analisi farmacocinetica di popolazione in pazienti con spondilite anchilosante, le AUC allo steady state di etanercept sono state 466 ?g x ora/mL e 474 ?g x ora/mL, rispettivamente per etanercept 50 mg una volta a settimana (n = 154) e 25 mg due volte a settimana (n = 148).
Distribuzione
Per descrivere la curva concentrazione-tempo di etanercept è richiesta una curva biesponenziale. Il volume di distribuzione centrale dell’etanercept è di 7,6 L, mentre il volume di distribuzione allo steady state è di 10,4 L.
Eliminazione
L’etanercept viene eliminato lentamente dall’organismo. Ha una lunga emivita, di circa 70 ore. La clearance è approssimativamente di 0,066 L/ora in pazienti affetti da artrite reumatoide, un po’ più bassa del valore di 0,11 L/ora osservato in volontari sani. Inoltre, la farmacocinetica di etanercept in pazienti affetti da artrite reumatoide, spondilite anchilosante, psoriasi a placche è simile.
Non c’è apparente differenza di farmacocinetica tra maschi e femmine. Linearità
Non è stata formalmente valutata la proporzionalità della dose, ma non vi è apparente saturazione
della clearance nell’ambito del range di dosaggio. Popolazioni speciali
Compromissione renale
Sebbene ci sia una eliminazione di radioattività nelle urine dopo somministrazione di etanercept radiomarcato in pazienti e in volontari, non è stato osservato un aumento delle concentrazioni di etanercept in pazienti con insufficienza renale acuta. La presenza di compromissione renale non deve richiedere alcuna modifica del dosaggio.
Compromissione epatica
Non sono state osservate concentrazioni di etanercept aumentate in pazienti con insufficienza epatica acuta. La presenza di compromissione epatica non deve richiedere modifica del dosaggio.
Anziani
L’influenza dell’età avanzata è stata studiata tramite un’analisi farmacocinetica delle concentrazioni plasmatiche di etanercept nell’ambito di questa popolazione. La clearance ed il volume valutati
in pazienti di età compresa tra i 65 e gli 87 anni sono risultati simili a quelli stimati in pazienti con meno di 65 anni.
Popolazione pediatrica
Pazienti pediatrici affetti da artrite idiopatica giovanile
In uno studio con etanercept sull’ artrite idiopatica giovanile a decorso poliarticolare, 69 pazienti (età comprese tra i 4 ed i 17 anni) hanno ricevuto 0,4 mg pro chilo di etanercept, due volte a settimana per tre mesi. L’andamento delle concentrazioni sieriche fu simile a quello osservato in pazienti adulti affetti da artrite reumatoide. I bambini più giovani (4 anni di età), avevano una clearance ridotta (clearance aumentata quando normalizzata per il peso) in confronto a bambini più grandi (12 anni di età) ed adulti. Una simulazione di dosaggio suggerisce che mentre i bambini più grandi (10-17 anni di età) avrebbero livelli sierici vicini a quelli osservati negli adulti, bambini più piccoli avrebbero livelli apprezzabilmente più bassi
Pazienti pediatrici affetti da psoriasi a placche
Pazienti pediatrici affetti da psoriasi a placche (età comprese tra i 4 ed i 17 anni) hanno ricevuto
0,8 mg pro chilo di etanercept (fino ad una dose massima di 50 mg a settimana) una volta a settimana per 48 settimane. Le concentrazioni sieriche medie allo steady state variavano da 1,6 a 2,1 µg/ml alle settimane 12, 24 e 48.
Queste concentrazioni medie sieriche nei pazienti con psoriasi pediatrica a placche sono simili a quelle osservate nei pazienti con artrite idiopatica giovanile (trattati con 0,4 mg pro chilo di etanercept, due volte a settimana, fino ad una dose massima di 50 mg a settimana).
Queste concentrazioni medie sono simili a quelle osservate nei pazienti adulti con psoriasi a placche trattati con 25 mg di etanercept due volte a settimana.
Benepali: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Benepali agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Benepali è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Benepali: dati sulla sicurezza
Durante gli studi tossicologici condotti con etanercept, non si è manifestata una tossicità limitante la dose o a carico dell’organo bersaglio. Etanercept è risultato essere non genotossico in una serie di studi in vitro ed in vivo. A causa della comparsa di anticorpi neutralizzanti nei roditori, non sono stati condotti con etanercept studi di carcinogenicità e di valutazione standard della fertilità e della tossicità postnatale.
Etanercept non ha causato mortalità o segni di tossicità rilevabili in topi o ratti a seguito di un singola dose sottocutanea di 2.000 mg/kg o di una singola dose endovenosa di 1.000 mg/kg. Etanercept non ha provocato una tossicità limitante la dose o a carico dell’organo bersaglio in scimmie cynomolgus a seguito di una somministrazione sottocutanea due volte a settimana per 4 o 26 settimane consecutive ad una dose (15 mg/kg) risultante in concentrazioni sieriche del farmaco basate sull’AUC che erano più di 27 volte maggiori rispetto a quelle ottenute negli uomini alla dose raccomandata di 25 mg.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Benepali: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Benepali
Benepali: interazioni
Trattamento contemporaneo con anakinra
Nei pazienti adulti trattati con etanercept ed anakinra si è osservata una maggiore incidenza di infezioni gravi rispetto a pazienti trattati separatamente o con etanercept o con anakinra (dati storici).
Inoltre, in uno studio clinico in doppio cieco placebo-controllato effettuato su pazienti adulti già in trattamento con metotressato, i pazienti trattati con etanercept ed anakinra mostravano una maggiore incidenza di infezioni gravi (7%) e di neutropenia rispetto a pazienti trattati con etanercept (vedere paragrafì 4.4 e 4.8). L’associazione di etanercept ed anakinra non ha dimostrato un aumentato beneficio clinico e pertanto non è raccomandata.
Trattamento contemporaneo con abatacept
Negli studi clinici, il trattamento concomitante con abatacept ed etanercept ha portato ad un’aumentata incidenza di eventi avversi gravi. Questa associazione non ha dimostrato un aumento dei benefici clinici; pertanto l’uso non è raccomandato (vedere paragrafo 4.4).
Trattamento contemporaneo con sulfasalazina
In uno studio clinico su pazienti adulti che ricevevano dosi stabilite di sulfasalazina, a cui è stato aggiunto etanercept, i pazienti nel gruppo in associazione hanno riscontrato una diminuzione statisticamente significativa nella conta media dei globuli bianchi rispetto ai gruppi trattati solo con etanercept o solo con sulfasalazina. Il significato clinico di questa interazione è sconosciuto. I medici devono essere cauti quando valutano la terapia combinata con sulfasalazina.
Non interazioni
Durante gli studi clinici, non sono state osservate interazioni quando etanercept è stato somministrato con glucocorticoidi, salicilati (ad eccezione della sulfasalazina), farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS), analgesici o metotressato. Vedere paragrafo 4.4 per le avvertenze sulle vaccinazioni.
Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche farmaco-farmaco significative in studi con metotressato, digossina o warfarina.
Benepali: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Benepali: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco