Besponsa (Inotuzumab Ozogamicin): sicurezza e modo d’azione
Besponsa (Inotuzumab Ozogamicin) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
BESPONSA è indicato in monoterapia per il trattamento di pazienti adulti con leucemia linfoblastica acuta (LLA) da precursori delle cellule B CD22-positivi, recidivante o refrattaria. I pazienti adulti con LLA da precursori delle cellule B, recidivante o refrattaria, positiva per il cromosoma Philadelphia (Ph+), devono aver fallito il trattamento con almeno un inibitore della tirosinchinasi (TKI) .
Besponsa: come funziona?
Ma come funziona Besponsa? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Besponsa
Categoria farmacoterapeutica: Agenti antineoplastici, altri agenti antineoplastici, anticorpi monoclonali, codice ATC: L01XC26.
Meccanismo d’azione
Inotuzumab ozogamicin è un ADC composto da un anticorpo monoclonale anti-CD22 legato in modo covalente a N-acetil-gamma-calicheamicina dimetilidrazide. Inotuzumab è un anticorpo umanizzato del sottotipo 4 classe G dell’immunoglobulina (IgG4) che riconosce specificamente il CD22 umano. La piccola molecola, N-acetil-gamma-calicheamicina, è un prodotto citotossico.
N-acetil-gamma-calicheamicina è legato covalentemente all’anticorpo attraverso un linker scindibile con acido. Dati preclinici suggeriscono che l’attività antitumorale di BESPONSA sia dovuta al legame dell’ADC con le cellule tumorali che esprimono il CD22, seguita dall’internalizzazione del complesso ADC-CD22 e dal rilascio intracellulare di N-acetil-gamma-calicheamicina dimetilidrazide tramite scissione idrolitica del linker. L’attivazione di N-acetil-gamma-calicheamicina dimetilidrazide determina rotture nel DNA a doppio filamento, inducendo successivamente l’arresto del ciclo cellulare e la morte cellulare per apoptosi.
Efficacia e sicurezza clinica
Pazienti con LLA recidivante o refrattaria che hanno ricevuto 1 o 2 regimi di trattamento precedenti per LLA – Studio 1
La sicurezza e l’efficacia di BESPONSA in pazienti con LLA CD22-positiva recidivante o refrattaria sono state valutate in uno studio in aperto, internazionale, multicentrico, di fase 3 (Studio 1) in cui i pazienti sono stati randomizzati a ricevere BESPONSA (N=164 [164 hanno ricevuto il trattamento]) o la chemioterapia scelta dallo sperimentatore (N=162 [143 hanno ricevuto il trattamento]) , specificatamente fludarabina più citarabina più fattore stimolante le colonie granulocitarie (FLAG) (N=102 [93 hanno ricevuto il trattamento]), mitoxantrone/citarabina (MXN/Ara-C) (N=38 [33 hanno ricevuto il trattamento]) o citarabina ad alte dosi (HIDAC) (N=22 [17 hanno ricevuto il trattamento]).
I pazienti eleggibili avevano ? 18 anni di età con LLA da precursori delle cellule B CD22-positivi, negativa per il cromosoma Philadelphia (Ph–) o Ph+ recidivante o refrattaria.
L’espressione del CD22 è stata valutata utilizzando la citometria a flusso basata sull’aspirato midollare. Nei pazienti con un campione di aspirato midollare inadeguato è stato analizzato un campione di sangue periferico. In alternativa, l’espressione del CD22 è stata valutata utilizzando l’immunoistochimica nei pazienti con un aspirato midollare inadeguato e blasti circolanti insufficienti.
Nello studio clinico, la sensibilità di alcuni test condotti localmente era inferiore a quella dei test del laboratorio centralizzato. Di conseguenza, devono essere usati solo test validati a sensibilità elevata dimostrata.
Tutti i pazienti dovevano avere ? 5% di blasti nel midollo osseo e aver ricevuto 1 o 2 precedenti regimi di chemioterapia di induzione per la LLA. I pazienti con LLA da precursori delle cellule B Ph+ dovevano aver fallito il trattamento con almeno 1 TKI di seconda o terza generazione e la chemioterapia standard. La Tabella 1 (vedere paragrafo 4.2) mostra il regime di dosaggio utilizzato per il trattamento dei pazienti.
Gli endpoint co-primari erano CR/CRi, valutati da un comitato di valutazione indipendente in cieco dell’endpoint (Endpoint Adjudication Committee – EAC) , e sopravvivenza globale (OS). Gli endpoint secondari comprendevano negatività della MRD, durata della remissione (DoR), percentuale di HSCT e sopravvivenza libera da progressione (PFS).
L’analisi primaria di CR/CRi e negatività della MRD è stata condotta nei primi 218 pazienti randomizzati e l’analisi di OS, PFS, DoR e percentuale di HSCT è stata condotta in tutti i 326 pazienti randomizzati.
Tra tutti i 326 pazienti randomizzati (popolazione ITT), 215 (66%) pazienti avevano ricevuto
1 precedente trattamento e 108 (33%) pazienti avevano ricevuto 2 precedenti trattamenti per la LLA. L’età mediana era 47 anni (intervallo: 18-79 anni), 206 (63%) hanno avuto una durata della prima remissione < 12 mesi, e 55 (17%) pazienti sono stati sottoposti a HSCT prima di ricevere BESPONSA o la chemioterapia scelta dallo sperimentatore. I 2 gruppi di trattamento erano generalmente bilanciati rispetto alle caratteristiche demografiche e di malattia al basale. Un totale di 276 (85%) pazienti erano affetti da LLA Ph–. Dei 49 (15%) pazienti con LLA Ph+, 4 di essi non avevano ricevuto un TKI precedente, 28 pazienti avevano ricevuto 1 TKI precedente e 17 pazienti avevano ricevuto 2 TKI precedenti. Il TKI più frequentemente ricevuto era il dasatinib (42 pazienti) seguito da imatinib (24 pazienti).
Le caratteristiche al basale erano simili nei 218 pazienti randomizzati inizialmente.
Dei 326 pazienti (popolazione ITT), 253 pazienti hanno avuto campioni valutabili per l’espressione di CD22 sia nel laboratorio locale sia in quello centrale. In base ai test di laboratorio centrale e locale, 231/253 (91,3%) pazienti e 130/253 (51,4%) pazienti, rispettivamente, avevano > 70% blasti leucemici CD22 positivi al basale.
La Tabella 6 mostra i risultati di efficacia di questo studio.
Tabella 6. Studio 1: Risultati di efficacia in pazienti ? 18 anni di età con LLA da precursori delle cellule B recidivante o refrattaria che hanno ricevuto 1 o 2 regimi di trattamento precedenti per la LLA
| BESPONSA (N=109) | HIDAC, FLAG o MXN/Ara-C (N=109) | |
|---|---|---|
| CRa/ CRib; n (%) [IC 95%] | 88 (80,7%) | 32 (29,4%) |
| [72,1%-87,7%] | [21,0%-38,8%] | |
| Valore p a 2 code < 0,0001 | ||
| CRa; n (%) [IC 95%] | 39 (35,8%) | 19 (17,4%) |
| [26,8%-45,5%] | [10,8%-25,9%] | |
| Valore p a 2 code = 0,0022 | ||
| CRib; n (%) [IC 95%] | 49 (45,0%) | 13 (11,9%) |
| [35,4%-54,8%] | [6,5%-19,5%] | |
| Valore p a 2 code < 0,0001 | ||
| Negatività della MRDc per i pazienti | 69/88 (78,4%) | 9/32 (28,1%) |
| che hanno raggiunto CR/CRi; tassod | [68,4%-86,5%] | [13,7%-46,7%] |
| (%) [IC 95%] | Valore p a 2 code < 0,0001 | |
| BESPONSA (N=164) | HIDAC, FLAG o MXN/Ara-C (N=162) | |
|---|---|---|
| OS mediana; mesi [IC 95%] |
7,7 [da 6,0 a 9,2] |
6,2 [da 4,7 a 8,3] |
|
Hazard ratio [IC 95%] = 0,751 [0,588-0,959] Valore p a 2 code = 0,0210 |
||
| PFSe, f mediana; mesi [IC 95%] |
5,0 [da 3,9 a 5,8] |
1,7 [da 1,4 a 2,1] |
|
Hazard ratio [IC 95%] = 0,450 [0,348-0,581] Valore p a 2 code < 0,0001 |
||
| DoRg mediana; mesi [IC 95%] |
3,7 [da 2,8 a 4,6] |
0,0 [-,-] |
|
Hazard ratio [IC 95%] = 0,471 [0,366-0,606] Valore p a 2 code < 0,0001 |
||
Abbreviazioni: LLA = leucemia linfoblastica acuta; ANC = conta assoluta dei neutrofili; Ara-C = citarabina; IC = intervallo di confidenza; CR = remissione completa; CRi = remissione completa con recupero ematologico incompleto; DoR = durata della remissione; EAC = Endpoint Adjudication Committee;
FLAG = fludarabina + citarabina + fattore stimolante le colonie granulocitarie; HIDAC = citarabina ad alte dosi; HSCT = trapianto di cellule staminali ematopoietiche; ITT = intent-to-treat; MRD = malattia minima residua; MXN = mitoxantrone; N/n = numero di pazienti; OS = sopravvivenza globale; PFS = sopravvivenza libera da progressione.
a La CR, stabilita da EAC, è stata definita come < 5% di blasti nel midollo osseo e assenza di blasti leucemici nel sangue periferico, pieno recupero della conta del sangue periferico (piastrine ? 100 × 109/L e
ANC ? 1 × 109/L) e risoluzione di eventuale malattia extramidollare.
b La CRi, stabilita da EAC, è stata definita come < 5% di blasti nel midollo osseo e assenza di blasti leucemici nel sangue periferico, recupero parziale della conta del sangue periferico (piastrine < 100 × 109/L e/o
ANC < 1 × 109/L) e risoluzione di eventuale malattia extramidollare.
c La negatività della MRD è stata definita mediante citometria a flusso come cellule leucemiche < 1 × 10-4 (< 0,01%) delle cellule nucleate del midollo osseo.
d Il tasso è stato definito come il numero di pazienti che hanno raggiunto la negatività della MRD diviso per il numero totale di pazienti che hanno raggiunto CR/CRi stabilita da EAC.
e La PFS è stata definita come il tempo intercorso dalla data di randomizzazione alla prima data dei seguenti eventi: decesso, progressione della malattia (compresa progressione oggettiva, recidiva da CR/CRi, interruzione del trattamento a causa del deterioramento globale dello stato di salute) e avvio di una nuova terapia di induzione o HSCT post-terapia senza raggiungere la CR/CRi.
f Nella definizione standard di PFS, definita come il tempo intercorso dalla data di randomizzazione alla prima data dei seguenti eventi: decesso, progressione della malattia (compresa progressione oggettiva e recidiva da CR/CRi), l’HR era 0,568 (Valore p a 2 code = 0,0002) e la PFS mediana era 5,6 mesi e 3,7 mesi nel braccio BESPONSA e nel braccio di chemioterapia scelta dallo sperimentatore, rispettivamente.
g La durata della remissione è stata definita come il tempo intercorso dalla prima risposta di CRa o CRib secondo il giudizio dello sperimentatore fino alla data di un evento di PFS o alla data di troncamento se non è stato documentato alcun evento di PFS. L’analisi è stata basata sulla popolazione ITT, in cui ai pazienti senza remissione è stata assegnata una durata pari a zero ed è stata considerata un evento.
Tra i primi 218 pazienti randomizzati, 64/88 (73%) e 21/88 (24%) dei pazienti rispondenti valutati da EAC hanno raggiunto una CR/CRi nei Cicli 1 e 2, rispettivamente, nel braccio BESPONSA. Nessun altro paziente ha raggiunto la CR/CRi dopo il Ciclo 3 nel braccio BESPONSA.
I risultati di CR/CRi e di negatività della MRD nei primi 218 pazienti randomizzati sono stati in linea con quelli osservati in tutti i 326 pazienti randomizzati.
Tra tutti i 326 pazienti randomizzati, la probabilità di sopravvivenza a 24 mesi è stata del 22,8% nel braccio BESPONSA e del 10% nel braccio della chemioterapia scelta dallo sperimentatore.
Un totale di 79/164 (48,2%) pazienti nel braccio BESPONSA e di 36/162 (22,2%) pazienti nel braccio della chemioterapia scelta dallo sperimentatore sono stati sottoposti a un HSCT successivo.
Quest’ultimo ha incluso 70 e 18 pazienti nel braccio BESPONSA e nel braccio chemioterapia scelta dallo sperimentatore, rispettivamente, che sono stati direttamente sottoposti a HSCT. Nei pazienti direttamente sottoposti a HSCT era intercorso un intervallo mediano di 4,8 settimane (intervallo 1-19
settimane) tra l’ultima dose di inotuzumab ozogamicin e il HSCT. Il miglioramento della OS di BESPONSA verso il braccio della chemioterapia scelta dallo sperimentatore è stato riscontrato nei pazienti che erano stati sottoposti a HSCT. Nonostante nel braccio BESPONSA ci sia stata una maggiore frequenza di decessi precoci post-HSCT (al Giorno 100), è risultato evidente il beneficio della sopravvivenza tardiva per BESPONSA. Nei pazienti sottoposti a un HSCT successivo, la OS mediana era 11,9 mesi (IC 95%: 9,2; 20,6) per BESPONSA verso 19,8 mesi (IC 95%: 14,6; 26,7) per la chemioterapia scelta dallo sperimentatore. A 24 mesi la probabilità di sopravvivenza era 38,0% (IC 95%: 27,4; 48,5) verso 35,5% (IC 95%: 20,1; 51,3) per BESPONSA e per la chemioterapia scelta
dallo sperimentatore, rispettivamente. Inoltre, a 24 mesi la probabilità di sopravvivenza era 38,0% (IC 95%: 27,4; 48,5) per i pazienti sottoposti a un HSCT successivo rispetto all’8,0% (IC 95%: 3,3; 15,3) per i pazienti non sottoposti a un HSCT successivo nel braccio BESPONSA.
BESPONSA ha migliorato la OS verso la chemioterapia scelta dallo sperimentatore per tutti i fattori di stratificazione, inclusi durata della prima remissione ? 12 mesi, terapia di salvataggio 1 ed età alla randomizzazione < 55 anni. Inoltre, è stato rilevato un trend di OS migliore con BESPONSA per i pazienti con altri fattori prognostici (Ph–, nessun HSCT precedente, ? 90% di blasti leucemici positivi a CD22 al basale, assenza di blasti periferici al basale ed emoglobina al basale ? 10 g/dl, sulla base di analisi esplorative). I pazienti con riarrangiamenti genici di leucemia a linee miste (LLM), tra cui
t (4;11), che in genere hanno un’espressione CD22 inferiore prima del trattamento, hanno avuto un esito di OS peggiore dopo trattamento con BESPONSA o chemioterapia scelta dallo sperimentatore.
Per gli esiti riferiti dai pazienti, la maggior parte dei punteggi relativi ad efficienza e sintomi erano in favore di BESPONSA rispetto alla chemioterapia scelta dallo sperimentatore. Gli esiti riferiti dai pazienti misurati utilizzando il questionario European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Core Questionnaire (EORTC QLQ-C30) sono stati significativamente migliori per BESPONSA come determinato dai punteggi medi post-basale stimati (BESPONSA e chemioterapia scelta dallo sperimentatore, rispettivamente) per efficienza di ruolo (64,7 verso 53,4; miglioramento di piccolo grado), efficienza fisica (75,0 verso 68,1;miglioramento di piccolo grado), efficienza sociale (68,1 verso 59,8; miglioramento di medio grado) e perdita di appetito (17,6 verso 26,3; miglioramento di piccolo grado) rispetto alla chemioterapia scelta dallo sperimentatore. È stato individuato un trend in favore di BESPONSA, con miglioramento di piccolo grado, nei punteggi post- basale medi stimati (BESPONSA e scelta dallo sperimentatore, rispettivamente) nello stato di salute globale/Qualità della vita (QoL) (62,1 verso 57,8), efficienza cognitiva (85,3 verso 82,5), dispnea
(14,7 verso 19,4), diarrea (5,9 verso 8,9), affaticamento (35,0 verso 39,4). È stato rilevato un trend a favore di BESPONSA nei punteggi medi post-basale stimati usando il questionario EuroQoL 5 Dimension (EQ-5D) (BESPONSA e chemioterapia scelta dallo sperimentatore, rispettivamente) per l’indice EQ-5D (0,80 verso 0,76; differenza minima importante per il cancro = 0,06).
Pazienti con LLA recidivante o refrattaria che hanno ricevuto 2 o più regimi di trattamento precedenti per LLA – Studio 2
La sicurezza e l’efficacia di BESPONSA sono state valutate in uno studio a singolo braccio, in aperto, multicentrico, di fase 1/2 (Studio 2). I pazienti eleggibili avevano ? 18 anni di età con LLA da precursori delle cellule B recidivante o refrattaria.
Dei 93 pazienti screenati, 72 pazienti sono stati assegnati al farmaco in studio e trattati con BESPONSA. L’età mediana era 45 anni (intervallo: 20-79); il 76,4% avevano Salvage status >2; il 31,9% erano stati sottoposti a precedente HSCT e il 22,2 % erano Ph+. Le più frequenti cause di interruzione permanente del trattamento sono state: progressione/recidiva di malattia (30 [41,7%]), malattia resistente (4 [5,6%]); HSCT (18 [25,0%]) ed eventi avversi (13 [18,1%]).
Nella Fase 1 dello studio, 37 pazienti hanno ricevuto BESPONSA ad una dose totale di 1,2 mg/m2 (n=3), 1,6 mg/m2 (n=12) o 1,8 mg/m2 (n=22). La dose raccomandata di BESPONSA è risultata essere 1,8 mg/m2/ciclo somministrata a una dose di 0,8 mg/m2 il Giorno 1 e 0,5 mg/m2 nei Giorni 8 e 15 di un ciclo di 28 giorni con una riduzione della dose al raggiungimento di CR/CRi.
Nella Fase 2 dello studio, i pazienti dovevano aver ricevuto almeno 2 regimi di trattamento precedenti per la LLA e i pazienti con LLA a cellule B Ph+ dovevano aver fallito il trattamento con almeno 1 TKI. Dei 9 pazienti con LLA a cellule B Ph+, 1 paziente aveva ricevuto 1 TKI precedentemente e 1 paziente non aveva ricevuto alcun TKI precedentemente.
La Tabella 7 mostra i risultati di efficacia di questo studio.
Tabella 7. Studio 2: Risultati di efficacia in pazienti ? 18 anni di età affetti da LLA da precursori delle cellule B recidivante o refrattaria che hanno ricevuto 2 o più regimi di trattamento precedenti per la LLA
| BESPONSA (N=35) | |
|---|---|
| CRa/CRib; n (%) [IC 95%] |
24 (68,6%) [50,7%-83,2%] |
| CRa; n (%) [IC 95%] |
10 (28,6%) [14,6%-46,3%] |
| CRib; n (%) [IC 95%] |
14 (40,0%) [23,9%-57,9%] |
| DoRf mediana; mesi [IC 95%] |
2,2 [da 1,0 a 3,8] |
|
Negatività della MRDc per i pazienti che hanno ottenuto CR/CRi; tassod (%) [IC 95%] |
18/24 (75%) [53,3%-90,2%] |
| PFSe mediana; mesi [IC 95%] |
3,7 [da 2,6 a 4,7] |
| OS mediana; mesi [IC 95%] |
6,4 [da 4,5 a 7,9] |
Abbreviazioni: LLA = leucemia linfoblastica acuta; ANC = conta assoluta dei neutrofili; IC = intervallo di confidenza; CR = remissione completa; CRi = remissione completa con recupero ematologico incompleto; DoR = durata della remissione; HSCT = trapianto di cellule staminali ematopoietiche; MRD = malattia minima residua ; N/n = numero di pazienti; OS = sopravvivenza globale; PFS = sopravvivenza libera da progressione.
a, b, c, d, e, f Per la definizione, vedere Tabella 6 (eccetto per CR/CRi che nello Studio 2 non erano stati stabiliti da EAC)
Nella Fase 2 dello studio, 8/35 (22,9%) pazienti sono andati incontro a HSCT successivo. Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con BESPONSA in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento della LLA recidiva o refrattaria (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).
Besponsa: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Besponsa, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Besponsa
Nei pazienti con LLA recidivante o refrattaria trattati con inotuzumab ozogamicin alla dose iniziale raccomandata di 1,8 mg/m2/ciclo (vedere paragrafo 4.2), l’esposizione allo steady state è stata raggiunta entro il Ciclo 4. La concentrazione sierica massima (Cmax) media (SD) di inotuzumab ozogamicin è stata di 308 ng/ml (362). L’area totale simulata media (SD) sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) per ciclo allo steady state è stata di 100 mcg?h/ml (32,9).
Distribuzione
In vitro, il legame della N-acetil-gamma-calicheamicina dimetilidrazide alle proteine plasmatiche umane è di circa il 97%. In vitro, N-acetil-gamma-calicheamicina dimetilidrazide è un substrato della P-glicoproteina (P-gp). Negli esseri umani, il volume totale di distribuzione di inotuzumab ozogamicin è stato di circa 12 L.
Biotrasformazione
In vitro, N-acetil-gamma-calicheamicina dimetilidrazide è stato metabolizzato principalmente attraverso la riduzione non enzimatica. Negli esseri umani, i livelli sierici di N-acetil-gamma- calicheamicina dimetilidrazide erano tipicamente al di sotto del limite di quantificazione (50 pg/ml), ma in alcuni pazienti sono stati rilevati sporadici livelli misurabili di calicheamicina non coniugata fino a 276 pg/ml.
Eliminazione
La farmacocinetica di inotuzumab ozogamicin è stata ben caratterizzata da un modello a 2 compartimenti con componenti di clearance lineari e dipendenti dal tempo. In 234 pazienti con LLA recidivante o refrattaria, la clearance di inotuzumab ozogamicin allo steady state è stata di 0,0333 L/h e l’emivita di eliminazione terminale (t½) alla fine del Ciclo 4 è stata di circa 12,3 giorni. Dopo la somministrazione di dosi multiple, è stato osservato un accumulo di 5,3 volte di inotuzumab ozogamicin tra i Cicli 1 e 4.
Sulla base di un’analisi di farmacocinetica di popolazione in 765 pazienti, l’area di superficie corporea è risultata incidere in modo significativo sull’eliminazione di inotuzumab ozogamicin. La dose di inotuzumab ozogamicin viene somministrata in base alla superficie corporea (vedere paragrafo 4.2).
Età, etnia e sesso
Sulla base di un’analisi di farmacocinetica di popolazione, età, etnia e sesso di appartenenza non hanno influenzato significativamente l’eliminazione di inotuzumab ozogamicin.
Compromissione epatica
Non sono stati condotti studi formali di farmacocinetica su inotuzumab ozogamicin in pazienti con compromissione epatica.
Sulla base di un’analisi di farmacocinetica di popolazione in 765 pazienti, la clearance di inotuzumab ozogamicin nei pazienti con compromissione epatica definita dalla categoria B1 del National Cancer Institute Organ Dysfunction Working Group (NCI ODWG) (bilirubina totale ? ULN e AST > ULN; n=133) o B2 (bilirubina totale > 1,0-1,5 × ULN e AST qualsiasi livello; n=17) era simile a quella dei pazienti con funzionalità epatica normale (bilirubina totale/AST ? ULN; n=611) (vedere
paragrafo 4.2). In 3 pazienti con compromissione epatica definita dalla categoria C dell’NCI ODWG (bilirubina totale > 1,5-3 × ULN e AST qualsiasi livello) e in 1 paziente con compromissione epatica definita dalla categoria D dell’NCI ODWG (bilirubina totale > 3 × ULN e AST qualsiasi livello), la clearance di inotuzumab ozogamicin non è risultata ridotta.
Compromissione renale
Non sono stati condotti studi formali di farmacocinetica su inotuzumab ozogamicin in pazienti con compromissione renale.
Sulla base di un’analisi di farmacocinetica di popolazione in 765 pazienti, la clearance di inotuzumab ozogamicin in pazienti con compromissione renale lieve (CLcr 60-89 ml/min; n = 237), compromissione renale moderata (CLcr 30-59 ml/min; n = 122) o compromissione renale grave (CLcr 15-29 ml/min; n = 4) era simile a quella dei pazienti con funzionalità renale normale (CLcr
? 90 ml/min; n = 402) (vedere paragrafo 4.2). Inotuzumab ozogamicin non è stato studiato nei pazienti con malattia renale in stadio terminale (vedere paragrafo 4.2).
Elettrofisiologia cardiaca
Un’analisi di farmacocinetica/farmacodinamica ha suggerito una correlazione tra l’aumento delle concentrazioni sieriche di inotuzumab ozogamicin e il prolungamento degli intervalli QTc nei pazienti LLA e Linfoma Non-Hodgkin (LNH). La mediana (limite superiore dell’IC 95%) per la variazione di QTcF a una concentrazione Cmax sopraterapeutica è stata di 3,87 msec (7,54 msec).
In uno studio clinico randomizzato in pazienti affetti da LLA recidivante o refrattaria (Studio 1), aumenti massimi dell’intervallo QTcF di ? 30 msec e ? 60 msec rispetto al basale sono stati misurati in 30/162 (19%) e 4/162 (3%) pazienti nel braccio inotuzumab ozogamicin, rispettivamente, verso i 18/124 (15%) e 3/124 (2%) nel braccio della chemioterapia scelta dallo sperimentatore, rispettivamente. Aumenti dell’intervallo QTcF di > 450 msec e > 500 msec sono stati osservati in 26/162 (16%) e nessuno dei pazienti nel braccio inotuzumab ozogamicin verso i 12/124 (10%) e 1/124 (1%) pazienti nel braccio della chemioterapia scelta dallo sperimentatore, rispettivamente (vedere paragrafo 4.8).
Besponsa: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Besponsa agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Besponsa è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Besponsa: dati sulla sicurezza
Tossicità a dosi ripetute
Negli animali, i principali organi bersaglio includevano fegato, midollo osseo e organi linfatici con le variazioni ematologiche associate, rene e sistema nervoso. Altri cambiamenti osservati includevano effetti sugli organi riproduttivi maschili e femminili (vedere dì seguìto) e lesioni epatiche preneoplastiche e neoplastiche (vedere dì seguìto). La maggior parte degli effetti sono stati reversibili o parzialmente reversibili, tranne che per gli effetti su fegato e sistema nervoso. La rilevanza dei risultati irreversibili negli animali per gli esseri umani è incerta.
Genotossicità
Inotuzumab ozogamicin è risultato clastogenico in vivo nel midollo osseo di topi maschi. Tale risultato è coerente con la nota induzione di rotture del DNA ad opera di calicheamicina. N-acetil-gamma- calicheamicina dimetilidrazide (l’agente citotossico rilasciato da inotuzumab ozogamicin) è risultato mutageno in un test di reversione di una mutazione batterica (Ames) in vitro.
Cancerogenicità
Non sono stati condotti studi formali di cancerogenicità su inotuzumab ozogamicin. Negli studi di tossicità, i ratti hanno sviluppato iperplasia delle cellule ovali, foci epatocellulari alterati e adenomi epatocellulari nel fegato a circa 0,3 volte l’esposizione clinica nell’uomo basata sull’AUC. In
1 scimmia, un focus di alterazione epatocellulare è stato rilevato a circa 3,1 volte l’esposizione clinica nell’uomo basata sull’AUC alla fine del periodo di dosaggio di 26 settimane. La rilevanza di questi risultati negli animali per gli esseri umani è incerta.
Tossicità riproduttiva
La somministrazione di inotuzumab ozogamicin a ratti femmina alla dose tossica per la madre (circa 2,3 volte l’esposizione clinica nell’uomo basata sull’AUC) prima dell’accoppiamento e durante la prima settimana di gestazione ha provocato tossicità embrio-fetale, tra cui un aumento dei riassorbimenti e una diminuzione degli embrioni vitali. La dose tossica per la madre (circa 2,3 volte l’esposizione clinica nell’uomo basata sull’AUC) ha portato anche a un ritardo nella crescita del feto, comprendente diminuzione del peso fetale e ritardo nell’ossificazione scheletrica. Si è anche verificato un lieve ritardo della crescita fetale nei ratti a circa 0,4 volte l’esposizione clinica nell’uomo basata sull’AUC (vedere paragrafo 4.6).
Si considera che inotuzumab ozogamicin abbia il potenziale di alterare la funzione riproduttiva e la fertilità in donne e uomini sulla base di risultati preclinici (vedere paragrafo 4.6). Negli studi di tossicità a dosi ripetute nei ratti e nelle scimmie, le osservazioni sulla riproduzione nella femmina
includevano atrofia delle ovaie, dell’utero, della vagina e della ghiandola mammaria. Il livello senza effetti indesiderati osservati (NOAEL) per gli effetti sugli organi riproduttivi femminili in ratti e scimmie è stato di circa 2,2 e 3,1 volte l’esposizione clinica nell’uomo basata sull’AUC, rispettivamente. Negli studi di tossicità a dosi ripetute nei ratti, le osservazioni sulla riproduzione nel maschio includevano degenerazione testicolare, associata a ipospermia, e atrofia della prostata e delle vescicole seminali. Il NOAEL non è stato identificato per gli effetti sugli organi riproduttivi maschili, che sono stati osservati a circa 0,3 volte l’esposizione clinica nell’uomo basata sull’AUC.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Besponsa: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Besponsa
Besponsa: interazioni
Non sono stati condotti studi clinici formali di interazione farmacologica (vedere paragrafo 5.2).
N-acetil-gamma-calicheamicina dimetilidrazide modifichi l’esposizione dei substrati di enzimi UGT o dei maggiori trasportatori di medicinali.
Nei pazienti che ricevono inotuzumab ozogamicin è stato osservato un prolungamento dell’intervallo QT (vedere paragrafo 4.4). Pertanto, l’uso concomitante di inotuzumab ozogamicin con medicinali noti per prolungare l’intervallo QT o indurre torsione di punta deve essere attentamente valutato.
L’intervallo QT deve essere monitorato in caso di associazione di tali medicinali (vedere paragrafì 4.4, 4.8 e 5.2).
Besponsa: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Besponsa: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
BESPONSA altera moderatamente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. I pazienti potrebbero avvertire stanchezza durante il trattamento con BESPONSA (vedere paragrafo 4.8). Pertanto, si raccomanda cautela nella guida e nell’uso di macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco