Braftovi (Encorafenib): sicurezza e modo d’azione
Braftovi (Encorafenib) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Encorafenib è indicato:
-in associazione con binimetinib per il trattamento di pazienti adulti con melanoma inoperabile o metastatico positivo alla mutazione BRAF V600 (vedere paragrafì 4.4 e 5.1).
-in associazione con cetuximab per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma metastatico del colon retto (CRC) positivo alla mutazione BRAF V600E, che hanno ricevuto precedente terapia sistemica (vedere paragrafì 4.4 e 5.1).
Braftovi: come funziona?
Ma come funziona Braftovi? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Braftovi
Categoria farmacoterapeutica: Agenti antineoplastici, inibitore della proteina chinasi, codice ATC: L01XE46
Meccanismo di azione
Encorafenib è una piccola molecola ATP-competitiva potente e altamente selettiva, inibitore di RAF chinasi. La metà della concentrazione massima inibitoria (IC50) di encorafenib nei confronti degli enzimi BRAF V600E, BRAF e CRAF è stata determinata rispettivamente in 0,35, 0,47 e 0,30 nM. L’emivita di dissociazione era >30 ore ed ha prodotto un’inibizione prolungata di pERK. Encorafenib sopprime la via RAF/MEK/ERK nelle cellule tumorali che esprimono diverse forme mutate di BRAF chinasi (V600E, D e K). In particolare, encorafenib inibisce in vitro e in vivo la crescita di cellule di melanoma con mutazione BRAF V600E, D e K e di cellule di carcinoma del colon retto con mutazione V600E.
Encorafenib non inibisce il segnale RAF/MEK/ERK nelle cellule che esprimono BRAF non mutato.
Associazione con binimetinib
Encorafenib e binimetinib (un inibitore di MEK, vedere par. 5.1 del RCP di binimetinib) inibiscono entrambi la via MAPK determinando una maggiore attività antitumorale.
Inoltre, l’associazione di binimetinib e encorafenib ha impedito l’insorgenza di resistenza al trattamento in xenotrapianti di melanoma umano con mutazione BRAF V600E in vivo.
Associazione con cetuximab
Uno dei principali meccanismi di resistenza del CRC con mutazione BRAF ai RAF inibitori è stato identificato nella riattivazione di EGFR evadendo la via di trasduzione del segnale mediata da BRAF. L’associazione di un BRAF inibitore, come encorafenib, e di un agente inibente EGFR, come cetuximab ha dimostrato un’aumentata efficacia antitumorale in modelli non clinici.
Efficacia clinica e sicurezza
Melanoma non resecabile o metastatico con mutazione BRAF V600
La sicurezza e l’efficacia di encorafenib in associazione con binimetinib sono state valutate in uno studio multicentrico di fase III costituito da due parti, randomizzato (1:1:1), con controllo attivo, in aperto, in pazienti con melanoma inoperabile o metastatico con mutazione BRAF V600 E o K rilevata utilizzando un test BRAF (Studio CMEK162B2301). I pazienti avevano un melanoma cutaneo confermato istologicamente o un melanoma primario di origine sconosciuta, ma erano esclusi quelli con melanoma uveale o mucosale. I pazienti potevano aver ricevuto una precedente terapia adiuvante e una precedente linea di immunoterapia per malattia localmente avanzata inoperabile o metastatica. Non era ammesso un precedente trattamento con inibitori di BRAF/MEK.
Studio CMEK162B2301, Parte 1
Nella Parte 1, i pazienti in studio sono stati randomizzati a ricevere encorafenib 450 mg al giorno per via orale più binimetinib 45 mg due volte al giorno per via orale (Combo 450, n = 192), encorafenib 300 mg al giorno per via orale (Enco 300, n = 194) o vemurafenib 960 mg due volte al giorno per via orale (di seguito indicato come Vem, n = 191). Il trattamento continuava fino a progressione della malattia o ad una tossicità inaccettabile. La randomizzazione è stata stratificata in base allo stadio (IIIB, IIIC, IVM1a o IVM1b, vs. IVM1c) secondo stadiazione dell’American Joint Committee on Cancer (AJCC) e al performance status (0 vs. 1) dell’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) e all’immunoterapia precedente (sì vs. no) per malattia non resecabile o metastatica.
L’obiettivo primario di valutazione dell’efficacia era la sopravvivenza libera da progressione (PFS, progression-free survival) di Combo 450 rispetto a vemurafenib valutata da un comitato di revisione indipendente in cieco (BIRC, blinded independent review committee). La PFS valutata dagli sperimentatori (valutazione dello sperimentatore) è stata un’analisi di supporto. Un obiettivo secondario addizionale includeva la PFS di Combo 450 rispetto a Enco 300. Altri confronti secondari di efficacia tra Combo 450 e vemurafenib o Enco 300 includevano sopravvivenza globale (OS, overall survival), tasso di risposta obiettiva (ORR, Objective Response Rate), durata della risposta (DoR, duration of response) e tasso di controllo della malattia (DCR, disease control rate) come valutato dal BIRC e dallo sperimentatore.
L’età mediana dei pazienti era di 56 anni (intervallo 20-89), il 58% erano maschi, il 90% erano caucasici e il 72% dei pazienti presentava un performance status ECOG al basale pari a 0. La maggior parte dei pazienti presentava malattia metastatica (95%) ed erano in stadio IVM1c (64%); il 27% dei pazienti aveva al basale un elevato livello sierico di lattato deidrogenasi (LDH, serum lactate dehydrogenase) e il 45% dei pazienti aveva almeno 3 organi con coinvolgimento tumorale al basale e il 3,5% aveva metastasi cerebrali. 27 pazienti (5%) avevano ricevuto in precedenza inibitori di checkpoint (anti-PD1/PDL1 o ipilimumab) [8 pazienti nel braccio Combo 450 (4%), 7 pazienti nel braccio vemurafenib (4%), 12 pazienti nel braccio Enco 300 (6%)] di cui 22 pazienti con metastasi (6 pazienti nel braccio Combo 450, 5 pazienti nel braccio Vem, 11 pazienti nel braccio Enco 300) e 5
pazienti in trattamento adiuvante (2 pazienti nel braccio Combo 450, 2 pazienti nel braccio Vem; 1 paziente nel braccio Enco 300).
La durata mediana dell’esposizione era di 11,7 mesi nei pazienti trattati con Combo 450, 7,1 mesi nei pazienti trattati con Enco 300 e 6,2 mesi nei pazienti trattati con Vem. L’intensità di dose relativa mediana (RDI, relative dose intensity) per Combo 450 era del 100% per encorafenib e del 99,6% per binimetinib, la RDI mediana era 86,2% per Enco 300 e 94,5% per vemurafenib.
La Parte 1 dello studio CMEK162B2301 ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo della PFS nei pazienti trattati con Combo 450 rispetto ai pazienti trattati con vemurafenib. La tabella 6 e la Figura 1 riassumono la PFS e altri risultati di efficacia basati sulla revisione centrale dei dati da parte di un comitato di radiologia indipendente in cieco.
I risultati di efficacia basati sulla valutazione dello sperimentatore erano consistenti con quelli della revisione centrale indipendente. Le analisi di sottogruppo non stratificate hanno dimostrato stime puntuali a favore di Combo 450, incluso LDH al basale, ECOG performance status e stadio AJCC.
Tabella 6: Studio CMEK162B2301, Parte 1: Sopravvivenza libera da progressione e risultati di risposta globale confermati (revisione centrale indipendente)
|
Encorafenib + binimetinib n= 192 (Combo 450) |
Encorafenib n= 194 (Enco 300) |
Vemurafenib n= 191 (Vem) |
|
|---|---|---|---|
| Data di cut-off: 19 maggio 2016 | |||
| PFS (analisi primaria) | |||
| Numero di eventi (Progressione di malattia, PD) (%) | 98 (51,0) | 96 (49,5) | 106 (55,5) |
| Mediana, mesi | 14, 9 | 9,6 | 7,3 |
| (IC al 95 %) | (11,0; 18,5) | (7,5;14,8) | (5,6; 8,2) |
| HRa (IC al 95 %) (vs Vem) | 0,54 (0,41; 0,71) | ||
| Valore p (log-rank stratificato) b | <0,001 | ||
| HRa (IC al 95 %) (vs Vem) | 0,68 (0,52; 0,90) | ||
| Valore p nominale | 0,007 | ||
| HRa (IC al 95 %) (vs Enco 300) | 0,75 (0,56; 1,00) | ||
| Valore p (log-rank stratificato) b | 0,051 | ||
| Risposte globali confermate | |||
| Tasso di risposta globale, n (%) | 121 (63,0) | 98 (50,5) | 77 (40,3) |
| (IC al 95 %) | (55,8; 69,9) | (43,3; 57,8) | (33,3; 47,6) |
| CR, n (%) | 15 (7,8) | 10 (5,2) | 11 (5,8) |
| PR, n (%) | 106 (55,2) | 88 (45,4) | 66 (34,6) |
| SD, n (%) | 46 (24,0) | 53 (27,3) | 73 (38,2) |
| DCR, n (%) | 177 (92,2) | 163 (84,0) | 156 (81,7) |
| (IC al 95 %) | (87,4; 95,6) | (78,1; 88,9) | (75,4, 86,9) |
| Durata della risposta | |||
| Mediana, mesi (IC al 95 %) |
16,6 (12,2; 20,4) |
14,9 (11,1; NE) |
12,3 (6,9; 16,9) |
| Analisi aggiornata, data di cut-off: 07 novembre 2017 | |||
|---|---|---|---|
| PFS | |||
| Numero di eventi (Progressione di malattia, PD) (%) | 113 (58,9) | 112 (57,7) | 118 (61,8) |
| Mediana, mesi (IC al 95%) |
14,9 (11,0; 20,2) |
9,6 (7,4;14,8) |
7,3 (5,6;7,9) |
| HRa (IC al 95%) (vs Vem) Valore p nominale |
0,51 (0,39; 0,67) <0,001 |
||
| HRa (IC al 95%) (vs Vem) Valore p nominale |
0,68 (0,52; 0,88) 0,0038 |
||
| HRa (IC al 95%) (vs Enco 300) Valore p nominale |
0,77 (0,59;1,00) 0,0498 |
||
IC = intervallo di confidenza; CR = risposta completa; DCR = tasso di controllo di malattia (CR + PR
+ SD + non CR/non PD; non CR/non PD si applica solo ai pazienti senza una lesione target che non ha raggiunto CR o ha ottenuto PD); HR = hazard ratio; NE = Non valutabile; PFS = sopravvivenza libera da progressione; PR = risposta parziale; SD = malattia stabile. Vem = vemurafenib
a hazard ratio basato su un modello dei rischi proporzionali di Cox stratificato
b Valore p log-rank (2 code)
Figura 1: Studio CMEK162B2301, Parte 1: Curve di Kaplan-Meier della sopravvivenza libera da progressione secondo revisione centrale indipendente (data di cut-off 19 maggio 2016)
Trattamento
COMBO 450
PFS mediana (mesi) 14.9
ENCO 300
Vemurafenib
Trattamento
COMBO 450
PFS mediana (mesi) 14.9
ENCO 300
Vemurafenib
100
90
)
% (
l
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P
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y t i l
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P
Probabilità di sopravvivenza libera da progressione (PFS, %)
80
70
60
50
40
30
20
10
Treatment
Median PFS (months)
0
| 0 | 2 | 4 | 6 | 8 | 10 | 12 | 14 | 16 | 18 | 20 | 22 | 24 | 26 | 28 |
|---|
Patients at risk
———–
Time (months)
Tempo (mesi)
Tempo (mesi)
Pazienti a rischio
| COMBO 450 | 192 | 171 | 151 | 128 | 107 | 92 | 87 | 70 | 57 | 41 | 28 | 14 | 4 | 0 | |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| ENCO 300 | 194 | 162 | 125 | 99 | 84 | 71 | 68 | 55 | 41 | 28 | 17 | 10 | 1 | 0 | |
| Vemurafenib | 191 | 149 | 101 | 75 | 56 | 45 | 36 | 32 | 23 | 18 | 13 | 10 | 4 | 3 | 0 |
Un’analisi ad interim di OS dello studio CMEK162B2301 Parte 1 (data di cut-off 7 novembre 2017), ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo della OS per Combo 450 rispetto a vemurafenib (vedere Tabella 7 e Fìgura 2).
Una proporzione simile di pazienti in ciascun braccio di trattamento ha ricevuto un trattamento successivo con inibitori dei checkpoint, principalmente pembrolizumab, nivolumab e ipilimumab (34,4% braccio Combo 450, 36,1 % braccio encorafenib, 39,8 % braccio vemurafenib).
Tabella 7: Studio CMEK162B2301, Parte 1: Risultati ad interim di sopravvivenza globale (data cut-off: 7 Novembre 2017)
| Encorafenib + binimetinib N=192 (Combo 450) |
Encorafenib N=194 (Enco 300) |
Vemurafenib N=191 (Vem) |
|
|---|---|---|---|
| OS | |||
| Numero di eventi (%) | 105 (54,7) | 106 (54,6) | 127 (66,5) |
| Mediana, mesi | 33,6 | 23,5 | 16,9 |
| (IC al 95%) | (24,4; 39,2) | (19,6; 33,6) | (14,0; 24,5) |
| Sopravvivenza a 12 mesi | 75,5% | 74,6% | 63,1% |
| (IC al 95%) | (68,8; 81,0) | (67,6; 80,3) | (55,7; 69,6) |
| Sopravvivenza a 24 mesi | 57,6% | 49,1% | 43,2% |
| (IC al 95%) | (50,3; 64,3) | (41,5; 56,2) | (35,9; 50,2) |
| HR (IC al 95%) (vs Vem) | 0,61 (0,47; 0,79) | ||
| Valore p (log-rank stratificato) | <0,0001 | ||
| HR (IC al 95%) (vs Enco 300) | 0,81 (0,61;1,06) | ||
| Valore p (log-rank stratificato) | 0,061 | ||
Figura 2: Studio CMEK162B2301, Parte 1: curve di Kaplan-Meier della sopravvivenza globale ad interim (data di cut-off 7 novembre 2017)
Qualità della vita (QoL) (data di cut-off 19 maggio 2016)
La Functional Assessment of Cancer Therapy-Melanoma (FACT-M), il questionario sulla qualità della vita dell’Organizzazione Europea per la Ricerca e la Cura del cancro (EORTC QLQ-C30) e il questionario EuroQoL, versione a 5 dimensioni e 5 livelli (EQ-5D-5L) sono stati utilizzati per valutare gli esiti riferiti dal paziente (PRO, patient-reported outcomes) sulla qualità di vita in termini di funzionalità, sintomi del melanoma e le reazioni avverse correlate al trattamento. Un deterioramento definitivo del 10% nel FACT-M e nel EORTC QLQ-C30 è stato significativamente ritardato nei pazienti trattati con Combo 450 rispetto agli altri trattamenti. Il tempo mediano
al deterioramento definitivo del 10 % nel punteggio FACT-M non è stato raggiunto nel braccio Combo 450 ed è stato di 22,1 mesi (IC al 95% 15,2, NE) nel braccio vemurafenib con un HR per la differenza di 0,46 (IC al 95% 0,29; 0,72). Un’analisi del tempo al deterioramento definitivo del 10 % nel punteggio EORTC QLQ-C30 ha fornito risultati simili.
I pazienti trattati con Combo 450 non hanno riportato alcuna variazione o un lieve miglioramento della variazione media rispetto al punteggio basale dell’indice EQ-5D-5L a tutte le visite, mentre i pazienti trattati con vemurafenib o encorafenib hanno riportato diminuzioni a tutte le visite (con differenze statisticamente significative). Una valutazione del cambiamento nel tempo nel punteggio ha prodotto la stessa tendenza per EORTC QLQ-C30 e in tutte le visite per FACT-M.
Studio CMEK162B2301, Parte 2:
La Parte 2 dello studio CMEK162B2301 è stata progettata per valutare il contributo apportato da binimetinib all’associazione encorafenib e binimetinib.
La PFS per encorafenib 300 mg per via orale una volta al giorno utilizzato in associazione con binimetinib 45 mg per via orale due volte al giorno (Combo 300, n = 258) è stata confrontata con la PFS per Enco 300, (n=280, compresi 194 pazienti della Parte 1 e 86 pazienti della Parte 2).
L’arruolamento nella Parte 2 è iniziata dopo che tutti i pazienti della Parte 1 erano stati randomizzati.
I dati preliminari della Parte 2 alla data di cut-off del 9 novembre 2016 hanno dimostrato il contributo apportato da binimetinib con una migliore PFS mediana calcolata di 12,9 mesi (IC al 95%: 10,1; 14,0) per Combo 300 rispetto a 9,2 mesi (IC al 95%: 7,4; 11,0) per Enco 300 (Parte 1 e 2) secondo revisione centrale indipendente (BIRC). Risultati simili sono stati osservati secondo valutazione dello sperimentatore.
La ORR confermata dal BIRC era 65,9% (IC al 95%: 59,8; 71,7) per Combo 300 e 50,4% (IC al 95%: 44,3; 56,4) per Enco 300 (Parte 1 e 2). La DOR mediana per le risposte confermate dal BIRC era 12,7 mesi (IC al 95%: 9,3; 15,1) per Combo 300 e 12,9 mesi (IC al 95%: 8,9; 15,5) per Enco 300. La durata mediana del trattamento è stata più lunga per Combo 300 rispetto a Enco 300: 52,1 settimane vs. 31,5 settimane.
Elettrofisiologia cardiaca
Nell’analisi sulla sicurezza degli studi aggregati, l’incidenza di prolungamento del QTc > 500 ms di nuova insorgenza è stata dello 0,7% (2/268) nel gruppo di encorafenib 450 mg in associazione con binimetinib e del 2,5% (5/203) nel gruppo con encorafenib come agente singolo. Il prolungamento del QTc di > 60 ms rispetto ai valori pre-trattamento è stato osservato nel 4,9% (13/268) dei pazienti nel gruppo encorafenib più binimetinib e nel 3,4% (7/204) nel gruppo con encorafenib come agente singolo (vedere paragrafo 4.2 e 4.4).
Carcinoma del colon retto metastatico con mutazione BRAF V600E – Studio ARRAY-818-302
Encorafenib in associazione con cetuximab è stato valutato in uno studio randomizzato, con controllo attivo, in aperto, multicentrico (ARRAY 818-302 BEACON CRC). I pazienti eleggibili dovevano essere affetti da carcinoma del colon retto metastatico con mutazione BRAF V600E in progressione dopo 1 o 2 precedenti terapie. I pazienti erano eleggibili al trattamento con cetuximab secondo quanto approvato rispetto allo status di RAS del tumore. Non erano ammesse precedenti terapie con inibitori di RAF, MEK o EGFR. La randomizzazione è stata stratificata in base al performance status secondo Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), precedente terapia a base di irinotecan e cetuximab.
I pazienti, per un totale di 665, sono stati randomizzati (1:1:1) a ricevere encorafenib 300 mg una volta al giorno per via orale in associazione con cetuximab alla dose indicata nel relativo RCP (n=220) oppure encorafenib 300 mg una volta al giorno per via orale in associazione con binimetinib 45 mg due volte al giorno per via orale e cetuximab alla dose indicata nel relativo RCP (n=224) oppure come Controllo (irinotecan con cetuximab o irinotecan/5-fluorouracile/Acido folinico (FOLFIRI) con cetuximab, n= 221). Il trattamento è proseguito fino a progressione della malattia o tossicità non accettabile.
I parametri di valutazione dell’efficacia erano la sopravvivenza globale (OS) e il tasso di risposta obiettiva (ORR, Objective Response Rate), come valutati da un comitato di revisione centralizzato indipendente in cieco (BIRC), confrontando encorafenib 300 mg in associazione con cetuximab rispetto al Controllo. Altri parametri di efficacia sono descritti nella Tabella 8 sotto riportata.
L’età mediana dei pazienti era di 61 anni (range 26-91), il 47% erano maschi e l’83% di razza bianca. Il 51% dei pazienti aveva al basale un perfomance status secondo ECOG=0 ed il 51% aveva ricevuto precedente terapia con irinotecan. Il 46,8% dei pazienti aveva almeno 3 organi con coinvolgimento tumorale al basale.
La durata mediana di esposizione era di 3,2 mesi nei pazienti trattati con encorafenib 300 mg in asssociazione a cetuximab e di 1,4 mesi nei pazienti trattati con irinotecan/cetuximab o FOLFIRI/cetuximab (braccio di Controllo). Nei pazienti trattati con l’associazione di encorafenib
300 mg con cetuximab, l’intensità di dose relativa mediana (RDI, relative dose intensity) era del 98% per encorafenib e 93,5% per cetuximab. Nel braccio di Controllo, la RDI mediana era del 85,4% per cetuximab, 75,7% per irinotecan e, nel sottogruppo di pazienti che avevano ricevuto Acido folinico e 5-FU, la RDI mediana era del 75,2% e del 75% rispettivamente.
Encorafenib 300 mg in associazione con cetuximab ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo in termini di OS, ORR e PFS rispetto al Controllo. I risultati relativi all’efficacia sono riassunti nella Tabella 8 e nelle Figure 3 e 4.
I risultati di efficacia valutati dallo sperimentatore erano consistenti con la valutazione centralizzata del BIRC.
Tabella 8: Studio ARRAY-818-302: Risultati di efficacia
| Encorafenib in associazione con cetuximab | Irinotecan in associazione con cetuximab o FOLFIRI in associazione con cetuximab (Controllo) | |
|---|---|---|
| Data di Cut-off: 11 Febbraio 2019 (analisi primaria) | ||
| OS | ||
| Numero di pazientia | 220 | 221 |
| Numero di eventi (%) | 93 (42,3) | 114 (51,6) |
| Mediana, mesi (95% CI) | 8,4 (7,5; 11,0) | 5,4 (4,8; 6,6) |
| HR (95% CI)b,c (vs Controllo) | 0,60 (0,41; 0,88) | |
| p-valueb,c | ||
| 0,0002 | ||
| Durata mediana di follow-up, | 7,6 | 7,2 |
| mesi | ||
| (95% CI) | (6,4; 9,20) | (6,1; 8,1) |
| ORR (valutazione BIRC) | ||
| Numero di pazientie | 113 | 107 |
| ORR n (%) | 23 (20,4) | 2 (1,9) |
| (95% CI)f | (13,4; 29,0) | (0,2; 6,6) |
| P-valueb,d,g | <0,0001 | |
| CR, n (%) | 6 (5,3) | 0 |
| PR, n (%) | 17 (15,0) | 2 (1,9) |
| SD, n (%) | 57 (50,4) | 26 (24,3) |
| DCR, n (%) | 84 (74,3) | 33 (30,8) |
| (95% CI)f | (65,3; 82,1) | (22,3; 40,5) |
| PFS (valutazione BIRC) | ||
|---|---|---|
| Numero di pazientia | 220 | 221 |
| Numero di eventi (%) | 133 (60,5) | 128 (57,9) |
| PFS mediana, mesi (95% CI) | 4,2 (3,7; 5,4) | 1,5 (1,5; 1,7) |
| HR (95% CI)b,c | 0,40 (0,30; 0,55) | |
| P-valueb,d | < 0,0001 | |
| Analisi aggiornata, data di cut-off: 15 August 2019 | ||
| OS | ||
| Numero di pazientia | 220 | 221 |
| Numero di eventi (%) | 128 (58,2) | 157 (71,0) |
| Mediana, mesi (95% CI) | 9,3 (8,0; 11,3) | 5,9 (5,1; 7,1) |
| HR (95% CI)b (vs Controllo) | 0,61 (0,48 ; 0,77) | |
| p-valueb,d,h | ||
| < 0,0001 | ||
| Durata mediana di follow-up, | 12,3 | 12,9 |
| mesi | ||
| (95% CI) | (11,1; 14,1) | (10,9;14,6) |
| ORR (valutazione BIRC) | ||
| Numero di pazientia | 220 | 221 |
| ORR n (%) | 43 (19,5) | 4 (1,8) |
| (95% CI)f | (14,5; 25,4) | (0,5; 4,6) |
| P-valueb,d,g,h | <0,0001 | |
| CR, n (%) | 7 (3,2) | 0 |
| PR, n (%) | 36 (16,4) | 4 (1,8) |
| SD, n (%) | 117 (53,2) | 59 (26,7) |
| DCR, n (%) | 167 (75,9) | 69 (31,2) |
| (95% CI)f | (69,7; 81,4) | (25,2; 37,8) |
| PFS (valutazione BIRC) | ||
| Numero di pazientia | 220 | 221 |
| Numero di eventi (%) | 167 (75,9) | 147 (66,5) |
| PFS mediana, mesi (95% CI) | 4,3 | 1,5 |
| (4,1; 5,5) | (1,5; 1,9) | |
| HR (95% CI)b | 0,44 (0,35; 0,55) | |
| P-valueb,d, h | < 0,0001 | |
IC = intervallo di confidenza; CR = risposta completa; HR = Hazard ratio; ORR = tasso di risposta globale; OS = sopravvivenza globale; PR = risposta parziale; SD = malattia stabile, DCR: tasso di controllo di malattia (CR+PR+SD+Non-CR/Non-PD; Non-CR/Non-PD si applica ai pazienti solo in caso di malattia non misurabile che non ha raggiunto CR o ha avuto PD)
a Studio randomizzato di fase III, Analisi “Full Set”
b Stratificato alla randomizzazione secondo ECOG PS, formulazione di cetuximab e precedente uso di irinotecan
c IC ripetuto derivato usando i parametri Lan DeMets O’Brien-Fleming associati alla frazione di informazione nell’analisi ad interim
d 1-coda
e Tra i primi 331 pazienti randomizzati
f Metodo di Clopper-Pearson
g Test di Cochran Mantel-Haenszel
h p-value nominale
Figura 3: Studio ARRAY-818-302: curve di Kaplan-Meier della sopravvivenza globale (data di cut-off: 11 febbraio 2019)
Trattamento
Controllo
Controllo
Mesi
Controllo
Numero di eventi (%) Mediana (mesi)
HR stratificato (95% IC)
p-value long- rank ( 1 coda)
Trattamento
Controllo
Controllo
Mesi
Controllo
Numero di eventi (%) Mediana (mesi)
HR stratificato (95% IC)
p-value long- rank ( 1 coda)
Probabilità di sopravvivenza
Figure 4: Study ARRAY-818-302: curve di Kaplan-Meier della sopravvivenza globale (data di cut-off: 15 Agosto 2019)
Elettrofisiologia cardiaca
Nell’analisi di sicurezza dello studio di Fase 3 (ARRAY-818-302) nell’indicazione colon retto, l’incidenza di nuovi eventi di prolungameno del QTcF >500 ms era del 3,2% (7/216) e il prolungamento del QTcF >60 ms rispetto ai valori antecedenti al trattamento è stato osservato nel 8,8% (19/216) dei pazienti nel braccio encorafenib + cetuximab (vedere paragrafì 4.2 e 4.4).
Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con encorafenib in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica nel melanoma (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).
L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con encorafenib in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica nel carcinoma del colon retto (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).
Braftovi: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Braftovi, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Braftovi
Assorbimento
Dopo somministrazione orale, encorafenib è rapidamente assorbito con una Tmax mediana di 1,5-2 ore. A seguito della somministrazione di una singola dose orale di 100 mg [14C] di encorafenib in soggetti sani, è stato assorbito almeno l’86 % della dose di encorafenib. La somministrazione di una singola dose di 100 mg di encorafenib con un pasto ad alto contenuto di grassi e ad alto contenuto
calorico ha comportato una riduzione della Cmax del 36 %, mentre l’AUC è rimasta invariata. Uno studio di interazione farmacologica in soggetti sani ha indicato che il grado di esposizione a encorafenib non è stato alterato in presenza di un agente modificante il pH gastrico (rabeprazolo).
Distribuzione
Encorafenib è moderatamente legato (86,1 %) alle proteine plasmatiche umane in vitro. In seguito alla somministrazione di una singola dose di 100 mg di encorafenib [14C] in soggetti sani, il rapporto di concentrazione sangue-plasma medio (SD) è 0,58 (0,02) e il volume medio (CV%) apparente di distribuzione (Vz/F) di encorafenib è 226 L (32,7%).
Biotrasformazione
In seguito alla somministrazione di una singola dose di 100 mg di encorafenib [14C] in soggetti sani, il metabolismo è risultato essere la via principale di clearance per encorafenib (circa l’88% della dose radioattiva recuperata). La reazione di biotrasformazione principale di encorafenib era la N- dealchilazione. Altre rilevanti vie metaboliche coinvolte erano l’idrossilazione, l’idrolisi di carbammato, la glucuronidazione indiretta e la formazione di glucosio coniugato.
Eliminazione
In seguito alla somministrazione di una singola dose di 100 mg di encorafenib [14C] in soggetti sani, la radioattività è stata eliminata ugualmente sia nelle feci sia nelle urine (media del 47,2%). Nelle urine, l’1,8% della radioattività è stato escreto come encorafenib. La clearance (CL/F) media (CV %) di encorafenib era 27,9 l/h (9,15%). L’emivita terminale mediana (intervallo) di encorafenib (T1/2) è stata di 6,32 ore (da 3,74 a 8,09 ore).
Interazioni con medicinali
Non sono state evidenziate interazioni farmacologiche tra encorafenib e cetuximab.
Effetto degli enzimi di CYP su encorafenib
Effetto di encorafenib sui substrati CYP
Effetto dei trasportatori su encorafenib
Effetto di encorafenib sui trasportatori
Popolazioni speciali
Età
Sulla base di un’analisi farmacocinetica di popolazione, l’età è risultata essere una covariata significativa del volume di distribuzione di encorafenib, ma con un’elevata variabilità. Data la piccola grandezza di questi cambiamenti e l’elevata variabilità, è improbabile che questi siano clinicamente significativi e non sono necessari aggiustamenti della dose per i pazienti anziani.
Genere
Sulla base di un’analisi farmacocinetica di popolazione, il genere non è risultato essere un modello significativo di covariata della clearance o del volume di distribuzione. Di conseguenza, non sono attesi cambiamenti significativi nell’esposizione a encorafenib in base al genere.
Peso corporeo
Sulla base di un’analisi farmacocinetica di popolazione, il peso corporeo è risultato essere un modello significativo di covariata della clearance o del volume di distribuzione. Tuttavia, data la piccola grandezza di variazione della clearance e l’elevata variabilità nel volume di distribuzione previsto nel modello, è improbabile che il peso abbia un’influenza clinicamente rilevante sull’esposizione a encorafenib.
Non vi sono differenze clinicamente rilevanti nella PK di encorafenib tra Asiatici e non Asiatici. Ci sono dati insufficienti per valutare le potenziali differenze nell’esposizione a encorafenib per altre razze o etnie.
Compromissione epatica
I risultati di uno studio clinico dedicato indicano esposizioni a encorafenib totale del 25% più alte in pazienti con compromissione epatica lieve (classe A secondo Child-Pugh) rispetto ai soggetti con funzionalità epatica normale. Ciò si traduce in un aumento del 55% dell’esposizione a encorafenib non legato. La farmacocinetica di encorafenib non è stata valutata clinicamente in pazienti con compromissione epatica moderata (classe B secondo Child-Pugh) o grave (classe C secondo Child- Pugh). Poiché encorafenib è principalmente metabolizzato ed eliminato attraverso il fegato, secondo un modello PBPK i pazienti con compromissione epatica da moderata a grave possono avere incrementi più elevati nell’esposizione rispetto ai pazienti con compromissione epatica lieve giustificando ulteriori riduzioni della dose. Non possono essere fornite raccomandazioni sul dosaggio in pazienti con compromissione epatica moderata o severa (vedere paragrafì 4.2 e 4.4).
Danno renale
Encorafenib viene eliminato a livello renale in misura minima. Non è stato condotto uno studio clinico formale per valutare l’effetto del danno renale sulla farmacocinetica di encorafenib.
In un’analisi di farmacocinetica di popolazione, non è stata osservata una chiara tendenza della CL/F di encorafenib in pazienti con danno renale lieve (eGFR da 60 a 90 ml/min/1,73 m2) o moderata (eGFR da 30 a 59 ml/min/1,73 m2) rispetto a soggetti con funzionalità renale normale (eGFR ?90 ml/min/1,73 m2). Nei pazienti con danno renale lieve e moderata era prevedibile una lieve diminuzione nella CL/F (?5%), che è improbabile sia clinicamente rilevante. La farmacocinetica di encorafenib non è stata studiata in pazienti con danno renale grave.
Braftovi: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Braftovi agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Braftovi è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Braftovi: dati sulla sicurezza
Alla settimana 4 e alla settimana 13 negli studi di tossicità sui ratti sono stati osservati segni clinici, ridotto peso corporeo, peso degli epididimi e peso della prostata ridotti e alterazioni osservate al microscopio nei testicoli, negli epididimi, nello stomaco e nella pelle. Parziale reversibilità di queste alterazioni è stata osservata dopo un periodo di recupero di 4 settimane. Inoltre, nello studio di tossicità su ratti alla settimana 13 sono state osservate alterazioni patologiche cliniche reversibili a dosi
? 100 mg/kg/die. Non è stato possibile stabilire un NOAEL per lo studio di 4 settimane. Il NOAEL determinato nelle 13 settimane di studio è stato più di 10 volte l’esposizione terapeutica umana.
Alla settimana 4 e alla settimana 13 nello studio di tossicità sulle scimmie sono stati osservati episodi isolati/sporadici di emesi e diarrea e anche di lesioni oftalmiche, in seguito ad esposizioni leggermente al di sopra di quelle terapeutiche umane. Le lesioni oftalmiche erano parzialmente reversibili e consistevano in una separazione o distacco nella retina tra i bastoncelli esterni e lo strato dei coni e l’epitelio pigmentato retinico nella macula centrale a livello della fovea. Questa osservazione era simile a quella descritta negli umani come corioretinopatia sierosa centrale o retinopatia sierosa centrale.
Encorafenib non era genotossico.
Non sono stati condotti studi sulla fertilità con encorafenib. Negli studi di tossicità sui ratti di 13 settimane, il trattamento con encorafenib a 6 mg/kg/die (livello di dose più di 5 volte superiore all’esposizione umana alla dose raccomandata) ha comportato una riduzione dei pesi dei testicoli e degli epididimi con degenerazione tubulare e oligospermia. Nello studio alla settimana 13, reversibilità parziale è stata osservata con il livello di dose più alto (60 mg/kg/die).
Lo studio dello sviluppo embrio-fetale nei ratti ha indicato che encorafenib ha indotto tossicità fetale con pesi fetali inferiori e ritardi nello sviluppo scheletrico.
Lo studio dello sviluppo embrio-fetale nei conigli ha indicato che encorafenib ha indotto tossicità fetale con pesi fetali inferiori e cambiamenti transitori nello sviluppo scheletrico. Dilatazione dell’arco aortico è stata osservata in alcuni feti.
Encorafenib è risultato fototossico in un test in vitro 3T3 Neutral Red Uptake Test. Encorafenib non è risultato un sensibilizzante nel test di sensibilizzazione in vivo nei topi. Nel complesso, questi dati indicano che encorafenib ha un potenziale rischio fototossico e un rischio minimo di sensibilizzazione a dosi terapeutiche nei pazienti.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Braftovi: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Braftovi
Braftovi: interazioni
Con encorafenib sono state osservate alterazioni dei valori degli esami di laboratorio epatici inclusi aumenti di AST e ALT (vedere paragrafo 4.8). I valori degli esami di laboratorio epatici
devono essere monitorati prima di iniziare il trattamento con encorafenib e almeno una volta al mese durante i primi 6 mesi di trattamento e poi come clinicamente indicato. Le alterazioni degli esami di laboratorio epatici devono essere gestite con l’interruzione temporanea della dose, la riduzione o l’interruzione definitiva del trattamento (vedere paragrafo 4.2).
Compromissione epatica
Poiché encorafenib è principalmente metabolizzato ed eliminato attraverso il fegato, i pazienti con compromissione epatica da lieve a severa possono avere una aumentata esposizione a encorafenib superiore all’intervallo di variabilità di esposizione inter-individuale (vedere paragrafo 5.2).
In assenza di dati clinici, encorafenib non è raccomandato in pazienti con compromissione epatica moderata o grave.
La somministrazione di encorafenib deve essere eseguita con cautela e ad una dose di 300 mg una volta al giorno in pazienti con compromissione epatica lieve (vedere paragrafo 4.2).
Nei pazienti con compromissione epatica lieve è raccomandato un attento monitoraggio delle tossicità correlate a encorafenib che includa esame clinico e test di funzionalità epatica, con valutazione dell’ECG come clinicamente appropriato durante il trattamento.
Danno renale
Non ci sono dati disponibili in pazienti con danno renale grave (vedere paragrafì 4.2 e 5.2). Encorafenib deve essere usato con cautela nei pazienti con danno renale grave. L’aumento della creatinina è stato comunemente riportato con encorafenib come agente singolo o in associazione con binimetinib o cetuximab. I casi osservati di insufficienza renale, inclusi lesione renale acuta e danno renale, sono stati generalmente associati a vomito e disidratazione. Altri fattori concorrenti sono stati il diabete e l’ipertensione. La creatinina ematica deve essere monitorata come clinicamente indicato e l’aumento della creatinina deve essere gestito con aggiustamento della dose o interruzione definitiva (vedere Tabella 4 al paragrafo 4.2). I pazienti devono mantenere un’adeguata assunzione di liquidi durante il trattamento.
Effetti di altri medicinali su encorafenib
Interazione con altri medicinali e altre forme d’interazione
Effetti di altri medicinali su encorafenib
Le previsioni basate su modello indicano che l’effetto di posaconazolo dopo somministrazioni ripetute
potrebbe essere simile per AUC (aumento di 3 volte) e leggermente maggiore per Cmax
(aumento di 2,7 volte). Le previsioni basate sul modello per il ketoconazolo suggeriscono un aumento di circa 5 volte per AUC di encorafenib e da 3 a 4 volte per Cmax
di encorafenib dopo somministrazione di encorafenib 450 mg e 300 mg QD, rispettivamente.
Effetti di encorafenib su altri medicinali
Substrati del CYP
Encorafenib è un inibitore di UGT1A1. L’uso concomitante con agenti che sono substrati di UGT1A1 (ad es. raltegravir, atorvastatina, dolutegravir) può comportare una maggiore esposizione e pertanto devono essere somministrati con cautela.
Effetto di encorafenib su binimetinib
Nonostante encorafenib sia un inibitore reversibile relativamente potente di UGT1A1, clinicamente non è stata osservata alcuna differenza nell’esposizione a binimetinib quando binimetinib è somministrato in associazione con encorafenib.
Substrati dei trasportatori
Braftovi: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Braftovi: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Encorafenib altera lievemente la capacità di guidare o di usare macchinari. Sono stati riportati disturbi visivi in alcuni pazienti trattati con encorafenib in studi clinici. I pazienti devono essere informati di non guidare veicoli o usare macchinari se manifestano disturbi visivi o altre reazioni avverse che possono influenzare la capacità di guidare veicoli e usare macchinari (vedere paragrafì 4.4 e 4.8).
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco