Caelyx: รจ un farmaco sicuro? Come funziona?

Caelyx 2 mg/ml concentrato per soluzione per infusione (Doxorubicina Liposomiale Pegilata): sicurezza e modo d’azione

Caelyx 2 mg/ml concentrato per soluzione per infusione (Doxorubicina Liposomiale Pegilata) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:

Caelyx pegylated liposomal รจ indicato:

In monoterapia in pazienti con tumore mammario metastatico, laddove sia presente un rischio cardiaco aumentato.

Per il trattamento del tumore ovarico in stadio avanzato in donne che abbiano fallito un trattamento chemioterapico di prima linea a base di platino.

In associazione a bortezomib per il trattamento del mieloma multiplo in progressione in pazienti che hanno ricevuto in precedenza almeno un trattamento e che sono stati giร  sottoposti, o non possono essere sottoposti, a trapianto di midollo osseo.

Per il trattamento del sarcoma di Kaposi correlato allโ€™AIDS (KS-AIDS), in pazienti con un basso numero di CD4 (linfociti CD4 < 200/mm3) e malattia a livello mucocutaneo o viscerale diffusa.

Caelyx pegylated liposomal puรฒ essere utilizzato come chemioterapia sistemica di prima linea o di seconda linea in pazienti affetti da KS-AIDS con malattia giร  in stadio avanzato o in pazienti intolleranti ad un precedente trattamento chemioterapico sistemico di associazione con almeno due delle seguenti sostanze: un alcaloide della vinca, bleomicina e doxorubicina standard (o unโ€™altra antraciclina).

Caelyx 2 mg/ml concentrato per soluzione per infusione: come funziona?

Ma come funziona Caelyx 2 mg/ml concentrato per soluzione per infusione? Qual รจ il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.

Farmacodinamica di Caelyx 2 mg/ml concentrato per soluzione per infusione

Categoria farmacoterapeutica: Agenti citotossici (antracicline e sostanze correlate), codice ATC: L01DB01.

Meccanismo dโ€™azione

Il principio attivo di Caelyx pegylated liposomal รจ la doxorubicina cloridrato, un antibiotico citotossico del gruppo delle antracicline ottenuto dallo Streptomyces peucetius var. caesius. Lโ€™esatto meccanismo dellโ€™attivitร  antitumorale della doxorubicina non รจ noto. Si ritiene generalmente che lโ€™inibizione della sintesi di DNA, RNA e proteine sia il responsabile principale dellโ€™effetto citotossico, dovuto probabilmente alla intercalazione dellโ€™antraciclina tra le coppie adiacenti di basi della doppia elica del DNA, impedendone lo svolgimento per la replicazione.

Efficacia e sicurezza clinica

Uno studio randomizzato di fase III che poneva a confronto Caelyx pegylated liposomal vs doxorubicina ha coinvolto 509 pazienti con tumore mammario metastatico. Eโ€™ stato raggiunto lโ€™obiettivo specificato nel protocollo di dimostrare la non inferioritร  di Caelyx pegylated liposomal rispetto a doxorubicina; il rapporto di rischio (HR, hazard ratio) per la sopravvivenza libera da progressione di malattia (PFS, progression-free survival) รจ risultato pari a 1,00 (95 % CI per

HR = 0,82 โ€“ 1,22). Quando รจ stato aggiustato per variabili prognostiche, lโ€™HR del trattamento per la PFS รจ risultato coerente a quello per la PFS riscontrato nella popolazione ITT.

Lโ€™analisi primaria della tossicitร  cardiaca ha mostrato che il rischio di sviluppare un evento cardiaco in funzione della dose cumulativa di antraciclina era significativamente inferiore con Caelyx pegylated liposomal che con doxorubicina (HR = 3,16, p < 0,001). A dosi cumulative superiori a 450 mg/m2 non si sono verificati eventi cardiaci con Caelyx pegylated liposomal.

E’ stato completato uno studio comparativo di fase III di Caelyx pegylated liposomal verso topotecan in 474 pazienti con tumore ovarico epiteliale nelle quali era fallito il trattamento di prima linea con chemioterapia a base di platino. Cโ€™รจ stato un beneficio nella sopravvivenza globale (OS, overall survival) delle pazienti trattate con Caelyx pegylated liposomal rispetto a quelle trattate con topotecan, come indicato dal rapporto di rischio (HR) di 1,216 (95 % CI; 1,000, 1,478), P=0,050. Le percentuali di sopravvivenza a 1, 2 e 3 anni sono state rispettivamente di 56,3 %, 34,7 % e 20,2 % per Caelyx pegylated liposomal, rispetto a 54,0 %, 23,6 % e 13,2 % per Topotecan.

Nel sottogruppo di pazienti con patologia sensibile al platino la differenza era maggiore: HR di 1,432 (95 % CI; 1,066, 1,923), p=0,017. Le percentuali di sopravvivenza a 1, 2 e 3 anni erano rispettivamente di 74,1 %, 51,2 % e 28,4 % per Caelyx pegylated liposomal, rispetto a 66,2 %, 31,0 % e 17,5 % per Topotecan.

I trattamenti erano simili nel sottogruppo di pazienti con patologia non sensibile al platino: HR di 1,069 (95 % CI; 0,823, 1,387), p=0,618. Le percentuali di sopravvivenza a 1, 2 e 3 anni sono state rispettivamente di 41,5 %, 21,1 % e 13,8 % per Caelyx pegylated liposomal, rispetto a 43,2 %, 17,2 % e 9,5 % per Topotecan.

In 646 pazienti affetti da mieloma multiplo che avevano ricevuto almeno una terapia precedente e che non avevano progredito durante una terapia a base di antracicline, รจ stato condotto uno studio clinico di fase III multicentrico, randomizzato a gruppi paralleli, in aperto per confrontare la sicurezza e lโ€™efficacia di una terapia di associazione Caelyx pegylated liposomal + bortezomib verso bortezomib in monoterapia. Eโ€™ stato evidenziato un miglioramento significativo nellโ€™end-point primario, il tempo alla progressione (TTP, time to progression), nei pazienti trattati con la terapia di associazione Caelyx pegylated liposomal + bortezomib rispetto ai pazienti trattati con bortezomib in monoterapia come indicato da una riduzione del rischio (RR, risk reduction) del 35 % (95 % CI; 21-47 %), p< 0,0001, sulla base di 407 eventi. La mediana del TTP รจ stata di 6,9 mesi per i pazienti in monoterapia con bortezomib rispetto a 8,9 mesi per i pazienti trattati con terapia di associazione Caelyx pegylated liposomal + bortezomib. Unโ€™analisi ad interim giร  prevista dal protocollo e basata su 249 eventi, ha permesso una conclusione anticipata dello studio per dimostrata efficacia. Questa analisi ad interim ha dimostrato una riduzione del rischio di progressione del 45 % (95 % CI; 29-57 %), p< 0,0001. La mediana del TTP รจ stata di 6,5 mesi per i pazienti in monoterapia con bortezomib rispetto a 9,3 mesi per i pazienti trattati con la terapia di associazione Caelyx pegylated liposomal + bortezomib. Questi risultati, sebbene non ancora maturi, hanno costituito lโ€™analisi finale definita dal protocollo. Lโ€™analisi finale per la sopravvivenza globale (OS) eseguita dopo un follow-up mediano di 8,6 anni non ha mostrato alcuna differenza significativa in termini di OS tra i due bracci di trattamento. Lโ€™OS mediana รจ stata di 30,8 mesi (95% CI; 25,2-36,5 mesi) per i pazienti in monoterapia con bortezomib e 33,0 mesi (95% CI; 28,9-37,1 mesi) per i pazienti in terapia di combinazione con Caelyx pegylated liposomal e bortezomib.


Caelyx 2 mg/ml concentrato per soluzione per infusione: come si assorbe e si elimina?

Abbiamo visto qual รจ il meccanismo d’azione di Caelyx 2 mg/ml concentrato per soluzione per infusione, ma รจ altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherร  ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo piรน il farmaco nell’organismo.

Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.

Farmacocinetica di Caelyx 2 mg/ml concentrato per soluzione per infusione

Caelyx pegylated liposomal รจ una formulazione liposomiale, pegilata, che permane a lungo in circolo, della doxorubicina cloridrato. I liposomi pegilati contengono segmenti del polimero idrofilo metossipolietilen glicol (MPEG) legati in superficie. Tali gruppi lineari si estendono dalla superficie del liposoma creando un rivestimento protettivo che riduce le interazioni tra la membrana lipidica a due strati e i componenti del plasma. Ciรฒ consente ai liposomi di Caelyx pegylated liposomal di circolare per periodi prolungati nel sangue. I liposomi pegilati sono sufficientemente piccoli (diametro medio di circa 100 nm) per passare intatti (per stravaso) attraverso i capillari fenestrati che irrorano i tumori. Prove della penetrazione dei liposomi pegilati dai vasi sanguigni e dellโ€™ingresso e dellโ€™accumulo nei tumori sono state riscontrate in topi con carcinoma del colon C-26 e in topi transgenici con lesioni di tipologia simile al KS. I liposomi pegilati sono inoltre caratterizzati da una matrice lipidica a bassa permeabilitร  e da un sistema tampone acquoso interno, che contribuiscono a mantenere la doxorubicina cloridrato incapsulata durante il periodo in cui il liposoma permane in circolazione.

Le farmacocinetiche plasmatiche di Caelyx pegylated liposomal nellโ€™uomo differiscono significativamente da quelle riportate in letteratura per le preparazioni standard di doxorubicina cloridrato. Alle dosi piรน basse (10 mg/m2 – 20 mg/m2) Caelyx pegylated liposomal รจ caratterizzato da una farmacocinetica lineare. Nellโ€™intervallo compreso tra 10 mg/m2 e 60 mg/m2 Caelyx pegylated liposomal รจ caratterizzato da una farmacocinetica non lineare. La doxorubicina cloridrato standard mostra una notevole distribuzione tissutale (volume di distribuzione da 700 a 1.100 l/m2) e una clearance di eliminazione rapida (da 24 a 73 l/h/m2). Il profilo farmacocinetico di Caelyx pegylated liposomal indica, invece, che tale prodotto rimane confinato principalmente allโ€™interno del volume plasmatico, e che la clearance della doxorubicina dal sangue dipende dal trasportatore liposomiale. La disponibilitร  della doxorubicina inizia dopo lo stravaso dei liposomi e il loro ingresso nel compartimento tissutale.

Per dosi equivalenti, la concentrazione plasmatica e i valori di AUC di Caelyx pegylated liposomal che rappresentano principalmente la doxorubicina cloridrato in liposomi pegilati (contenente il 90 % – 95 % della doxorubicina misurata) risultano significativamente maggiori dei valori ottenuti con preparazioni standard di doxorubicina cloridrato.

Caelyx pegylated liposomal non deve essere utilizzato in maniera interscambiabile con altre formulazioni di doxorubicina cloridrato.

Farmacocinetica di popolazione

La farmacocinetica di Caelyx pegylated liposomal รจ stata valutata in 120 pazienti provenienti da 10 differenti studi clinici utilizzando lโ€™approccio della farmacocinetica di popolazione. La

farmacocinetica di Caelyx pegylated liposomal nellโ€™intervallo di dosaggio compreso tra 10 mg/m2 e 60 mg/m2 รจ descritta al meglio da un modello a due compartimenti, non lineare con input di ordine zero ed eliminazione di Michealis-Menten. La clearance intrinseca media di Caelyx pegylated liposomal era di 0,030 l/h/m2 (intervallo compreso tra 0,008 e 0,152 l/h/m2) e il volume medio centrale di distribuzione รจ stato 1,93 l/m2 (intervallo compreso tra 0,96 e 3,85 l/m2) approssimando il volume plasmatico. Lโ€™emivita apparente era compresa tra 24 e 231 ore, con una media di 73,9 ore.

Pazienti con tumore mammario

La farmacocinetica di Caelyx pegylated liposomal determinata in 18 pazienti con carcinoma mammario era simile alla farmacocinetica determinata in una piรน ampia popolazione di 120 pazienti con vari tumori. La clearance intrinseca media era di 0,016 l/h/m2 (intervallo di 0,008โ€“0,027 l/h/m2), il volume di distribuzione medio era 1,46 l/m2 (intervallo 1,10 โ€“ 1,64 l/m2). Lโ€™emivita apparente media era di 71,5 ore (intervallo di 45,2 โ€“ 98,5 ore).

Pazienti con tumore ovarico

La farmacocinetica di Caelyx pegylated liposomal valutata in 11 pazienti con tumore ovarico รจ stata simile a quella determinata nella popolazione piรน vasta di 120 pazienti con diversi tumori. La clearance intrinseca media รจ stata di 0,021 l/h/m2 (intervallo compreso tra 0,009 e 0,041 l/h/m2) e il volume medio centrale di distribuzione รจ stata 1,95 l/m2 (intervallo compreso tra 1,67 e 2,40 l/m2). Lโ€™emivita apparente media รจ stata di 75,0 ore (intervallo compreso tra 36,1 e 125 ore).

Pazienti con KS-AIDS

La farmacocinetica plasmatica di Caelyx pegylated liposomal รจ stata valutata su 23 pazienti affetti da KS, a cui venivano somministrate dosi singole di 20 mg/m2 mediante infusione in 30 minuti. I parametri farmacocinetici di Caelyx pegylated liposomal (primariamente rappresentanti la doxorubicina cloridrato in liposomi pegilati e bassi livelli di doxorubicina cloridrato non incapsulata) sono stati misurati dopo la somministrazione di 20 mg/m2 e sono presentati nella tabella 10.

Tabella 10. Parametri farmacocinetici in pazienti con KS-AIDS trattati con CAELYX PEGYLATED LIPOSOMAL

Media + errore standard
Parametro 20 mg/m2 (n=23)
Massima concentrazione plasmatica* (ยตg/ml) Clearance plasmatica (l/h/m2)
Volume di distribuzione (l/m2)
AUC (ยตg/ml?h)
?1 emivita (ore)
?2 emivita (ore)
8,34 ? 0,49
0,041 ? 0,004
2,72 ? 0,120
590,00 ? 58,7
5,2 ? 1,4
55,0 ? 4,8

*Misurata al termine di una infusione di 30 minuti


Caelyx 2 mg/ml concentrato per soluzione per infusione: รจ un farmaco sicuro?

Abbiamo visto come Caelyx 2 mg/ml concentrato per soluzione per infusione agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Caelyx 2 mg/ml concentrato per soluzione per infusione รจ un farmaco sicuro?

Prima di tutto รจ necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.

Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.

Caelyx 2 mg/ml concentrato per soluzione per infusione: dati sulla sicurezza

Il profilo tossicologico di Caelyx pegylated liposomal negli studi per somministrazione ripetuta, condotti negli animali รจ molto simile a quello riportato per infusioni a lungo termine della doxorubicina cloridrato standard nellโ€™uomo. Con Caelyx pegylated liposomal lโ€™incapsulamento della doxorubicina cloridrato nei liposomi pegilati determina i seguenti effetti che hanno diversa intensitร .

Cardiotossicitร 

Studi condotti nel coniglio hanno dimostrato che la cardiotossicitร  di Caelyx pegylated liposomal รจ ridotta rispetto a quella indotta da formulazioni convenzionali di doxorubicina cloridrato.

Tossicitร  cutanea

In studi condotti per somministrazione ripetuta di Caelyx pegylated liposomal su ratti e cani sono stati osservati a dosaggi clinicamente rilevanti, gravi infiammazioni a livello del derma e formazioni ulcerose. Nello studio sul cane lโ€™incidenza e la gravitร  di queste lesioni sono state ridotte abbassando la dose o prolungando gli intervalli tra le dosi. Simili lesioni dermiche, che sono descritte come eritrodisestesia palmo-plantare, sono state osservate anche in pazienti dopo infusione endovenosa a lungo termine (vedere paragrafo 4.8).

Risposta anafilattoide

Durante gli studi di tossicologia per dosi ripetute condotti sul cane, รจ stata osservata dopo la somministrazione di liposomi pegilati (placebo), una risposta acuta caratterizzata da ipotensione, mucose pallide, salivazione, emesi e periodi di iperattivitร  seguiti da ipoattivitร  e letargia. Una risposta simile, ma meno grave รจ stata riscontrata in cani trattati con Caelyx pegylated liposomal e doxorubicina standard.

La risposta ipotensiva รจ stata ridotta di intensitร  con un pre-trattamento a base di antistaminici. Tuttavia la risposta non ha posto in pericolo di vita i cani che hanno recuperato rapidamente dopo sospensione del trattamento.

Tossicitร  locale

Studi di tollerabilitร  sottocutanea dimostrano che Caelyx pegylated liposomal, rispetto alla doxorubicina cloridrato standard, causa irritazioni locali o danni tissutali piรน lievi dopo un eventuale stravaso.

Mutagenicitร  e carcinogenicitร 

Sebbene non siano stati condotti studi a tal proposito, la doxorubicina cloridrato, componente farmacologicamente attivo di Caelyx pegylated liposomal, รจ mutagena e carcinogenica. I liposomi placebo pegilati non sono nรฉ mutageni nรฉ genotossici.

Tossicitร  riproduttiva

Caelyx pegylated liposomal dopo una dose singola di 36 mg/kg nel topo determina atrofia ovarica e testicolare di grado lieve-moderato. Calo del peso testicolare e ipospermia erano presenti nei ratti trattati con dosi ripetute ? 0,25 mg/kg/die e nei cani รจ stata osservata, dopo somministrazione di dosi ripetute di 1 mg/kg/die, una diffusa degenerazione dei tubuli seminiferi e un marcato calo della spermatogenesi (vedere paragrafo 4.6).

Nefrotossicitร 

Uno studio ha mostrato che unโ€™unica somministrazione endovenosa di Caelyx pegylated liposomal di oltre il doppio del dosaggio clinico determina tossicitร  renale nelle scimmie. La tossicitร  renale รจ stata osservata persino con singole somministrazioni a dosaggio inferiore di doxorubicina HCl in ratti e conigli. Poichรฉ una valutazione globale sui pazienti dei dati di sicurezza successivi alla commercializzazione di Caelyx pegylated liposomal non ha suggerito una tendenza significativa di Caelyx pegylated liposomal in termini di nefrotossicitร , i dati osservati nelle scimmie potrebbero non essere rilevanti per la valutazione del rischio nei pazienti.


Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.

Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.

Caelyx 2 mg/ml concentrato per soluzione per infusione: si puรฒ prendere insieme ad altri farmaci?

Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco รจ sicuro o no, รจ quello delle interazioni con altri farmaci.

Puรฒ infatti capitare che un farmaco, di per sรฉ innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.

Questo รจ vero anche per i prodotti erboristici: classico รจ l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.

Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Caelyx 2 mg/ml concentrato per soluzione per infusione

Caelyx 2 mg/ml concentrato per soluzione per infusione: interazioni

Non รจ stato eseguito alcuno studio formale di interazione tra altre specialitร  medicinali e Caelyx pegylated liposomal, sebbene siano stati condotti studi di fase II di associazione con gli agenti chemioterapici convenzionali in pazienti con tumori ginecologici. Prestare attenzione nellโ€™utilizzo concomitante di farmaci che notoriamente interagiscono con la doxorubicina cloridrato standard. Caelyx pegylated liposomal, al pari di altre preparazioni a base di doxorubicina cloridrato, puรฒ potenziare la tossicitร  di altre terapie antitumorali. Nel corso di studi clinici in pazienti con tumori solidi (tra i quali il tumore mammario e ovarico) trattati in concomitanza con ciclofosfamide o taxani, non sono state riscontrate nuove tossicitร  cumulative. Nei pazienti con AIDS, a seguito della somministrazione di doxorubicina cloridrato standard, si sono osservati casi di esacerbazione della cistite emorragica indotta da ciclofosfamide e di aumento dellโ€™epatotossicitร  della 6-mercaptopurina. Richiede inoltre cautela la somministrazione concomitante di altri agenti citotossici, in particolare agenti mielotossici.


Caelyx 2 mg/ml concentrato per soluzione per infusione: posso guidare la macchina se lo prendo?

Un capitolo poco noto e molto sottovalutato รจ quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacitร  di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.

Molti farmaci riducono la capacitร  di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacitร  fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni

E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.

Caelyx 2 mg/ml concentrato per soluzione per infusione: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari

Caelyx pegylated liposomal non influisce o influisce in modo trascurabile sulla capacitร  di guidare veicoli e di usare macchinari. Tuttavia, gli studi clinici finora eseguiti indicano che senso di instabilitร  e sonnolenza non sono associati frequentemente (< 5 %) alla somministrazione di Caelyx pegylated liposomal. I pazienti che lamentano tali effetti devono evitare di guidare e utilizzare macchinari.

Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco