Caripul (Epoprostenolo Sodico): sicurezza e modo d’azione
Caripul (Epoprostenolo Sodico) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
UL è indicato per: Ipertensione Arteriosa Polmonare
CARIPUL è indicato nel trattamento dell’ipertensione arteriosa polmonare (PAH) (PAH idiopatica o ereditaria e PAH associata a malattie del tessuto connettivo) per migliorare la capacità di fare esercizio fisico nei pazienti con sintomi riferibili alle Classi Funzionali WHO III- IV (vedere paragrafo 5.1).
Dialisi Renale
CARIPUL è indicato per l’uso in emodialisi in situazioni di emergenza quando l’uso di eparina comporti un elevato rischio di provocare o esacerbare sanguinamento o in presenza di altre controindicazioni all’uso dell’eparina (vedere paragrafo 5.1).
Caripul: come funziona?
Ma come funziona Caripul? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Caripul
Categoria farmacoterapeutica: Agenti Antitrombotici; inibitori dell’aggregazione piastrinica esclusa l’eparina.
Codice ATC: B01AC09
Il valore di pH di CARIPUL è più alto del pH di altri prodotti a base di epoprostenolo.
Rispetto ad altre soluzioni diluite di epoprostenolo, che sono tamponate con glicina, Caripul contiene
l-arginina, con capacità tamponante più bassa. Questo determina un più ampio intervallo di valori di pH della soluzione diluita. In seguito a diluizione, il pH si abbassa da 12,0 a concentrazioni di 90.000 ng/ml , a 11,7 per concentrazioni di 45.000 ng/ml, fino a 11,0 per concentrazioni di 3.000 ng/ml.
Gli studi sotto descritti nel paragrafo “Effetti farmacodinamici” si riferiscono a studi effettuati con soluzioni di epoprostenolo tamponate con glicina e con un pH compreso tra 10,3 e 10,8 (Flolan).
Meccanismo d’azione
Epoprostenolo sodico, il sale monosodico di epoprostenolo, è una prostaglandina naturale normalmente prodotta dalla tonaca intima dei vasi sanguigni. Epoprostenolo è il più potente inibitore dell’aggregazione piastrinica che si conosca. Esso è anche un potente vasodilatatore.
Molte delle azioni di epoprostenolo avvengono attraverso la stimolazione dell’adenilato ciclasi con conseguente aumento dei livelli intracellulari di 3’,5’ adenosin monofosfato ciclico (cAMP). Nelle piastrine umane è stata descritta una stimolazione sequenziale di adenilato ciclasi, seguita da attivazione della fosfodiesterasi. Elevati livelli di cAMP regolano le concentrazioni di calcio intracellulare stimolando la rimozione del calcio, pertanto l’aggregazione piastrinica viene alla fine inibita dalla riduzione del calcio citoplasmatico dal quale dipendono le modifiche della forma delle piastrine, l’aggregazione e la reazione di rilascio.
Effetti farmacodinamici
Infusioni di 4 nanogrammi/kg/min per 30 minuti hanno dimostrato di non avere effetto significativo sulla frequenza cardiaca o sulla pressione, sebbene possa verificarsi a questi dosaggi un arrossamento facciale.
Ipertensione Arteriosa Polmonare
Infusioni endovenose di epoprostenolo fino a 15 minuti hanno evidenziato una aumentata produzione, dose- dipendente, dell’indice cardiaco (CI) e della gittata ventricolare sistolica (SV) e riduzioni dose-dipendenti della resistenza vascolare polmonare (PVR), della resistenza polmonare totale (TPR) e della pressione arteriosa sistemica media (SAPm). Nei pazienti con ipertensione arteriosa polmonare idiopatica o ereditaria, gli effetti di epoprostenolo sulla pressione media dell’arteria polmonare (PAPm), sono stati variabili e di scarsa entità.
Le infusioni croniche continue di epoprostenolo in pazienti con PAH idiopatica o ereditaria, sono state studiate in due studi prospettici, in aperto, randomizzati, della durata di 8 e 12 settimane (N=25 e N=81, rispettivamente), confrontando epoprostenolo più terapia convenzionale rispetto alla sola terapia convenzionale. La terapia convenzionale variava tra i pazienti e includeva alcuni o tutti tra i seguenti presidi: anticoagulanti praticamente in tutti i pazienti; vasodilatatori per via orale, diuretici e digossina da metà a due terzi dei pazienti; ossigeno supplementare in circa la metà dei pazienti. Eccetto che per 2 pazienti in Classe Funzionale II della New York Heart Association (NYHA), tutti i pazienti erano in Classe Funzionale III o IV. Poiché i risultati erano simili in entrambi gli studi, vengono descritti i risultati della loro analisi combinata. I valori mediani dall’analisi combinata della “camminata per 6 minuti” (6-minute walk test (6MWT)), al valore basale, per il gruppo in terapia convenzionale e per il gruppo in trattamento con epoprostenolo più terapia convenzionale, sono stati rispettivamente pari a 266 metri e a 301 metri.
I miglioramenti rispetto alla linea di base dell’indice cardiaco (0,33 vs – 0,12 l/min/m2), gittata sistolica (6,01 vs -1,32 ml /battito), saturazione di ossigeno arteriosa (1,62 vs – 0,85%), pressione arteriosa polmonare media (-5,39 vs 1,45 mmHg), pressione atriale destra media (-2,26 vs 0,59 mmHg), resistenza polmonare totale (-4,52 vs 1,41 Wood U), resistenza polmonare vascolare (-3,60 vs 1,27 Wood U) e resistenza vascolare sistemica (- 4,31 vs 0,18 Wood U), erano statisticamente differenti tra i pazienti che avevano ricevuto epoprostenolo in maniera cronica e quelli che non lo avevano ricevuto. La pressione arteriosa sistemica media non era significativamente diversa tra i due gruppi (-4,33 vs -3,05 mmHg). Questi miglioramenti emodinamici sembravano essere persistenti quando l’epoprostenolo è stato somministrato per almeno 36 mesi in uno studio in aperto, non randomizzato.
Un miglioramento statisticamente significativo è stato osservato nella capacità di esercizio (p=0,001), misurata con il 6MWT in pazienti che hanno ricevuto epoprostenolo per via endovenosa in maniera continuativa in associazione alla terapia convenzionale (N=52), per 8 o 12 settimane rispetto a i pazienti che hanno ricevuto la sola terapia convenzionale non associata ([N=54] cambiamento combinato per 8 e 12 settimane rispetto alla linea di base – mediana: 49 vs -4 metri; media: 55 vs – 4 metri). I miglioramenti sono stati evidenti sin dalla prima settimana di terapia. Alla fine del periodo di trattamento nello studio a 12 settimane, la sopravvivenza era migliorata nei pazienti delle Classi Funzionali III e IV del NYHA. 8 pazienti su 40 (20%) che avevano ricevuto la terapia convenzionale non associata sono deceduti, mentre invece nessuno dei 41 pazienti che avevano ricevuto epoprostenolo è deceduto (p=0,003).
Le infusioni croniche continue di epoprostenolo nei pazienti con PAH/SSD sono state studiate in uno studio prospettico, in aperto, randomizzato, della durata di 12 settimane, confrontando epoprostenolo associato alla terapia convenzionale (N=56) rispetto alla sola terapia convenzionale (N=55). Ad eccezione di 5 pazienti in Classe funzionale II del NYHA, tutti i pazienti erano in Classe Funzionale III e IV. La terapia convenzionale era variabile tra i pazienti e includeva alcuni o tutti tra i seguenti presidi: anticoagulanti praticamente in tutti i pazienti, ossigeno supplementare e diuretici in due terzi dei pazienti, vasodilatatori per via orale nel 40% dei pazienti, e digossina in un terzo dei pazienti. L’“endpoint” primario di efficacia per lo studio era un miglioramento nel 6MWT. Il valore mediano alla linea di base per il gruppo in terapia convenzionale e per quello con epoprostenolo associato alla terapia convenzionale, era rispettivamete di 240 metri e di 270 metri. Dopo 12 settimane di trattamento, nei pazienti che hanno ricevuto epoprostenolo in modo cronico rispetto a quelli che non lo hanno ricevuto, si sono osservati un incremento statisticamente significativo nel CI, e diminuzioni statisticamente significative nel PAPm, RAPm, PVR, e nel SAPm.
Per 12 settimane, una differenza statistica (p < 0,001) relativa al cambiamento dal valore basale per il 6MWT è stata osservata nel gruppo che ha ricevuto epoprostenolo e terapia convenzionale rispetto al gruppo con la sola terapia convenzionale (mediana: 63,5 vs -36,0 metri; media: 42,9 vs -40,7 metri).
In alcuni pazienti i miglioramenti sono stati evidenti alla fine della prima settimana di terapia. Gli aumenti della capacità di esercizio erano accompagnati da miglioramenti statisticamente significativi della dispnea, misurata attraverso l’uso del Borg Dyspnea Index. Alla 12a settimana la classe funzionale NYHA era migliorata in 21 dei 51 pazienti (41%) trattati con epoprostenolo rispetto a nessuno dei 48 pazienti trattati con la sola terapia convenzionale. Tuttavia, più pazienti in entrambi i gruppi in trattamento (28/51 [55%] con epoprostenolo e 35/48 [73%] con la sola terapia convenzionale) non hanno mostrato alcun cambiamento
nella classe funzionale, e 2/51 (4%) con epoprostenolo e 13/48 (27%), con la sola terapia convenzionale sono peggiorati.
Non è stata osservata alcuna differenza statistica di sopravvivenza nelle12 settimane nei pazienti PAH/SSD trattati con epoprostenolo rispetto a quelli trattati con la sola terapia convenzionale. Alla fine del periodo di trattamento, 4 dei 56 pazienti (7%), che avevano ricevuto epoprostenolo sono deceduti, contro i 5 dei 55 (9%) pazienti trattati con la sola terapia convenzionale.
Dialisi Renale
L’effetto di epoprostenolo sull’aggregazione piastrinica è dose-dipendente se somministrato per via endovenosa tra 2 e 16 nanogrammi/kg/min e a dosi pari o superiori a 4 nanogrammi/kg/min si è osservata una significativa inibizione dell’aggregazione indotta dall’adenosina difosfato.
Si è osservato che gli effetti sulle piastrine scompaiono entro 2 ore dall’interruzione dell’infusione e che le modifiche emodinamiche, dovute all’epoprostenolo, ritornano alle condizioni basali entro 10 minuti dal termine di una seduta infusionale di 60 minuti effettuata somministrando una dose nell’intervallo compreso tra 1 e 16 nanogrammi/kg/min.
Dosi circolanti più elevate di epoprostenolo (20 nanogrammi/kg/min) disperdono gli aggregati piastrinici circolanti e aumentano fino a due volte il tempo di sanguinamento cutaneo.
L’epoprostenolo potenzia l’attività anticoagulante dell’eparina di circa il 50%, probabilmente per riduzione del rilascio del fattore neutralizzante l’eparina.
Sei studi controllati con eparina e cinque studi di emergenza hanno indagato il ruolo di epoprostenolo nella gestione generale della dialisi renale, utilizzando tecniche diverse. Misurazioni primarie dell’efficacia includevano rimozione intradialitica del BUN e della creatinina, la rimozione intradialitica dei fluidi (ultrafiltrazione) e la coagulazione all’interno del circuito extracorporeo.
Coaguli importanti (permanente interruzione della dialisi o che richiedono la modifica del rene artificiale) si sono verificati in circa il 9% (n = 56) di tutte le dialisi con epoprostenolo e in < 1% (n = 1) delle dialisi con eparina nei principali studi controllati e studi d’emergenza. La maggior parte delle dialisi con epoprostenolo (67%) che hanno richiesto la sostituzione del rene artificiale sono state successivamente completate con epoprostenolo senza ulteriori coaguli. Tuttavia, 9 delle 27 dialisi con epoprostenolo sono fallite dopo vari tentativi.
Indipendentemente dalle difficoltà tecniche che si sono raramente verificate con entrambi i trattamenti, coauguli importanti tali da limitare la dialisi non si sono verificati nel 93% di tutte le dialisi con epoprostenolo e nel 99% di tutte le dialisi con eparina.
Coaguli minori (sufficienti per richiedere l’intervento, ma non la sospensione della dialisi in modo permanente o che richiedano la modifica del rene artificiale) sono stati segnalati più frequentemente durante la dialisi con epoprostenolo che durante la dialisi con eparina. Nessuna delle dialisi che hanno utilizzato eparina e il 5% (n = 32) delle dialisi che hanno utilizzato epoprostenolo hanno avuto coaguli minori.
Coaguli visibili (che non necessitano d’intervento) sono stati segnalati in un altro 31% delle dialisi con epoprostenolo e nel 5% delle dialisi con eparina.
Per stabilire se i pazienti in dialisi renale ad aumentato rischio di emorragia sanguinino meno frequentemente con epoprostenolo che con eparina, sono stati condotti 2 grossi studi controllati prospettici. Ogni paziente era assegnato in maniera randomizzata ad una sequenza di dialisi con eparina o epoprostenolo ed ha ricevuto fino a 6 dialisi per tipo in uno studio e fino a 3 dialisi per tipo nell’altro studio.
Il rischio di sanginamento è stato definito come:
Rischio molto elevato– presenza di sanguinamento attivo al momento dell’inizio della dialisi
Alto rischio – sanguinamento attivo nei 3 giorni precedenti la dialisi che si è interrotto nella fase di predialisi o ferite chirurgiche o traumatiche nei 3 giorni precedenti la dialisi
In importanti studi controllati, dodici pazienti a rischio molto elevato di emorragia sono stati sottoposti a 35 dialisi con epoprostenolo e 11 pazienti sono stati sottoposti a 28 dialisi con eparina. In studi di emergenza, sedici pazienti sono stati sottoposti a 24 dialisi con epoprostenolo. .
Nei più rilevanti studi studi controllati, quando tutte le dialisi sono state combinate per ogni trattamento (eparina o epoprostenolo), più pazienti con eparina hanno sanguinato durante il giorno precedente la dialisi (N = 13/17 vs 8/23), il giorno della dialisi (N = 25/28 vs 16/35) ed il giorno successivo la dialisi (N = 16/24 vs 5/24), rispetto ai pazienti trattati con epoprostenolo durante gli stessi periodi di tempo.
I pazienti che hanno continuato a sanguinare sono stati valutati per le modifiche in relazione alla gravità del sanguinamento. La gravità del sanguinamento in tali pazienti è migliorata più frequentemente con epoprostenolo il giorno prima della dialisi e il giorno della dialisi (predialisi: N = 4/8; dialisi: N = 6/16) che con eparina (predialisi: N = 4/13; dialisi: N = 4/25). Tuttavia, il fenomeno contrario è stato osservato relativamente ai giorni successivi la dialisi con epoprostenolo (N = 1/5) rispetto all’eparina (N = 8/16). Con epoprostenolo, la gravità del sanguinamento è peggiorata solamente durante un giorno di dialisi (N = 1/16), mentre, con eparina, la gravità è peggiorata durante 5 giorni di dialisi (N = 5/25) e nei 2 giorni di predialisi (N = 2/13)..
I pazienti che non avevano segni evidenti di sanguinamento appena prima della dialisi nel primo studio, ma che avevano sanguinato entro i 3 giorni precedenti, sono stati classificati come ad alto rischio di emorragia. Nei principali studi controllati, diciannove pazienti hanno ricevuto 51 dialisi con eparina e 19 hanno ricevuto 44 dialisi con epoprostenolo..
Quando tutti i dati riguardo le dialisi sono stati combinati, si è evidenziato che un numero leggermente superiore di pazienti trattati con epoprostenolo ha sanguinato durante i giorni precedenti la dialisi (N = 12/25 vs 8/32), i giorni di dialisi (23/44 vs 14/51) e i giorni successivi la dialisi (8/34 vs 5/44), rispetto ai pazienti trattati con eparina, negli gli stessi periodi.
Caripul: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Caripul, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Caripul
Data l’instabilità chimica, l’elevata potenza e la breve emivita di epoprostenolo, nessuna analisi precisa e accurata è stata identificata come appropriata per quantificare l’epoprostenolo nei fluidi biologici.
L’epoprostenolo somministrato per via endovenosa viene distribuito rapidamente dal sangue ai tessuti.
A normale pH fisiologico e temperatura, l’epoprostenolo si dissocia spontaneamente in 6-oxo- prostaglandina-F1 alfa, anche se c’è qualche degradazione enzimatica in altri prodotti.
Dopo la somministrazione di epoprostenolo radiomarcato nell’uomo, sono stati trovati almeno 16 metaboliti, 10 dei quali sono stati strutturalmente identificati.
A differenza di molte altre prostaglandine, l’epoprostenolo non viene metabolizzato durante il passaggio nel circolo polmonare.
L’emivita per dissociazione spontanea a 6-oxo-prostaglandina-F1 alfa nell’uomo, non dovrebbe superare i 6 minuti e può essere più breve, 2-3 minuti, come stimato dalla velocità di degradazione di epoprostenolo in vitro, in coltura di sangue umano intero.
Dopo la somministrazione di epoprostenolo radiomarcato nell’uomo, le rilevazioni di radioattività nelle urine e nelle feci sono stati, rispettivamente, pari a 82% e il 4%,
Caripul: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Caripul agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Caripul è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Caripul: dati sulla sicurezza
Sulla base di studi convenzionali di farmacologia di sicurezza, tossicità dopo somministrazioni ripetute, genotossicità e tossicità per la riproduzione e lo sviluppo, i dati pre-clinici non hanno rivelato un particolare pericolo per l’uomo.. Nessuno studio a lungo termine sull’animale è stato condotto per determinare il potenziale cancerogeno di epoprostenolo.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Caripul: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Caripul
Caripul: interazioni
Quando si somministra CARIPUL a pazienti che contemporaneamente ricevono anticoagulanti, si consiglia il monitoraggio standard dei parametri della coagulazione.
Gli effetti di vasodilatazione di CARIPUL possono aumentare o essere aumentati dall’uso concomitante di altri vasodilatatori.
Come riportato con altri analoghi delle prostaglandine, CARIPUL può ridurre l’efficacia trombolitica dell’attivatore tissutale del plasminogeno (t-PA) aumentando la clearance epatica del t-PA.
Quando vengono impiegati contemporaneamente FANS, o altri farmaci che influenzino l’aggregazione piastrinica, è possibile che CARIPUL aumenti il rischio di sanginamento.
I pazienti in trattamento con digossina, dopo l’inizio della terapia con CARIPUL, possono manifestare un aumento delle concentrazioni di digossina che, per quanto transitorio, può essere clinicamente rilevante in pazienti predisposti ad intossicazione da digossina.
Caripul: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Caripul: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
L’ipertensione arteriosa polmonare e il suo trattamento terapeutico possono interferire con la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.
Non ci sono dati relativi all’effetto di CARIPUL, quando utilizzato nella dialisi renale, sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco