Cerdelga: è un farmaco sicuro? Come funziona?

Cerdelga (Eliglustat Tartrato): sicurezza e modo d’azione

Cerdelga: come funziona?

Ma come funziona Cerdelga? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.

Farmacodinamica di Cerdelga

Categoria farmacoterapeutica: Altri prodotti dell’apparato gastrointestinale e del metabolismo, prodotti vari per l’apparato gastrointestinale e il metabolismo, codice ATC: A16AX10.

Meccanismo d’azione

Eliglustat è un potente inibitore specifico della glucosilceramide sintetasi e agisce come terapia di riduzione del substrato (substrate reduction therapy, SRT) per la GD1. La SRT mira a ridurre la velocità di sintesi del principale substrato glucosilceramide (GL-1) affinché corrisponda alla ridotta velocità di catabolismo nei pazienti con GD1, prevenendo pertanto l’accumulo di glucosilceramide e alleviando le manifestazioni cliniche.

Effetti farmacodinamici

Negli studi clinici su pazienti con GD1 naïve al trattamento i livelli plasmatici di GL-1 sono risultati elevati nella maggioranza dei pazienti e sono diminuiti dopo il trattamento con Cerdelga. Inoltre, in uno studio clinico su pazienti con GD1 stabilizzati con terapia enzimatica sostitutiva (enzyme replacement therapy, ERT) (ossia che avevano già raggiunto gli obiettivi terapeutici dell’ERT prima di avviare il trattamento con Cerdelga) i livelli plasmatici di GL-1 erano normali nella maggioranza dei pazienti e sono diminuiti dopo il trattamento con Cerdelga.

Efficacia e sicurezza clinica

I regimi posologici raccomandati (vedere paragrafo 4.2), si basano su modelli, o su dati PK/PD ottenuti dai regimi di titolazione della dose applicati negli studi clinici per i metabolizzatori intermedi (intermediate metabolisers, IMs) e metabolizzatori estensivi (extensive metabolisers, EMs), o su dati di PK su base fisiologica per i metabolizzatori lenti (poor metabolisers, PMs).

Studio autorizzativo su Cerdelga in pazienti con GD1 naïve al trattamento – studio 02507 (ENGAGE) Lo studio 02507 era una sperimentazione clinica randomizzata, in doppio cieco, controllata con placebo, multicentrica su 40 pazienti con GD1. Nel gruppo Cerdelga 3 pazienti (15%) hanno ricevuto una dose iniziale di 42 mg di eliglustat due volte al giorno durante il periodo dell’analisi primaria di 9 mesi e 17 pazienti (85%) sono stati sottoposti ad aumento progressivo della dose fino a 84 mg due volte al giorno in base alla concentrazione plasmatica minima.

Tabella 2: Cambiamento dal basale al Mese 9 (periodo dell’analisi primaria) in pazienti con GD1 naïve al trattamento in terapia con Cerdelga nello studio 02507

Placebo* (n=20)a Cerdelga (n=20)a Differenza (Cerdelga – Placebo)
[IC al 95%]
Valore pb
Variazione percentuale del volume della milza MN (%) (endpoint primario) 2,26 -27,77 -30,0
[-36,8, -23,2]
< 0,0001
Variazione assoluta del livello di emoglobina (g/dl) (endpoint secondario) -0,54 0,69 1,22
[0,57, 1,88]
0,0006
Variazione percentuale del volume del fegato MN (%) (endpoint secondario) 1,44 -5,20 -6,64
[-11,37, -1,91]
0,0072
Variazione percentuale della conta piastrinica (%) (endpoint secondario) -9,06 32,00 41,06
[23,95, 58,17]
< 0,0001

MN = multipli della norma, IC = intervallo di confidenza

a Al basale, i volumi della milza medi erano rispettivamente 12,5 e 13,9 MN nei gruppi placebo e Cerdelga e i volumi medi del fegato erano 1,4 MN per entrambi i gruppi. I livelli medi di emoglobina erano rispettivamente 12,8 e 12,1 g/dl e le conte piastriniche 78,5 e 75,1 x 109/l.

b Stime e valori p sono basati su un modello ANCOVA

* Tutti i pazienti sono passati al trattamento con Cerdelga dopo il mese 9.

Durante il periodo di trattamento a lungo termine in aperto con Cerdelga (fase di estensione), tutti i pazienti con dati completi che hanno continuato ad assumere Cerdelga hanno evidenziato ulteriori miglioramenti durante la fase di estensione. I risultati (cambiamenti rispetto al basale) dopo 18 mesi, 30 mesi e 4,5 anni di esposizione a Cerdelga negli endpoint seguenti sono stati: cambiamento assoluto del livello di emoglobina (g/dL) 1,1 (1,03) [n=39], 1,4 (0,93) [n=35], e 1,4 (1,31) [n=12]; aumento

medio della conta piastrinica (mm3) 58,5% (40,57%) [n=39], 74,6% (49,57%) [n=35], e 86,8%

(54,20%) [n=12]; riduzione media del volume della milza (MN) 46,5% (9,75%) [n=38], 54,2% (9,51%) [n=32], e 65,6% (7,43%) [n=13]; e riduzione media del volume del fegato (MN) 13,7% (10,65%) [n= 38], 18,5% (11,22%) [n=32], e 23,4% (10,59%) [n=13].

Esiti clinici a lungo termine in pazienti con GD1 naïve al trattamento – studio 304

Lo studio 304 era una sperimentazione multicentrica, in aperto, a braccio singolo di Cerdelga su

26 pazienti. Diciannove pazienti hanno completato 4 anni di trattamento. Quindici di questi pazienti (79%) sono stati sottoposti ad aumento progressivo della dose fino a 84 mg di eliglustat due volte al giorno; 4 pazienti (21%) hanno continuato a ricevere 42 mg due volte al giorno.

Diciotto pazienti hanno completato 8 anni di trattamento. Un paziente (6%) ha ricevuto un ulteriore aumento di dose a 127 mg due volte al giorno. Quattordici (78%) hanno continuato a 84 mg di Cerdelga due volte al giorno. Tre (17%) pazienti hanno continuato a ricevere 42 mg due volte al giorno. Sedici pazienti hanno avuto una valutazione dell’endpoint di efficacia all’anno 8.

Cerdelga ha dimostrato di determinare miglioramenti sostenuti nel volume degli organi e nei parametri ematologici durante il periodo di trattamento di 8 anni (vedere Tabella 3).

Tabella 3: Cambiamento dal basale all’anno 8 nello studio 304

N Valore basale (media) Variazione rispetto al basale (media) Deviazione Standard
Volume della milza (MN) 15 17,34 -67,9% 17,11
Livello di emoglobina (g/dL) 16 11,33 2,08 1,75
Volume del fegato (MN) 15 1,60 -31,0% 13,51
Conta piastrinica (x 109/L) 16 67,53 109,8% 114,73

MN = Multipli della norma

Studio autorizzativo di Cerdelga in pazienti con GD1 provenienti da ERT – studio 02607 (ENCORE) Lo studio 02607 era uno studio clinico multicentrico, randomizzato, in aperto, con controllo attivo, di non inferiorità su 159 pazienti precedentemente stabilizzati con ERT. Nel gruppo Cerdelga 34 pazienti (32%) sono stati sottoposti ad aumento progressivo della dose fino a 84 mg di eliglustat due volte al giorno e 51 pazienti (48%) fino a 127 mg due volte al giorno durante il periodo di 12 mesi dell’analisi primaria, e 21 pazienti (20%) hanno continuato a ricevere 42 mg due volte al giorno.

In base ai dati aggregati di tutte le dosi esaminate in questo studio, Cerdelga ha rispettato i criteri stabiliti in questo studio per essere dichiarato non inferiore a Cerezyme (imiglucerasi) nel mantenere la stabilità del paziente. Dopo 12 mesi di trattamento, la percentuale di pazienti che ha raggiunto l’endpoint composito primario (composto da tutti i quattro componenti indicati in Tabella 4) era dell’84,8% [intervallo di confidenza al 95%: 76,2% – 91,3%] per il gruppo Cerdelga rispetto al 93,6% [intervallo di confidenza al 95%: 82,5% – 98,7%] per il gruppo Cerezyme. Tra i pazienti che non soddisfacevano i criteri di stabilità per i singoli componenti, 12 dei 15 pazienti trattati con Cerdelga e 3 dei 3 pazienti trattati con Cerezyme rimanevano entro gli obiettivi terapeutici per GD1.

Non sono state osservate differenze clinicamente significative tra gruppi per nessuno dei quattro singoli parametri di malattia (vedere Tabella 4).

Tabella 4: Cambiamenti dal basale al Mese 12 (periodo dell’analisi primaria) in pazienti con GD1 passati a Cerdelga nello studio 02607

Cerezyme (N=47)**
Media [IC al 95%]
Cerdelga (N=99)
Media [IC al 95%]
Volume della milza
Percentuale di pazienti con volume della milza stabile* 100% 95,8%
Variazione percentuale del volume della milza MN (%)* -3,01 [-6,41, 0,40] -6,17 [-9,54, -2,79]
Livello di emoglobina
Percentuale di pazienti con livello di emoglobina stabilea 100% 94,9%
Variazione assoluta del livello di emoglobina (g/dL) 0,038 [-0,16, 0,23] -0,21 [-0,35, -0,07]
Volume del fegato
Percentuale di pazienti con volume del fegato stabilea 93,6% 96,0%
Variazione percentuale del volume del fegato MN (%) 3,57 [0,57, 6,58] 1,78 [-0,15, 3,71]
Conta piastrinica
Percentuale di pazienti con conta piastrinica stabilea 100% 92,9%
Variazione percentuale della conta piastrinica (%) 2,93 [-0,56, 6,42] 3,79 [0,01, 7,57]

MN = multipli della norma, IC = intervallo di confidenza

* Esclusi i pazienti con splenectomia totale.

** Tutti i pazienti sono passati al trattamento con Cerdelga dopo 52 settimane.

a I criteri di stabilità si basavano sui cambiamenti osservati nel periodo dal basale a 12 mesi: diminuzione del livello di emoglobina ?1,5 g/dL, diminuzione della conta piastrinica ? 25%, aumento del volume del fegato ?20% e aumento del volume della milza ?25%.

Numero complessivo di pazienti (N) = Popolazione Per Protocollo.

Durante il periodo di trattamento a lungo termine in aperto con Cerdelga (fase di estensione) la percentuale di pazienti con dati completi che soddisfacevano l’endpoint composito di stabilità si è mantenuta all’84,6% (n=136) dopo 2 anni, 84,4% (n=109) dopo 3 anni e 91,1% (n=45) dopo 4 anni. La maggior parte delle interruzioni nella fase di estensione erano dovute alla transizione verso il prodotto commerciale a partire dal terzo anno in poi. I singoli parametri di malattia volume della milza, volume del fegato, livelli di emoglobina e conta piastrinica, sono rimasti stabili per 4 anni (vedere tabella 5).

Tabella 5: Cambiamenti dal mese 12 (periodo di analisi primaria) al mese 48 in pazienti con GD1 nel periodo di trattamento a lungo termine con Cerdelga nello studio 02607

Anno 2 Anno 3 Anno 4
Cerezyme
/Cerdelgaa Media [IC 95%]
Cerdelgab
Media [IC 95%]
Cerezyme
/Cerdelgaa Media [IC 95%]
Cerdelgab
Media [IC 95%]
Cerezyme
/Cerdelgaa Media [IC 95%]
Cerdelgab
Media [IC 95%]
Pazienti all’inizio dell’anno (N) 51 101 46 98 42 96
Pazienti alla fine dell’anno (N) 46 98 42 96 21 44
Pazienti con dati disponibili (N) 39 97 16 93 3 42
Volume della milza
Pazienti con volume della milza stabile (%)* 31/33 (93,9)
[0,798, 0,993]
69/72 (95,8)
[0,883, 0,991]
12/12 (100,0)
[0,735, 1,000]
65/68 (95.6)
[0.876, 0.991]
2/2 (100,0)
[0,158, 1,000]
28/30 (93,3)
[0,779, 0,992]
Cambiamento del volume della milza MN (%)* -3,946[-8,80,
0,91]
-6,814[-10,61, –
3,02]
-10,267[-20,12,
-0,42]
-7,126[-11,70, –
2,55]
-27,530[-89,28,
34,22]
-13,945[-20,61,
-7,28]
Livello di emoglobina
Pazienti con livello di emoglobina stabile (%) 38/39 (97,4)
[0,865, 0,999]
95/97 (97,9)
[0,927, 0,997]
16/16 (100,0)
[0,794, 1,000]
90/93 (96,8)
[0,909, 0,993]
3/3 (100,0)
(0,292, 1,000]
42/42 (100,0)
[0,916, 1,000]
Cambiamento dal basale del livello di emoglobina (g/dL) 0,034[-0,31,
0,38]
-0,112[-0,26,
0,04]
0,363[-0,01,
0,74]
-0,103[-0,27,
0,07]
0,383[-1,62,
2,39]
0,290[0,06,
0,53]
Volume del fegato
Pazienti con volume del fegato stabile (%) 38/39 (97,4)
(0,865, 0,999)
94/97 (96,9)
(0,912, 0,994)
15/16 (93,8)
[0,698, 0,998]
87/93 (93,5)
(0,865, 0,976)
3/3 (100,0)
[0,292, 1,000]
40/42 (95,2)
[0,838, 0,994]
Cambiamento dal basale del volume del fegato MN (%) 0,080[-3,02,
3,18]
2,486[0,50,
4,47]
-4,908[-11,53,
1,71]
3,018[0,52,
5,52]
-14,410[-61,25,
32,43]
-1,503[-5,27,
2,26]
Conta piastrinica
Pazienti con conta piastrinica stabile (%) 33/39 (84,6)
[0,695, 0,941]
92/97 (94,8)
[0,884, 0,983]
13/16 (81,3)
[0,544, 0,960]
87/93 (93,5)
[0,865, 0,976]
3/3 (100,0)
[0,292, 1,000]
40/42 (95,2)
[0,838, 0,994]
Cambiamento della conta piastrinica (%) -0,363[-6,60,
5,88]
2,216[-1,31,
5,74]
0,719[-8,20,
9,63]
5,403[1,28,
9,52]
-0,163[-35,97,
35,64]
7,501[1,01,
13,99]
Endpoint composito di stabilità
Pazienti che sono stabili con Cerdelga (%) 30/39 (76,9)
[0,607, 0,889]
85/97 (87,6)
[0,794, 0,934]
12/16 (75,0)
[0,476, 0,927]
80/93 (86,0)
[0,773, 0,923]
3/3 (100,0)
[0,292, 1,000]
38/42 (90,5)
[0,774, 0,973]

MN = multipli della norma, IC = intervallo di confidenza

* Esclusi i pazienti con splenectomia totale.

a Cerezyme/Cerdelga – Originariamente randomizzati a Cerezyme b Cerdelga – Originariamente randomizzati a Cerdelga

Vi è esperienza limitata nel trattamento con Cerdelga di pazienti che sono metabolizzatori lenti (poor metabolisers, PMs) o metabolizzatori ultrarapidi (ultra-rapid metabolisers, URMs). Nei periodi di analisi primaria dei 3 studi clinici, sono stati trattati con Cerdelga in totale 5 metabolizzatori lenti (poor metabolisers, PMs) e 5 metabolizzatori ultrarapidi (ultra-rapid metabolisers, URMs). Tutti i metabolizzatori lenti (poor metabolisers, PMs) hanno ricevuto 42 mg di eliglustat due volte al giorno, e quattro di essi (80%) hanno avuto una adeguata risposta clinica. La maggioranza dei metabolizzatori ultrarapidi (ultra-rapid metabolisers, URMs) (80%) ha ricevuto una dose incrementata a 127 mg di eliglustat due volte al giorno, tutti hanno avuto una adeguata risposta clinica. Il paziente metabolizzatore ultrarapido (ultra-rapid metaboliser, URMs) che ha ricevuto 84 mg due volte al giorno non ha ottenuto una risposta adeguata.

Pazienti che sono metabolizzatori ultrarapidi (ultra-rapid metabolisers, URMs) potrebbero non raggiungere concentrazioni adeguate per ottenere un effetto terapeutico. Non si possono dare raccomandazioni di dose per i metabolizzatori ultrarapidi (ultra-rapid metabolisers, URMs).

Effetti sulla patologia scheletrica

Dopo 9 mesi di trattamento, nello studio 02507, l’infiltrazione del midollo osseo da cellule di Gaucher, come determinata dal punteggio totale del coinvolgimento midollare (bone marrow burden, BMB), valutato mediante risonanza magnetica nella colonna lombare e nel femore, è diminuito in media di 1,1 punti nei pazienti trattati con Cerdelga (n=19) rispetto a nessun cambiamento nei pazienti che hanno ricevuto placebo (n=20). Cinque pazienti trattati con Cerdelga (26%) hanno raggiunto una riduzione di almeno 2 punti del punteggio BMB.

Dopo 18 e 30 mesi di trattamento, il punteggio BMB è diminuito in media di 2,2 punti (n=18) e 2,7 (n=15), rispettivamente nei pazienti originariamente randomizzati a Cerdelga, rispetto a una diminuzione media di 1 punto (n=20) e 0,8 (n=16) in quelli originariamente randomizzati al placebo.

Dopo 18 mesi di trattamento con Cerdelga nella fase di estensione in aperto, il punteggio T-score medio (DS) della densità minerale ossea (bone marrow density, BMD) della colonna lombare è aumentato da -1,14 (1,0118) al basale (n=34) a -0,918 (1,1601) (n=33) nell’intervallo normale. Dopo 30 mesi e 4,5 anni di trattamento, il punteggio T-score è aumentato ulteriormente a -0,722 (1,1250) (n=27) e -0,533 (0,8031) (n=9), rispettivamente.

I risultati dello studio 304 indicano che i miglioramenti scheletrici si mantengono o continuano ad aumentare durante almeno 8 anni di trattamento con Cerdelga.

Nello studio 02607, i T-score e Z-score di BMD a livello lombare e femorale sono stati mantenuti nell’intervallo di normalità fino a 4 anni nei pazienti trattati con Cerdelga.

Valutazione elettrocardiografica

Non è stato osservato alcun effetto clinicamente significativo di prolungamento dell’intervallo QTc per dosi singole fino a 675 mg.

L’intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca usando la correzione di Fridericia (QTcF) è stato valutato in uno studio randomizzato, controllato con placebo e controllo attivo (moxifloxacina

400 mg), di cross-over, a dose singola su 47 soggetti sani. In questa sperimentazione, con capacità dimostrata di rilevare effetti ridotti, il limite superiore dell’intervallo di confidenza monolaterale al 95% per il QTcF massimo corretto per il placebo e il basale era inferiore a 10 msec, la soglia per problemi di natura regolatoria. Sebbene non sia stato osservato alcun effetto evidente sulla frequenza cardiaca, sono stati rilevati aumenti correlati alla concentrazione nella variazione rispetto al basale

corretta per il placebo degli intervalli PR, QRS e QTc. In base ai modelli PK/PD, si prevede che concentrazioni plasmatiche di eliglustat 11 volte la Cmax prevista nell’uomo provochino aumenti medi (limite superiore dell’intervallo di confidenza al 95%) degli intervalli PR, QRS e QTcF rispettivamente di 18,8 (20,4), 6,2 (7,1) e 12,3 (14,2) msec.

Anziani

Negli studi clinici è stato arruolato un numero limitato di pazienti di età pari o superiore a

65 anni (n=10). Non sono state riscontrate differenze significative tra i profili di efficacia e sicurezza dei pazienti anziani e quelli dei pazienti più giovani.

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi condotti con Cerdelga in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per la malattia di Gaucher di tipo 2 (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).

L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Cerdelga in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica da 24 mesi a meno di 18 anni per la malattia di Gaucher di tipo 1 e tipo 3 (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).


Cerdelga: come si assorbe e si elimina?

Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Cerdelga, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.

Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.

Farmacocinetica di Cerdelga

Assorbimento

Il tempo mediano al raggiungimento delle concentrazioni plasmatiche massime è pari a 1,5-6 ore dopo la somministrazione, con bassa biodisponibilità orale (<5%) a causa di un significativo metabolismo di primo passaggio. Eliglustat è un substrato del trasportatore di efflusso P-gp. L’assunzione di cibo non ha un effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di eliglustat. In seguito a somministrazione ripetuta di eliglustat 84 mg due volte al giorno nei non metabolizzatori lenti (non poor metabolisers, non-PMs) e una volta al giorno nei metabolizzatori lenti (poor metabolisers, PMs) lo stato stazionario viene raggiunto entro 4 giorni, con un tasso di accumulo di 3 volte o inferiore.

Distribuzione

Eliglustat si lega moderatamente alle proteine plasmatiche umane (dal 76 all’83%) ed è distribuito principalmente nel plasma. In seguito a somministrazione endovenosa, il volume di distribuzione è di 816 L, suggerendo un’ampia distribuzione nei tessuti nell’uomo. Studi non clinici hanno dimostrato un’ampia distribuzione di eliglustat nei tessuti, compreso il midollo osseo.

Biotrasformazione

Eliminazione

In seguito a somministrazione orale, la maggior parte della dose somministrata viene escreta nell’urina (41,8%) e nelle feci (51,4%), principalmente come metaboliti. In seguito a somministrazione endovenosa, la clearance corporea totale di eliglustat è di 86 L/h. Dopo dosi orali ripetute di 84 mg di eliglustat due volte al giorno, l’emivita di eliminazione di eliglustat è di circa 4- 7 ore nei non metabolizzatori lenti (non poor metabolisers, non-PMs) e di 9 ore nei metabolizzatori lenti (poor metabolisers, PMs).

Caratteristiche in gruppi specifici

Sesso, peso corporeo, età e razza

In base all’analisi farmacocinetica di popolazione, sesso, peso corporeo, età e razza hanno un impatto limitato o nullo sulla farmacocinetica di eliglustat.

Compromissione epatica

Compromissione renale


Cerdelga: è un farmaco sicuro?

Abbiamo visto come Cerdelga agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Cerdelga è un farmaco sicuro?

Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.

Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.

Cerdelga: dati sulla sicurezza

I principali organi bersaglio per eliglustat negli studi tossicologici sono il tratto GI, gli organi linfoidi, il fegato solo nel ratto e, solo nel ratto maschio, il sistema riproduttivo. Gli effetti di eliglustat negli studi tossicologici sono risultati reversibili e non hanno evidenziato tossicità ritardata o ricorrente. I margini di sicurezza negli studi di tossicità cronica su ratto e cane variavano tra 8 e 15 volte usando l’esposizione plasmatica totale e 1-2 volte usando esposizioni plasmatiche alla frazione non legata (frazione libera).

Eliglustat non ha dimostrato effetti sul SNC o sulla funzione respiratoria. Sono stati osservati effetti cardiaci dipendenti dalla concentrazione negli studi non clinici: inibizione dei canali ionici cardiaci umani, compresi quelli di potassio, sodio e calcio, a concentrazioni ?7 volte la Cmax predetta nell’uomo; effetti mediati dai canali ionici di sodio in uno studio elettrofisiologico ex-vivo in fibre del Purkinje di cane (2 volte la Cmax plasmatica della frazione non legata nell’uomo); e aumenti degli intervalli QRS e PR in studi di telemetria e conduzione cardiaca in cani anestetizzati, con effetti osservati a concentrazioni 14 volte la Cmax plasmatica totale predetta nell’uomo o 2 volte la Cmax plasmatica della frazione libera predetta nell’uomo.

Eliglustat non è risultato mutageno in una serie standard di test di genotossicità e non ha evidenziato alcun potenziale cancerogeno in saggi in vivo standard per la durata della vita degli animali in topi e ratti. Le esposizioni negli studi di valutazione della cancerogenicità erano rispettivamente circa 4 volte e 3 volte superiori in topi e ratti rispetto all’esposizione plasmatica totale predetta a eliglustat nell’uomo o inferiori a1 volta usando l’esposizione plasmatica alla frazione non legata.

In ratti maschi maturi non sono stati osservati effetti sui parametri spermatici a dosi sistemiche non tossiche. È stata osservata inibizione reversibile della spermatogenesi nel ratto a un’esposizione

10 volte quella predetta nell’uomo in base all’AUC, una dose sistemica tossica. In studi di tossicità a dose ripetuta sono state osservate degenerazione dell’epitelio seminifero e ipoplasia segmentale dei testicoli a un’esposizione 10 volte quella predetta nell’uomo in base all’AUC.

Nei ratti è stato osservato trasferimento placentare di eliglustat e dei suoi metaboliti. Dopo 2 e 24 ore post-dose, è stato rilevato nel tessuto fetale rispettivamente lo 0,034% e lo 0,013% della dose marcata.

Nei ratti, a dosi tossiche per la madre i feti hanno evidenziato un’incidenza maggiore di ventricoli cerebrali dilatati, numero anomalo di coste o vertebre lombari e molte ossa hanno mostrato una scarsa ossificazione. Lo sviluppo embrio-fetale in ratti e conigli non risulta influenzato fino a esposizioni clinicamente rilevanti (in base all’AUC).

Uno studio sulla lattazione nel ratto ha indicato che lo 0,23% della dose marcata era trasferito ai cuccioli nelle 24 ore post-dose, a indicare un’escrezione di eliglustat nel latte e/o nei materiali correlati.


Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.

Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.

Cerdelga: si può prendere insieme ad altri farmaci?

Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.

Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.

Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.

Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Cerdelga

Cerdelga: interazioni

Pazienti con condizioni cardiache preesistenti

L’uso di eliglustat in pazienti con condizioni cardiache preesistenti non è stato esaminato durante gli studi clinici. Dato che è prevedibile che eliglustat provochi lievi aumenti degli intervalli elettrocardiografici a concentrazioni plasmatiche sostanzialmente innalzate, l’uso di eliglustat deve essere evitato in pazienti con malattie cardiache (insufficienza cardiaca congestizia, recente infarto miocardico acuto, bradicardia, blocco cardiaco, aritmia ventricolare), sindrome del QT lungo e in associazione a farmaci antiaritmici di Classe IA (es. chinidina) e di Classe III (es. amiodarone, sotalolo).

Pazienti con compromissione epatica

Pazienti con compromissione renale

Monitoraggio della risposta clinica

Alcuni pazienti mai trattati prima (naïve) hanno mostrato una riduzione del volume della milza inferiore al 20% (risultato sub-ottimale) dopo 9 mesi di trattamento (vedere paragrafo 5.1). Per questi pazienti, si deve prendere in considerazione il monitoraggio per ulteriori miglioramenti o una modalità alternativa di trattamento.

Per pazienti con malattia stabile che passano da terapia enzimatica sostitutiva a eliglustat, deve essere messo in atto un monitoraggio per la progressione della malattia (ad es. dopo 6 mesi con monitoraggio regolare successivamente) per tutti i domini di malattia per valutare la stabilità della malattia. Nei singoli pazienti che hanno una risposta sub-ottimale, deve essere presa in considerazione la reintroduzione della terapia enzimatica sostitutiva o una modalità alternativa di trattamento.

Lattosio

I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit totale di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

L’elenco di sostanze al paragrafo 4.5 non è una lista esaustiva e si consiglia al prescrittore di consultare i Riassunti delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) di tutti gli altri medicinali prescritti per potenziali interazioni tra farmaci con eliglustat.

Agenti che possono aumentare l’esposizione a eliglustat

Nei metabolizzatori intermedi (intermediate metabolisers, IMs) e metabolizzatori estensivi (extensive metabolisers, EMs):

Nei metabolizzatori estensivi (extensive metabolisers, EMs) con compromissione epatica lieve o moderata: vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 4.4.

Nei metabolizzatori estensivi (extensive metabolisers, EMs) con compromissione epatica severa:

vedere paragrafi 4.2 e 4.3.

Nei metabolizzatori intermedi (intermediate metabolisers, IMs) e metabolizzatori estensivi (extensive metabolisers, EMs):

(es. eritromicina, ciprofloxacina, fluconazolo, diltiazem, verapamil, aprepitant, atazanavir, darunavir, fosamprenavir, imatinib, cimetidina) aumenti l’esposizione a eliglustat di circa 3 volte. Si deve usare

Nei metabolizzatori estensivi (extensive metabolisers, EMs) con compromissione epatica lieve:

vedere paragrafi 4.2 e 4.4.

Nei metabolizzatori estensivi (extensive metabolisers, EMs) con compromissione epatica moderata o severa: vedere paragrafi 4.2 e 4.3.

Nei metabolizzatori lenti (poor metabolisers, PMs):

Nei metabolizzatori intermedi (intermediate metabolisers, IMs) e metabolizzatori estensivi (extensive metabolisers, EMs):

Agenti che possono ridurre l’esposizione a eliglustat

Agenti la cui esposizione può essere aumentata da eliglustat

Substrati della P-gp

Dopo una singola dose di 0,25 mg di digossina, un substrato della P-gp, la somministrazione concomitante di 127 mg di eliglustat due volte al giorno ha determinato un aumento rispettivamente di 1,7 volte e 1,5 volte della Cmax e dell’AUClast della digossina. Possono essere necessarie dosi inferiori di sostanze che sono substrati della P-gp (es. digossina, colchicina, dabigatran, fenitoina, pravastatina).


Cerdelga: posso guidare la macchina se lo prendo?

Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.

Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni

E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.

Cerdelga: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari

Cerdelga non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco