Circadin 2 mg compressa a ril prol uso orale blister pvc (Melatonina): sicurezza e modo d’azione
Circadin 2 mg compressa a ril prol uso orale blister pvc (Melatonina) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Circadin è indicato come monoterapia per il trattamento a breve termine dell’insonnia primaria caratterizzata da una qualità del sonno scadente in pazienti da 55 anni di età.
Circadin 2 mg compressa a ril prol uso orale blister pvc: come funziona?
Ma come funziona Circadin 2 mg compressa a ril prol uso orale blister pvc? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Circadin 2 mg compressa a ril prol uso orale blister pvc
Categoria farmacoterapeutica: Psicolettici, agonisti dei recettori della melatonina , codice ATC: N05CH01.
La melatonina è un ormone naturale prodotto dall’epifisi, strutturalmente legata alla serotonina. Da un punto di vista fisiologico, la secrezione di melatonina aumenta poco dopo l’esordio del buio, raggiunge il massimo tra le ore 2 e 4 del mattino e diminuisce nella seconda metà della notte. La melatonina è associata al controllo del ritmo circadiano ed alla sincronizzazione al ciclo luce-buio.
Essa è anche associata ad un effetto ipnotico e ad un’aumentata propensione al sonno.
Meccanismo d’azione
Si ritiene che l’attività della melatonina a livello dei recettori MT1, MT2 e MT3 contribuisca alle sue proprietà di favorire il sonno, in quanto tali recettori (soprattutto MT1 e MT2) svolgono un ruolo nella regolazione del ritmo circadiano e del sonno.
Razionale d’uso
Considerando sia il ruolo della melatonina nel sonno e nella regolazione del ritmo circadiano, che la diminuzione della secrezione di melatonina endogena in relazione all’età, la melatonina può
migliorare in maniera efficace la qualità del sonno in particolar modo nei pazienti d’età pari o superiore a 55 anni che soffrono di insonnia primaria.
Efficacia e sicurezza clinica
Negli studi clinici nei quali i pazienti che soffrivano di insonnia primaria hanno ricevuto Circadin 2 mg ogni sera per 3 settimane sono stati osservati dei miglioramenti nei pazienti trattati con il medicinale, rispetto ai pazienti trattati con placebo in termini di latenza del sonno (misurata con strumenti sia obiettivi che soggettivi), qualità soggettiva del sonno e funzionalità durante il giorno (sonno ristoratore) senza alcun deficit della vigilanza durante il giorno.
In uno studio polisonnografico (PSG) con un periodo di run-in di 2 settimane (studio singolo-cieco con placebo), seguito da un periodo di trattamento di 3 settimane (doppio-cieco, controllato con placebo, a gruppi paralleli) ed un periodo di sospensione di 3 settimane, la latenza del sonno è risultata accorciata di 9 minuti rispetto a quanto osservato con placebo. Con Circadin non sono state osservate alterazioni nell’architettura del sonno e nessun effetto sulla durata del sonno REM (Rapid Eye Movement). Con Circadin 2 mg non si è verificata alcuna modifica nelle funzioni diurne.
In uno studio su pazienti ambulatoriali con un periodo basale di run-in di 2 settimane con placebo, un periodo di 3 settimane di trattamento randomizzato, in doppio-cieco, controllato con placebo, a gruppi paralleli ed un periodo di sospensione di 2 settimane con placebo, la percentuale di pazienti che hanno manifestato un miglioramento clinicamente significativo sia della qualità del sonno che nella vigilanza al mattino è stata del 47% nel gruppo trattato con Circadin contro il 27% nel gruppo trattato con placebo. Inoltre, la qualità del sonno e la vigilanza al mattino sono risultate significativamente migliorate con Circadin rispetto a placebo. Le variabili del sonno sono ritornate gradualmente ai valori iniziali, senza effetto rebound, e senza alcun aumento delle reazioni avverse o sintomi da sospensione.
In un secondo studio su pazienti ambulatoriali con un periodo basale di run-in di 2 settimane con placebo, seguito da un periodo di 3 settimane di trattamento randomizzato, in doppio-cieco, controllato con placebo, a gruppi paralleli, la percentuale di pazienti che ha manifestato un miglioramento clinicamente significativo sia della qualità del sonno che nella vigilanza al mattino è stata del 26% nel gruppo trattato con Circadin contro il 15% nel gruppo trattato con placebo. Circadin ha diminuito la latenza del sonno riferita dai pazienti di 24,3 minuti contro 12,9 minuti per i pazienti trattati con placebo. Inoltre la qualità del sonno, il numero di risvegli e lo stato di vigilanza al mattino riferiti dai pazienti sono migliorati significativamente con Circadin rispetto a placebo. La qualità della vita è migliorata in misura significativa con Circadin 2 mg rispetto a quanto osservato con placebo.
Un’altra sperimentazione clinica randomizzata (n=600) ha confrontato gli effetti di Circadin e placebo per un massimo di sei mesi. I pazienti sono stati nuovamente randomizzati alla settimana 3. Lo studio ha dimostrato dei miglioramenti nella latenza del sonno, nella qualità del sonno e nello stato di vigilanza al mattino, senza alcun sintomo da sospensione né insonnia rebound. Lo studio ha dimostrato che i benefici osservati dopo 3 settimane venivano mantenuti fino a 3 mesi ma il set di analisi primaria a 6 mesi non è stato superato. A 3 mesi, il numero di pazienti responsivi nel gruppo trattato con Circadin era di circa 10% in più.
Popolazione pediatrica
Uno studio pediatrico (n=125) con dosi di melatonina a rilascio prolungato da 2, 5 o 10 mg in
mini-compresse da multipli di 1 mg (forma farmaceutica appropriata per l’età), con un periodo basale di run-in con placebo di due settimane e un periodo di trattamento di 13 settimane a gruppi paralleli, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, ha dimostrato un miglioramento del tempo di sonno totale (TST) dopo 13 settimane di trattamento in doppio cieco; i partecipanti hanno dormito più a lungo con il trattamento attivo (508 minuti) rispetto al placebo (488 minuti).
Dopo 13 settimane di trattamento in doppio cieco, si è anche verificata una riduzione della latenza del sonno con il trattamento attivo (61 minuti) rispetto al placebo (77 minuti), senza anticipare l’ora del risveglio.
Inoltre, si sono verificati meno ritiri nel gruppo con il trattamento attivo (9 pazienti; 15,0%) rispetto al gruppo con placebo (21 pazienti; 32,3%). Eventi avversi emergenti dal trattamento sono stati riportati dall’85% dei pazienti nel gruppo con trattamento attivo e dal 77% dei pazienti nel gruppo con placebo. Le patologie del sistema nervoso sono state più comuni nel gruppo con trattamento attivo (42%), rispetto al gruppo con placebo (23%); tale differenza era riconducibile principalmente a sonnolenza e cefalea, più frequenti nel gruppo con trattamento attivo.
Circadin 2 mg compressa a ril prol uso orale blister pvc: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Circadin 2 mg compressa a ril prol uso orale blister pvc, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Circadin 2 mg compressa a ril prol uso orale blister pvc
Assorbimento
L’assorbimento della melatonina assunta per via orale è completo negli adulti e può diminuire fino al 50% nei pazienti anziani. La cinetica della melatonina è lineare nel range 2-8 mg.
La biodisponibilità è nell’ordine del 15%. Vi è un significativo effetto di primo passaggio con un metabolismo di “primo passaggio” stimato nell’ordine del 85%. La Tmax si raggiunge dopo 3 ore in stato di nutrizione. La velocità dell’assorbimento della melatonina e la Cmax dopo la somministrazione orale di Circadin 2 mg sono influenzate dal cibo. La presenza di cibo ha ritardato l’assorbimento della melatonina con conseguente ritardo (Tmax=3,0 h vs. Tmax=0,75 h) e diminuzione della massima concentrazione plasmatica in stato di nutrizione (Cmax=1020 pg/ml vs. Cmax=1176 pg/ml).
Distribuzione
In vitro il legame della melatonina con le proteine plasmatiche è circa del 60%. Circadin si lega principalmente all’albumina, alla glicoproteina alfa1-acida ed alle lipoproteine ad alta densità.
Biotrasformazione
L’eliminazione del metabolita si completa entro 12 ore dall’ingestione.
Eliminazione
L’emivita terminale (t½) è di 3,5-4 ore. L’eliminazione avviene per escrezione renale dei metaboliti. L’89% viene eliminato sotto forma di coniugati glucoronidi e solfati di 6-idrossimelatonina ed il 2% come melatonina (principio attivo immodificato).
Sesso
È evidente un aumento della Cmax di 3-4 volte per le donne rispetto agli uomini. È stata osservata anche una variabilità di 5 volte della Cmax tra soggetti diversi dello stesso sesso.
Tuttavia non è stata riscontrata alcuna differenza farmacodinamica tra uomini e donne nonostante le differenze nei livelli ematici.
Popolazioni speciali
Anziani
È noto che il metabolismo della melatonina diminuisce con l’avanzare dell’età. Con vari dosaggi sono stati segnalati livelli maggiori nell’AUC e nel Cmax in pazienti più anziani rispetto ai più giovani, a conferma di un minore metabolismo della melatonina nei soggetti anziani. I livelli della Cmax erano intorno a 500 pg/ml negli adulti (18-45 anni) rispetto a 1200 pg/ml negli anziani (55-69 anni); i livelli dell’AUC erano di circa 3000 pg*h/mL negli adulti contro 5000 pg*h/ml negli anziani.
Compromissione renale
I dati dell’azienda indicano che non si verifica accumulo di melatonina dopo somministrazioni ripetute. Tale osservazione è compatibile con la breve emivita della melatonina nell’uomo.
I livelli riscontrati nel sangue dei pazienti alle ore 23:00 (2 ore dopo la somministrazione), dopo 1 e 3 settimane di somministrazione quotidiana, sono stati rispettivamente di
411,4 ± 56,5 e 432,00 ± 83,2 pg/ml e sono simili a quelli riscontrati in volontari sani dopo la somministrazione di una dose singola di Circadin 2 mg.
Compromissione epatica
Il fegato rappresenta la sede principale del metabolismo della melatonina e di conseguenza l’insufficienza epatica si traduce in livelli più elevati di melatonina endogena.
I livelli plasmatici di melatonina in pazienti con cirrosi sono risultati significativamente aumentati durante le ore diurne. I pazienti hanno presentato un’eliminazione totale di 6-sulfatossimelatonina significativamente ridotta rispetto ai controlli.
Circadin 2 mg compressa a ril prol uso orale blister pvc: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Circadin 2 mg compressa a ril prol uso orale blister pvc agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Circadin 2 mg compressa a ril prol uso orale blister pvc è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Circadin 2 mg compressa a ril prol uso orale blister pvc: dati sulla sicurezza
I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno, tossicità della riproduzione e dello sviluppo.
Negli studi preclinici sono stati osservati effetti soltanto ad esposizioni considerate sufficientemente superiori alla massima esposizione nell’uomo, il che indica una scarsa rilevanza clinica.
Lo studio sul potenziale cancerogeno condotto sui ratti non ha rilevato alcun effetto significativo per l’uomo.
In studi di tossicità riproduttiva, la somministrazione orale di melatonina a femmine gravide di topo, ratto o coniglio non si è tradotta in alcun evento avverso sulla prole, misurato in termini di vitalità del feto, anomalie scheletriche o organiche, rapporto numerico dei sessi, peso alla nascita e successivo sviluppo fisico, funzionale e sessuale. Un lieve effetto sulla crescita post-natale e sulla vitalità è stato riscontrato soltanto in ratti trattati con dosaggi molto elevati, pari ad un dosaggio di circa 2000 mg/die nell’uomo.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Circadin 2 mg compressa a ril prol uso orale blister pvc: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Circadin 2 mg compressa a ril prol uso orale blister pvc
Circadin 2 mg compressa a ril prol uso orale blister pvc: interazioni
Sono stati effettuati studi di interazione solo negli adulti. Interazioni farmacocinetiche
E’ necessario usare particolare cautela nei pazienti trattati con 5- o 8-metossipsoralene (5 e 8- MOP), poiché aumentano i livelli di melatonina attraverso l’inibizione del suo metabolismo.
Sono disponibili molti dati di letteratura circa gli effetti degli agonisti/antagonisti adrenergici, degli agonisti/antagonisti oppiacei, degli antidepressivi, degli inibitori delle prostaglandine, delle benzodiazepine, del triptofano e dell’alcool sulla secrezione di melatonina endogena. Non è stato studiato se questi principi attivi interferiscono con gli effetti dinamici o cinetici di Circadin o viceversa.
Interazioni farmacodinamiche
Non deve essere consumato alcool in associazione con Circadin, poiché questo riduce l’efficacia di Circadin sul sonno.
Circadin può potenziare le proprietà sedative delle benzodiazepine e degli ipnotici non benzodiazepinici quali zaleplon, zolpidem e zopiclone. In uno studio clinico, è emersa una chiara evidenza di interazione farmacodinamica transitoria tra Circadin e zolpidem un’ora dopo la loro somministrazione concomitante. La somministrazione concomitante si è tradotta in una maggiore riduzione dell’attenzione, della memoria e della coordinazione rispetto alla somministrazione di zolpidem da solo.
In altri studi, Circadin è stato somministrato in associazione con tioridazina ed imipramina, principi attivi che agiscono sul sistema nervoso centrale. Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative in nessuno dei due studi. Tuttavia, la contemporanea somministrazione di Circadin ha comportato un maggior senso di tranquillità ed una maggiore difficoltà a svolgere compiti rispetto ad imipramina da sola, ed una maggiore sensazione di pesantezza nella testa (“muzzy-headedness”) rispetto alla tioridazina da sola
Circadin 2 mg compressa a ril prol uso orale blister pvc: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Circadin 2 mg compressa a ril prol uso orale blister pvc: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Circadin altera lievemente la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.
Circadin può causare sonnolenza, pertanto deve essere utilizzato con cautela qualora gli effetti della sonnolenza possano rappresentare un rischio per la sicurezza.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco