Climara (Estradiolo): sicurezza e modo d’azione
Climara (Estradiolo) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Terapia ormonale sostitutiva per la sintomatologia da carenza estrogenica in donne in postmenopausa da oltre un anno.
Prevenzione dell’osteoporosi nelle donne in postmenopausa ad alto rischio di future fratture
che presentano intolleranze o controindicazioni specifiche ad altri medicinali autorizzati per la prevenzione dell’osteoporosi. (Vedere anche ìl paragrafo 4.4).
Climara: come funziona?
Ma come funziona Climara? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Climara
Categoria farmacoterapeutica: estrogeni naturali e semisintetici non associati. ATC: G03CA03
Meccanismo d’azione e effetti farmacodinamici
Climara contiene il 17?-estradiolo sintetico, che è chimicamente e biologicamente identico all’estradiolo endogeno umano. Compensa la perdita della produzione di estrogeno nella menopausa, e allevia i sintomi menopausali. Gli estrogeni prevengono la perdita di massa ossea dopo la menopausa o dopo ovariectomia.
Efficacia e sicurezza clinica
Riduzione dei sintomi da carenza estrogena
La riduzione dei sintomi della menopausa si ottiene dopo le prime settimane di trattamento.
Prevenzione dell’osteoporosi
La carenza estrogenica in menopausa è associata con un aumento del turnover osseo e una perdita di massa ossea. L’effetto degli estrogeni sulla densità minerale ossea è dose-dipendente. Tuttavia, come emerge dagli studi clinici, in termini di prevenzione dell’osteoporosi postmenopausale Climara 100 non presenta un’efficacia significativamente superiore a quella di Climara 50. La protezione sembra essere efficace finché dura il trattamento. Dopo la sospensione della TOS la perdita della massa ossea ha un andamento simile a quello di pazienti non trattate.
I risultati del WHI e di meta-analisi di studi clinici mostrano che l’attuale uso
della TOS, da sola o in combinazione con un progestinico – prescritta a pazienti prevalentemente sane – riduce il rischio di fratture dell’anca, delle vertebre e altre fratture osteoporotiche. La TOS può prevenire anche le fratture in donne con bassa densità ossea e/o osteoporosi conclamata, ma le evidenze di questa ipotesi sono limitate.
Sono stati condotti due studi clinici in termini di prevenzione dell’osteoporosi con
Climara, uno negli USA e l’altro in Europa.
Climara 50
Dopo due anni di trattamento, l’aumento della densità minerale ossea (BMD) nella zona spinale lombare è stata del 6,91% (95% intervallo di confidenza (CI) 4,90-8,91) e del 4,09% (95%-CI 2,01- 6,17) rispettivamente nello studio condotto in Europa e negli USA. Nello studio condotto negli USA, sono state valutate anche le percentuali delle pazienti responder. La percentuale delle donne che hanno mantenuto o guadagnato BMD nella zona spinale lombare durante il trattamento è stata del 94%.
Climara 50 ha anche un effetto sulla BMD a livello del collo del femore. L’aumento a livello del collo del femore dopo 2 anni è stato del 5,73% (95%-CI 4,25-7,21) e del 1,61% (95%-CI 0,09-3,13) rispettivamente negli studi condotti in Europa e negli USA. Nello studio condotto negli USA, sono state valutate anche le percentuali delle pazienti responder. La percentuale delle donne che hanno mantenuto o guadagnato BMD a livello del collo del femore durante il trattamento è stata del 78%.
Climara 100
Dopo due anni di trattamento, l’aumento della densità minerale ossea (BMD) nella zona spinale lombare è stata del 8,43% (95% – CI 6,93-9,93) e del 4,70% (95%-CI 2,98-6,42) rispettivamente nello studio condotto in Europa e negli USA. Nello studio condotto negli USA, sono state valutate anche le
percentuali delle pazienti responder. La percentuale delle donne che hanno mantenuto o guadagnato BMD nella zona spinale lombare durante il trattamento è stata del 90%.
Climara 100 ha anche un effetto sul BMD a livello del collo del femore. L’aumento a livello del collo del femore dopo 2 anni è stato del 5,63% (95%-CI 3,87-7,38) e del 1,53% (95%-CI 0,66-3,72) rispettivamente negli studi condotti in Europa e negli USA. Nello studio condotto negli USA, sono state valutate anche le percentuali delle pazienti responder. La percentuale delle donne che hanno mantenuto o guadagnato BMD a livello del collo del femore durante il trattamento è stato del 68%.
Climara: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Climara, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Climara
Assorbimento
Dopo applicazione cutanea di Climara, l’estradiolo viene rilasciato in modo continuo e assorbito dalla pelle intatta, assicurando livelli circolanti di estradiolo costanti durante il periodo di trattamento di 7 giorni, come indicato nella Figura 1. La disponibilità sistemica di estradiolo dopo somministrazione transdermica è circa 20 volte superiore a quella dopo somministrazione orale. Tale differenza è dovuta all’assenza di metabolismo di primo passaggio nella somministrazione dell’estradiolo per via transdermica. I principali parametri farmacocinetici dell’estradiolo sono riassunti nella tabella qui di seguito riportata:
| Sistema di somministrazione transdermica | Rilascio giornalier o, mg/die | Punto di applicazione |
AUC(0- tlast) ngxh/mL / nmolxh/L |
Cmax pg/mL / pmol/L | Cavg pg/mL / pmol/L | tmax h | Cmin pg/mL / pmol/L |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Climara 50 | 0,050 | Addome | 5,44 / | 55 / | 35 / | 26 | 30 / |
| 20 | 202 | 129 | 110 | ||||
| Climara 100 | 0,100 | Addome | 11,5 / | 110 / | 70 / | 31 | 56 / |
| 42 | 404 | 257 | 206 |
Climara 100
Climara 50
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Figura 1: Concentrazioni sieriche medie basali non corrette di 17 ?-estradiolo rispetto al tempo trascorso dopo l’applicazione di Climara50 e Climara100.
140 Concentrazione (pg E2/ml) 120
100
80
60
40
20
0
0 24 48 72
96
120
144
168
192
Tempo dopo l’applicazione (h)
Distribuzione
La distribuzione di estrogeni esogeni è simile a quella degli estrogeni endogeni. Il volume apparente di distribuzione dell’estradiolo dopo somministrazione endovenosa singola è di circa 1 L/kg. Gli estrogeni circolano nel sangue legati in gran parte alle proteine sieriche. Circa il 61% dell’estradiolo è
legato in modo aspecifico all’albumina sierica mentre circa il 37% è legato in modo specifico alla globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG).
Biotrasformazione
Dopo somministrazione transdermica, la biotrasformazione dell’estradiolo porta a concentrazioni di estrone e dei rispettivi coniugati entro i valori che si possono osservare durante la fase follicolare precoce della vita fertile, indicati da un rapporto estradiolo/estrone di circa 1. Vengono evitati valori di estrone superiori a quelli fisiologici conseguenti a un intenso metabolismo di "primo passaggio" epatico, come accade durante la terapia sostitutiva orale a base di estradiolo, che si riflettono in un rapporto estradiolo/estrone molto basso, che può arrivare a 0,1.
La biotrasformazione della somministrazione transdermica di estradiolo è la stessa di quella dell’ormone endogeno: l’estradiolo è principalmente metabolizzato nel fegato, ma anche extraepaticamente, ossia nell’intestino, nei reni, nella muscolatura scheletrica e negli organi bersaglio. Questi processi metabolici consistono nella formazione di estrone, estriolo, catecolestrogeni, solfato- e glucurono-coniugati di queste sostanze, che sono meno estrogeniche o addirittura prive di attività estrogeniche.
Eliminazione
La clearance sierica totale di estradiolo in seguito a somministrazione endovenosa singola mostra un’ampia variabilità nell’intervallo di 10-30 ml/min/kg. L’estradiolo e i suoi metaboliti vengono escreti con la bile e sottoposti alla cosiddetta circolazione enteroepatica. Infine, l’estradiolo e i suoi metaboliti sono escreti soprattutto come solfati e glucuronidi nelle urine.
Condizioni di steady-state
Dopo più applicazioni settimanali successive non è stato riscontrato alcun accumulo di estradiolo o di estrone. Di conseguenza, i livelli sierici di steady-state di estradiolo ed estrone corrispondono a quelli osservati dopo somministrazione singola.
Climara: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Climara agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Climara è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Climara: dati sulla sicurezza
Il profilo di tossicità dell’estradiolo è ben noto. Non ci sono dati preclinici di rilievo per il prescrittore che siano addizionali a quelli già presenti in altri paragrafi del Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto.
Negli studi sulla irritazione cutanea primaria, l’applicazione dei cerotti Climara ha provocato una leggera irritazione dovuta al trauma meccanico della rimozione. I cerotti Climara non hanno evidenziato proprietà di sensibilizzazione cutanea.
Studi sui componenti (matrice adesiva, pellicola di supporto e di rilascio) non indicano alcun rischio correlato all’uso di Climara.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Climara: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Climara
Climara: interazioni
Nota: le informazioni riguardanti l’uso di medicinali concomitanti devono essere consultatate per identificare delle potenziali interazioni.
Effetti di altri medicinali su Climara
Sostanze che aumentano la clearance degli ormoni sessuali (efficacia ridotta per induzione enzimatica) per esempio:
Con l’applicazione transdermica si evita l’effetto di primo passaggio nel fegato, pertanto è possibile che gli estrogeni applicati per via transdermica siano influenzati dagli induttori enzimatici meno degli estrogeni orali.
Clinicamente, un aumentato metabolismo degli estrogeni e dei progestinici può ridurre l’effetto e portare a cambiamenti nel profilo di sanguinamento uterino.
L’induzione enzimatica può essere osservata già dopo pochi giorni di trattamento. L’induzione enzimatica massima si osserva generalmente entro poche settimane. Dopo l’interruzione della terapia l’induzione enzimatica può durare per circa 4 settimane.
Sostanze con effetti variabili sulla clearance degli ormoni sessuali:
Quando co-somministrati con gli ormoni sessuali, molte combinazioni di inibitori delle proteasi HIV e inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa, incluse combinazioni con gli inibitori HCV possono aumentare o diminuire le concentrazioni plasmatiche di estrogeni. L’effetto netto di questi cambiamenti può essere clinicamente rilevante in alcuni casi.
Perciò, devono essere consultate le informazioni sulla prescrizione dei medicinali per HIV/HCV assunti in concomitanza per identificare potenziali interazioni e qualsiasi possibile raccomandazione correlata.
Sostanze che diminuiscono la clearance degli ormoni sessuali (inibitori enzimatici):
Altre forme di interazione
Esami di laboratorio
L’uso di steroidi sessuali può influenzare i risultati di alcuni esami di laboratorio, inclusi i parametri biochimici relativi alla funzione epatica, tiroidea, surrenalica e renale, i livelli plasmatici delle proteine (trasportatrici), come la globulina che lega i corticosteroidi e le frazioni lipidiche/lipoproteiche, i parametri del metabolismo glucidico ed i parametri della coagulazione e della fibrinolisi. I cambiamenti rimangono generalmente nei normali intervalli di laboratorio. Per maggiori informazioni vedere il paragrafo 4.4 “Altre condizioni”.
Climara: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Climara: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Non sono stati condotti studi sugli effetti sulla capacità di guidare ed usare macchinari. Non sono stati osservati effetti sulla capacità di guidare e di usare macchinari nelle utilizzatrici di Climara.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco