Climen ciclica compresse rivestite (Estradiolo Valerato + Ciproterone Acetato): sicurezza e modo d’azione
Climen ciclica compresse rivestite (Estradiolo Valerato + Ciproterone Acetato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Terapia ormonale sostitutiva (TOS) dei sintomi derivanti da carenza di estrogeni in donne in postmenopausa.
Prevenzione dell’osteoporosi nelle donne in postmenopausa ad alto rischio di future fratture, che presentano intolleranze a, o controindicazioni per altri medicinali autorizzati per la prevenzione dell’osteoporosi (vedere paragrafo 4.4).
L’esperienza nel trattamento di donne di età superiore ai 65 anni è limitata.
Climen ciclica compresse rivestite: come funziona?
Ma come funziona Climen ciclica compresse rivestite? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Climen ciclica compresse rivestite
Categoria farmacoterapeutica: preparati sequenziali estroprogestinici; Codice ATC: G03FB
Climen contiene l’estrogeno estradiolo valerato, precursore del 17 ?-estradiolo umano naturale. Il ciproterone acetato è un derivato sintetico dell’idrossiprogesterone con proprietà progestiniche, antigonadotrope e antiandrogene.
Estadiolo valerato:
Il principio attivo, 17?-estradiolo sintetico, è chimicamente e biologicamente identico all’estradiolo umano endogeno. Esso compensa la perdita di produzione estrogenica nelle donne in menopausa ed allevia i sintomi menopausali.
Gli estrogeni prevengono la perdita di tessuto osseo che segue la menopausa o l’ovariectomia.
Durante la sindrome menopausale può verificarsi instabilità della termoregolazione, che causa vampate di calore associate a disturbi del sonno e sudorazione eccessiva. Segni di involuzione della pelle e delle mucose (specialmente della regione urogenitale) possono essere positivamente influenzati. Meno specifici, ma spesso citati come parte della sindrome menopausale, sono sintomi come disturbi anginosi, palpitazioni, irritabilità, nervosismo, mancanza di energia e di capacità di concentrazione, smemoratezza, perdita della libido, dolori articolari e muscolari. La TOS allevia molti di questi sintomi da carenza di estradiolo nella donna in menopausa.
Ciproterone acetato:
poiché gli estrogeni promuovono la crescita dell’endometrio, la somministrazione di estrogeni non contrastati aumenta il rischio di iperplasia endometriale indotto dagli estrogeni nelle donne non isterectomizzate.
L’aggiunta di un progestinico riduce fortemente tale rischio nelle donne non isterectomizzate.
Informazioni da studi clinici
Sollievo dei sintomi da carenza estrogenica e profilo dei sanguinamenti
Sollievo dai sintomi menopausali è stato ottenuto durante le prime settimane di trattamento.
Prevenzione dell’osteoporosi
– La carenza di estrogeni in menopausa è associata ad un aumento del ricambio osseo ed un declino della massa ossea.
– L’effetto degli estrogeni sulla densità minerale ossea è dose-dipendente. La protezione sembra essere efficace finché si continua il trattamento. Quando la TOS viene interrotta, la massa ossea diminuisce ad una velocità simile a quella delle donne non trattate.
– Dallo studio WHI e dagli studi sottoposti a meta-analisi emerge che l’uso della TOS, con soli estrogeni o con estro-progestinici, da parte di donne prevalentemente sane, riduce il rischio di fratture d’anca, vertebrali e di altre fratture osteoporotiche. La TOS può anche prevenire le fratture in donne con bassa densità ossea e/o osteoporosi conclamata, ma ci sono evidenze limitate di ciò.
Climen ciclica compresse rivestite: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Climen ciclica compresse rivestite, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Climen ciclica compresse rivestite
Assorbimento
Dopo somministrazione orale, l’estradiolo valerato è rapidamente e completamente assorbito. L’estere dello steroide è scisso in estradiolo e acido valerico durante l’assorbimento ed il primo passaggio epatico.
Nello stesso tempo l’estradiolo è soggetto ad ulteriore metabolismo, ad esempio a estrone, estriolo ed estrone solfato.
Solo circa il 3% dell’estradiolo si rende biodisponibile dopo somministrazione orale di estradiolo valerato. L’assunzione di cibo non influisce sulla biodisponibilità dell’estradiolo.
Distribuzione
Concentrazioni massime di estradiolo nel siero di circa 30 pg/ml vengono generalmente raggiunte tra 4 e 9 ore dopo l’assunzione. Entro 24 ore dall’assunzione della compressa i livelli sierici di estradiolo si riducono fino a concentrazioni di circa 15 pg/ml.
L’estradiolo si lega all’albumina e alla globulina che lega gli ormoni sessuali (SHBG). La frazione libera nel siero è di circa l’1-1,5%, mentre quella legata alla SHBG è del 30-40%.
Il volume apparente di distribuzione dell’estradiolo dopo una singola somministrazione endovenosa è di circa 1 l/kg.
Metabolismo
Dopo la scissione dell’estradiolo valerato esogeno, il metabolismo del farmaco segue le vie metaboliche dell’estradiolo endogeno. L’estradiolo è metabolizzato prevalentemente nel fegato ma anche in sede extraepatica, ad esempio nell’intestino, nel rene, nei muscoli scheletrici e negli organi bersaglio. Questi processi comportano la formazione di estrone, estriolo, catecolestrogeni e dei solfo- e glucurono-coniugati di questi composti, la cui attività estrogenica è nettamente inferiore o del tutto assente.
Eliminazione
La clearance sierica totale dell’estradiolo in seguito a somministrazione endovenosa singola mostra un’ampia variabilità, essendo compresa fra i 10 e i 30 ml/min/kg. Una parte dei metaboliti dell’estradiolo è escreta nella bile ed è soggetta a circolazione entero-epatica.
L’escrezione finale dei metaboliti dell’estradiolo avviene principalmente nelle urine sotto forma di solfati e glucuronidi.
Stato stazionario
Rispetto alla dose singola, si prevedono livelli sierici di estradiolo circa doppi dopo somministrazione ripetuta. In media, la concentrazione di estradiolo varia tra 30 pg/ml (livelli minimi) e 60 pg/ml (livelli massimi). L’estrone, metabolita a bassa attività estrogenica, raggiunge concentrazioni sieriche circa 8 volte più alte, mentre l’estrone solfato raggiunge approssimativamente concentrazioni 150 volte più elevate. Dopo l’interruzione del trattamento, livelli pre-trattamento di estradiolo ed estrone vengono raggiunti in 2- 3 giorni.
Ciproterone acetato
Assorbimento
Dopo assunzione orale, il ciproterone acetato è completamente assorbito in un ampio intervallo di dosi. La biodisponibilità assoluta dopo somministrazione orale è pari a circa l’88%.
Distribuzione
Dopo ingestione di 1 mg di CPA livelli sierici massimi di circa 8 ng/ml vengono raggiunti dopo 1-2 ore. In seguito i livelli sierici del farmaco diminuiscono in due fasi di distribuzione caratterizzate da emivite di 0,8 ore e 2,3 giorni.
Il ciproterone acetato è pressoché esclusivamente legato all’albumina sierica. Circa il 3,5-4% della concentrazione totale della sostanza è presente in forma libera. Poiché il legame alle proteine non è specifico, modificazioni nei livelli di SHBG non influenzano la farmacocinetica del CPA.
Metabolismo
Il CPA è metabolizzato attraverso diverse vie, che comprendono idrossilazioni e coniugazioni. Il metabolita principale nel siero umano è il 15ß-idrossiderivato.
Eliminazione
La clearance totale del CPA dal siero è di 3,6 ml/min/kg. Parte della dose è escreta immodificata con la bile.
La maggior parte della dose è escreta sotto forma di metaboliti con un rapporto urine/bile di 3:7 e con un’emivita di 1,9 giorni. I metaboliti vengono eliminati dal plasma con un’emivita di 1,7 giorni.
Stato stazionario
In considerazione della lunga emivita nel siero, durante un ciclo di trattamento è da attendersi un accumulo di CPA di un fattore 2-2,5.
Climen ciclica compresse rivestite: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Climen ciclica compresse rivestite agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Climen ciclica compresse rivestite è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Climen ciclica compresse rivestite: dati sulla sicurezza
Estradiolo valerato
Il profilo di tossicità dell’estradiolo valerato è ben noto. Non ci sono dati preclinici di rilevanza per il prescrittore in aggiunta a quelli già inclusi nelle precedenti sezioni.
Ciproterone acetato
I dati preclinici del ciproterone acetato non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di tossicità a dosi ripetute.
Genotossicità e carcenogenicità
Gli studi di genotossicità di riconosciuta validità condotti sul ciproterone acetato hanno dato risultati negativi. Ulteriori test su epatociti di ratto e scimmia, ed anche su epatociti umani isolati a fresco, hanno comunque mostrato che il ciproterone acetato è in grado di formare addotti con il DNA e di incrementare l’attività di riparazione del DNA, mentre il livello di addotti di DNA nelle cellule epatiche di cane è risultato estremamente basso.
Tale formazione di addotti di DNA si è verificata in seguito ad un’esposizione che può essere raggiunta anche alle posologie usualmente impiegate in terapia. Le conseguenze in vivo del trattamento con ciproterone acetato sono state un’aumentata incidenza di lesioni epatiche focali, eventualmente pre- neoplastiche, in cui gli enzimi cellulari risultavano alterati, nei ratti femmina, ed un aumento della frequenza di mutazione in ratti transgenici recanti un gene batterico come bersaglio per le mutazioni. L’esperienza clinica e i risultati degli studi epidemiologici non supportano ad oggi un’aumentata incidenza di tumori epatici nell’uomo. Studi sulla cancerogenicità del ciproterone acetato nei roditori non hanno evidenziato alcuna potenzialità cancerogena specifica.
E’ bene comunque tenere presente che gli steroidi sessuali possono promuovere la crescita di alcuni tessuti e tumori ormonodipendenti.
Embriotossicità/teratogenicità
La somministrazione di ciproterone acetato ad alte dosi durante la fase ormono-sensibile di differenziazione degli organi genitali ha dato luogo a segni di femminilizzazione dei feti maschi. L’osservazione di neonati maschi che erano stati esposti in utero al ciproterone acetato non ha mostrato segni di femminilizzazione. Tuttavia, la gravidanza è una controindicazione all’uso di Climen.
Nel loro insieme i dati disponibili non pongono alcuna riserva all’impiego clinico di Climen, purché ci si attenga ai dosaggi raccomandati ed alle indicazioni previste.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Climen ciclica compresse rivestite: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Climen ciclica compresse rivestite
Climen ciclica compresse rivestite: interazioni
Nota: le informazioni riguardanti l’uso di medicinali concomitanti devono essere consultatate per identificare delle potenziali interazioni.
Effetti di altri medicinali su Climen
Sostanze che aumentano la clearance degli ormoni sessuali (efficacia ridotta per induzione enzimatica)
In rari casi sono stati osservati livelli di estradiolo ridotti con l’uso concomitante di alcuni antibiotici (ad esempio, penicilline e tetracicline).
Clinicamente, un aumentato metabolismo di estrogeni e progestinici può determinare effetti ridotti e variazioni nel profilo dei sanguinamenti uterini.
L’induzione enzimatica può essere osservata già dopo pochi giorni di trattamento. L’induzione enzimatica massima si osserva generalmente entro poche settimane. Dopo l’interruzione della terapia l’induzione enzimatica può durare per circa 4 settimane.
Sostanze con effetti variabili sulla clearance degli ormoni sessuali
Quando co-somministrati con gli ormoni sessuali, molte combinazioni di inibitori delle proteasi HIV e inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa, incluse combinazioni con gli inibitori HCV possono aumentare o diminuire le concentrazioni plasmatiche di estrogeni o progestinici o di entrambi. L’effetto netto di questi cambiamenti può essere clinicamente rilevante in alcuni casi.
Perciò, devono essere consultate le informazioni sulla prescrizione dei medicinali per HIV/HCV assunti in concomitanza per identificare potenziali interazioni e qualsiasi possibile raccomandazione correlata.
Sostanze che diminuiscono la clearance degli ormoni sessuali (inibitori enzimatici)
Sostanze che subiscono una sostanziale coniugazione (ad esempio il paracetamolo) possono aumentare la biodisponibilità dell’estradiolo per inibizione competitiva del sistema di coniugazione durante l’assorbimento.
In singoli casi il fabbisogno di antidiabetici orali o insulina può modificarsi come risultato dell’effetto della TOS sulla tolleranza al glucosio.
Altre forme di interazione Esami di laboratorio
L’uso di steroidi sessuali può influenzare i risultati di alcuni esami di laboratorio, inclusi i parametri biochimici relativi alla funzione epatica, tiroidea, surrenalica e renale, i livelli plasmatici delle proteine (trasportatrici), come la globulina che lega i corticosteroidi e le frazioni lipidiche/lipoproteiche, i parametri del metabolismo glucidico ed i parametri della coagulazione e della fibrinolisi. I cambiamenti rimangono generalmente nei normali intervalli di laboratorio. Per maggiori informazioni vedere sezione 4.4, “Altre condizioni”.
Climen ciclica compresse rivestite: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Climen ciclica compresse rivestite: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Non sono stati condotti studi sugli effetti sulla capacità di guidare ed usare macchinari. Non sono stati osservati effetti sulla capacità di guidare e di usare macchinari nelle utilizzatrici di Climen.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco